Bezpečnost, snášenlivost a účinnost VCN-01 s Durvalumabem u R/M spinocelulárního karcinomu hlavy a krku

Kritéria pro zařazení:

1. písemný informovaný souhlas a jakékoli místně požadované povolení (např. směrnice o ochraně osobních údajů v EU) získané od pacienta před provedením jakýchkoli postupů souvisejících s protokolem; včetně screeningových hodnocení musí být získány.
2. Předměty pro dospělé; věk ≥ 18 let v době vstupu do studia
3. Stav výkonu ECOG 0 nebo 1
4. Očekávaná délka života nad 3 měsíce
5. Tělesná hmotnost > 30 kg

6. Přiměřená normální funkce orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže (transfuze určené ke zvýšení jakýchkoli níže uvedených parametrů výhradně za účelem splnění způsobilosti ke studii nejsou povoleny):

   • Leukocyty ≥3000 mcL
   • Absolutní počet neutrofilů ≥ 1500 mcL (nebo 1,0) x (≥ 1500 na mm3)
   • Krevní destičky ≥100 000 mcL
   • Hemoglobin ≥9 g/dl
   • Celkový bilirubin ≤1,5 ​​x ULN; celkový bilirubin ≤3×ULN u pacientů s prokázaným Gilbertovým syndromem (nekonjugovaná hyperbilirubinémie) nebo s přítomností jaterních metastáz
   • ALT a AST ≤ 2,5 × ULN, pokud nejsou žádné prokazatelné jaterní metastázy nebo ≤ 5 × ULN v přítomnosti jaterních metastáz
   • Kreatinin ≤ 1,5 x UNL nebo naměřená clearance kreatininu (CL) >40 ml/min nebo vypočtený kreatinin CL >40 ml/min podle Cockcroft-Gaultova vzorce (Cockcroft a Gault 1976) nebo 24hodinovým sběrem moči pro stanovení clearance kreatininu (viz část 4.1.).
7. Důkaz o postmenopauzálním stavu nebo negativním těhotenském testu v moči nebo séru u pacientek před menopauzou (viz bod 4.1).
8. Pacient je ochoten a schopen dodržovat protokol po dobu trvání studie včetně podstoupení léčby a plánovaných návštěv a vyšetření včetně sledování.
9. Mít histologicky a/nebo cytologicky potvrzený spinocelulární karcinom hlavy a krku ze specifických lokalit: dutiny ústní, orofaryngu, hrtanu nebo hypofaryngu, který je recidivující/mestasický (R/M) a nelze jej použít ke kurativní terapii chirurgickým zákrokem nebo ozařováním.
10. Pro pacienty s R/M onemocněním: podstoupil ≥1 předchozí režimy cytoredukční chemoterapie včetně předchozí expozice anti-PD-(L)1. Pacienti progredovali nebo jsou refrakterní k léčbě anti-PD1 nebo anti-PDL1. Poznámka: Anti-PD1 nebo Anti-PDL1 terapie jinými látkami je přijatelná. U pacientů s lokálně pokročilým onemocněním ti, kteří progredovali v posledních 6 měsících do předchozí linie, která zahrnuje anti-PD1 nebo anti PD-L1 v radikální léčbě.
11. Subjekty musí mít alespoň 1 lézi, která je měřitelná pomocí pokynů RECIST. Léze RECIST nesmějí být dříve léčeny chirurgicky, radiační terapií nebo radiofrekvenční ablací, pokud po terapii není zdokumentována progrese.
12. Subjekty musí souhlasit s poskytnutím párových biopsií nádoru před léčbou a při léčbě (1 před; 2 po).
13. Hladiny neutralizačních protilátek proti adenoviru ≤1/350 ředění
14. U všech pacientů se vyžaduje, aby během období screeningu podstoupili vyšetření fibroscanem. Pacienti s hodnotou fibrózy ≥9,5 kPa nebudou způsobilí.

Kritéria vyloučení:

1. Příjem poslední dávky protinádorové terapie (chemoterapie, imunoterapie, endokrinní terapie, cílená léčba, biologická léčba, embolizace tumoru, monoklonální protilátky) do 4 týdnů (28 dní) před první dávkou studijní léčby. Zápis s kratší dobou může být povolen po projednání se studijním lékařem/lékařským monitorem podle údajů o dostatečné době vymytí z PK vlastností látky.
2. Souběžné zařazení do jiné klinické studie, pokud se nejedná o observační (neintervenční) klinickou studii nebo během období sledování intervenční studie.

3. Předchozí léčba Inhibice PD1/PD-L1 (včetně Durvalumabu) je specifickým vstupním kritériem, ale pacienti: Nesmějí mít toxicitu, která by vedla k trvalému přerušení předchozí imunoterapie.

   • Všechny nežádoucí účinky při předchozí imunoterapii musí před screeningem pro tuto studii zcela vymizet nebo vymizet na výchozí hodnotu.

     o Výjimka: Pacienti s endokrinní AE ≤ 2. stupně se mohou zařadit, pokud jsou stabilně udržováni na vhodné substituční terapii a jsou asymptomatičtí.

   • Nesmí mít během předchozí imunoterapie AE související s imunitou ≥3. stupně nebo s imunitou související neurologickou nebo oční AE jakéhokoli stupně.
   • Nesmí vyžadovat použití další imunosuprese jiné než kortikosteroidy k léčbě AE, nemělo by se u nich objevit recidiva AE, pokud byla znovu vyvolána, a v současné době nevyžaduje udržovací dávky > 10 mg prednisonu nebo ekvivalentu denně.

4. V současné době má druhou malignitu jinou než SCCHN nebo léčbu invazivní rakoviny jinou než SCCHN v minulosti za poslední 3 roky, s výjimkou:

   1. Adekvátně léčená nemelanomová rakovina kůže nebo lentigo maligna bez známek onemocnění.
   2. Dříve léčený neinvazivní in-situ karcinom.
   3. Karcinom děložního čípku stadium 1B nebo méně.
   4. Neinvazivní bazaliom a spinocelulární karcinom kůže.
   5. Radikálně léčený karcinom prostaty (prostatektomie nebo radioterapie) s normálním prostatickým specifickým antigenem a nevyžadující pokračující antiandrogenní hormonální terapii.
   6. Jiné malignity léčené s kurativním záměrem a bez známého aktivního onemocnění ≥ 3 roky před první dávkou studovaného léku a s nízkým potenciálním rizikem recidivy.
   7. Pacienti s jinými malignitami léčení s kurativním záměrem a bez známého aktivního onemocnění < 3 roky a s nízkým rizikem recidivy mohou být vhodní po projednání s lékařským monitorem.
5. Průměrný interval QT korigovaný na srdeční frekvenci (QTc) ≥470 ms vypočtený ze 3 elektrokardiogramů (EKG) pomocí Fridericia's Correction (do 15 minut s odstupem 5 minut).
6. Současné nebo předchozí užívání imunosupresivní medikace během 28 dnů před první dávkou VCN-01/durvalumabu, s výjimkou intranazálních a inhalačních kortikosteroidů nebo systémových kortikosteroidů ve fyziologických dávkách, které nemají překročit 10 mg/den prednisonu, nebo ekvivalentní kortikosteroid. Výjimky definované v části 4.2.
7. Jakákoli nevyřešená toxicita NCI CTCAE stupeň ≥2 z předchozí protinádorové léčby s výjimkou alopecie, vitiliga a laboratorních hodnot, které zkoušející nepovažoval za klinicky významné nebo korigovatelné. Vhodnost pacientů, u kterých se stále vyskytuje nevratná toxicita, u níž se neočekává, že by mohla být exacerbována studovanými léky v této studii (např. ztráta sluchu), musí být přezkoumána a schválena lékařem studie. Pacienti s neuropatií stupně ≥2 nebo ztrátou sluchu budou hodnoceni případ od případu po konzultaci se studujícím lékařem/lékařem.
8. Prodělal imunitně související AE (irAE) při předchozí imunoterapii (včetně léčby anti-CTLA4) a byl hodnocen jako stupeň CTCAE ≥3
9. Má aktivní nebo dříve zdokumentovanou autoimunitní nebo zánětlivou poruchu (včetně mimo jiné zánětlivého onemocnění střev [např. kolitida nebo Crohnova choroba], divertikulitida [s výjimkou divertikulózy], systémový lupus erythematodes, syndrom sarkoidózy nebo Wegenerův syndrom [granulomatóza s polyangiitida, Gravesova choroba, revmatoidní artritida, hypofyzitida, uveitida atd.]). (Podrobnosti a výjimky najdete v části 4.2.)

10. Jakákoli souběžná chemoterapie, IP, biologická nebo hormonální terapie pro léčbu rakoviny.

    Současné použití hormonální terapie pro stavy nesouvisející s rakovinou (např. hormonální substituční terapie) je přijatelné.

11. Léčba radioterapií na více než 30 % kostní dřeně nebo se širokým polem záření do 4 týdnů po první dávce studovaného léku.
12. Velký chirurgický zákrok (jak je definován zkoušejícím) během 28 dnů před první dávkou IP. Poznámka: Lokální operace izolovaných lézí za účelem paliativního záměru nebo jiné menší výkony jsou přijatelné.
13. Alogenní transplantace orgánů v anamnéze.
14. nekontrolované interkurentní onemocnění, včetně, ale bez omezení na ne, nekontrolované probíhající nebo aktivní infekce (včetně virových infekcí), symptomatické městnavé srdeční selhání, nekontrolovaná hypertenze, nestabilní angina pectoris, nekontrolovaná srdeční arytmie, intersticiální plicní onemocnění, závažné chronické gastrointestinální stavy spojené s průjmem, nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly shodu s požadavkem studie, podstatně zvýšily riziko vzniku AE nebo ohrozily schopnost pacienta dát písemný informovaný souhlas. Výjimka: pacienti, kteří dokončují svou antibiotickou léčbu (například zbývají 3 dny z celkem 7 nebo 10) na infekci dýchacích cest, mohou být zahrnuti.
15. Leptomeningeální karcinomatóza v anamnéze
16. Má neléčené metastázy centrálního nervového systému (CNS) identifikované buď na základním zobrazení mozku získaném během období screeningu, nebo identifikované před podepsáním ICF. Pacienti, jejichž mozkové metastázy byly léčeny, se mohou zúčastnit za předpokladu, že vykazují rentgenovou stabilitu (definovanou jako 2 mozkové snímky, z nichž oba jsou získány po léčbě mozkových metastáz. Tyto zobrazovací skeny by měly být získány s odstupem alespoň čtyř týdnů a neměly by vykazovat žádné známky intrakraniální progrese). Kromě toho jakékoli neurologické příznaky, které se vyvinuly buď v důsledku mozkových metastáz nebo jejich léčby, musí vymizet nebo být stabilní buď bez použití steroidů, nebo se stabilními dávkami antikonvulziv a/nebo steroidů. Dávka steroidů musí být ≤10 mg/den prednisonu nebo jeho ekvivalentu (a antikonvulziv) po dobu nejméně 14 dnů před zahájením léčby.
17. Má v anamnéze primární imunodeficienci
18. Aktivní infekce včetně tuberkulózy (klinické vyšetření, které zahrnuje klinickou anamnézu, fyzikální vyšetření a rentgenové nálezy a vyšetření na TBC v souladu s místní praxí), hepatitida B (pozitivní výsledek povrchového antigenu HBV (HBsAg)), hepatitida C (pozitivní HCV RNA), popř. virus lidské imunodeficience (pozitivní HIV 1/2 protilátky). Pacienti s prodělanou nebo vyléčenou infekcí HBV (definovanou jako přítomnost základní protilátky proti hepatitidě B [HBcAb] a nepřítomnost HBsAg) jsou způsobilí. U těchto pacientů musí být před léčbou získána HBV DNA. Přenašeči HBV pacientů vyžadujících antivirovou terapii virové hepatitidy B nebo hepatitidy C se nemohou zúčastnit. Pacienti pozitivní na protilátky proti hepatitidě C (HCV) jsou způsobilí pouze v případě, že je polymerázová řetězová reakce negativní na HCV RNA. Vhodné jsou pacienti s prodělanou nebo vyléčenou tuberkulózou.
19. Příjem živé atenuované vakcíny do 30 dnů před první dávkou IP. Poznámka: Pacienti, pokud jsou zařazeni, by neměli dostávat živou vakcínu během IP a až 30 dnů po poslední dávce IP.
20. Pacientky, které jsou těhotné nebo kojící, nebo pacientky nebo pacientky s reprodukčním potenciálem, které nejsou ochotny používat účinnou antikoncepci (podle doporučení HMA CTFG) od screeningu do 90 dnů po poslední dávce durvalumabu.
21. Známá alergie nebo přecitlivělost na kterékoli ze studovaných léčiv nebo na kteroukoli pomocnou látku studovaného léčiva.
22. Virový syndrom diagnostikovaný během dvou týdnů před zařazením
23. Pacienti, kteří dostávají plnou dávku antikoagulační/protidestičkové terapie.
24. Pacienti se syndromem Li Fraumeni nebo s dříve známým germinálním deficitem proteinové dráhy retinoblastomu.
25. Úsudek zkoušejícího, že pacient není vhodný k účasti ve studii a že je nepravděpodobné, že by pacient dodržoval studijní postupy, omezení a požadavky.