Sicurezza, tollerabilità ed efficacia di VCN-01 con Durvalumab nel carcinoma a cellule squamose della testa e del collo R/M

Criterio di inclusione:

1. Consenso informato scritto e qualsiasi autorizzazione richiesta a livello locale (ad es. Direttiva sulla privacy dei dati nell'UE) ottenuta dal paziente prima di eseguire qualsiasi procedura relativa al protocollo; comprese le valutazioni di screening devono essere ottenute.
2. Soggetti adulti; età ≥ 18 anni al momento dell'ingresso nello studio
3. ECOG Performance status 0 o 1
4. Aspettativa di vita superiore a 3 mesi
5. Peso corporeo >30 kg

6. Adeguata funzione normale degli organi e del midollo come definito di seguito (non sono consentite trasfusioni intese ad elevare i parametri di seguito al solo scopo di soddisfare l'idoneità allo studio):

   • Leucociti ≥3000 mcL
   • Conta assoluta dei neutrofili ≥1500 mcL (o 1,0) x (≥ 1500 per mm3)
   • Piastrine ≥100 000 mcL
   • Emoglobina ≥9 g/dL
   • Bilirubina totale ≤1,5 ​​x ULN; bilirubina totale ≤3×ULN in pazienti con sindrome di Gilbert documentata (iperbilirubinemia non coniugata) o in presenza di metastasi epatiche
   • ALT e AST ≤2,5×ULN in assenza di metastasi epatiche dimostrabili o ≤5×ULN in presenza di metastasi epatiche
   • Creatinina ≤ 1,5 x UNL o clearance della creatinina misurata (CL) >40 mL/min o CL creatinina calcolata >40 mL/min mediante la formula di Cockcroft-Gault (Cockcroft e Gault 1976) o mediante raccolta delle urine delle 24 ore per la determinazione della clearance della creatinina (vedere sezione 4.1.).
7. Evidenza dello stato post-menopausa o test di gravidanza urinario o sierico negativo per le pazienti di sesso femminile in pre-menopausa (vedere paragrafo 4.1.).
8. - Il paziente è disposto e in grado di rispettare il protocollo per la durata dello studio, compreso il trattamento, le visite programmate e gli esami, compreso il follow-up.
9. Avere carcinoma a cellule squamose della testa e del collo istologicamente e/o citologicamente confermato dai siti specifici: cavità orale, orofaringe, laringe o ipofaringe che è ricorrente/mestastatico (R/M) e non suscettibile di terapia curativa mediante chirurgia o radiazioni.
10. Per i pazienti con malattia R/M: è stato sottoposto a ≥1 precedente regime di chemioterapia citoriduttiva inclusa una precedente esposizione ad anti-PD-(L)1. I pazienti sono progrediti o sono refrattari alla terapia anti-PD1 o anti-PDL1. Nota: la terapia anti-PD1 o Anti-PDL1 con altri agenti è accettabile. Per i pazienti con malattia localmente avanzata coloro che sono progrediti negli ultimi 6 mesi alla linea precedente che include anti-PD1 o anti PD-L1 nel trattamento radicale.
11. I soggetti devono avere almeno 1 lesione misurabile utilizzando le linee guida RECIST. Le lesioni RECIST non devono essere state precedentemente trattate con chirurgia, radioterapia o ablazione con radiofrequenza a meno che non vi sia una progressione documentata dopo la terapia.
12. I soggetti devono acconsentire a fornire biopsie tumorali accoppiate pretrattamento e durante il trattamento (1 pre; 2 post).
13. Livelli di anticorpi neutralizzanti contro la diluizione dell'adenovirus ≤1/350
14. Tutti i pazienti devono sottoporsi a una valutazione fibroscan eseguita durante il periodo di screening. I pazienti con valore di fibrosi ≥9,5 kPa non saranno idonei.

Criteri di esclusione:

1. Ricezione dell'ultima dose di terapia antitumorale (chemioterapia, immunoterapia, terapia endocrina, terapia mirata, terapia biologica, embolizzazione tumorale, anticorpi monoclonali) entro 4 settimane (28 giorni) prima della prima dose del trattamento in studio. L'arruolamento con un periodo di tempo più breve potrebbe essere consentito previa discussione con il medico dello studio/monitor medico in base ai dati di un tempo di washout sufficiente dalle proprietà farmacocinetiche dell'agente.
2. Iscrizione concomitante a un altro studio clinico, a meno che non si tratti di uno studio clinico osservazionale (non interventistico) o durante il periodo di follow-up di uno studio interventistico.

3. Trattamento precedente L'inibizione di PD1/PD-L1 (incluso Durvalumab) è un criterio di ammissione specifico, ma i pazienti: non devono aver manifestato una tossicità che ha portato all'interruzione permanente dell'immunoterapia precedente.

   • Tutti gli eventi avversi durante la precedente immunoterapia devono essersi completamente risolti o risolti al basale prima dello screening per questo studio.

     o Eccezione: i pazienti con EA endocrino di grado ≤ 2 possono arruolarsi se sono stabilmente mantenuti con un'appropriata terapia sostitutiva e sono asintomatici.

   • Non deve aver manifestato un evento avverso immuno-correlato di grado ≥ 3 o un evento avverso neurologico o oculare correlato al sistema immunitario di qualsiasi grado durante una precedente immunoterapia.
   • Non deve aver richiesto l'uso di un'immunosoppressione aggiuntiva diversa dai corticosteroidi per la gestione di un evento avverso, non aver avuto recidiva di un evento avverso in caso di nuova sfida e non deve attualmente richiedere dosi di mantenimento di> 10 mg di prednisone o equivalente al giorno.

4. Ha attualmente un secondo tumore maligno diverso da SCCHN, o una storia di trattamento per cancro invasivo diverso da SCCHN negli ultimi 3 anni ad eccezione di:

   1. Cancro della pelle non melanoma adeguatamente trattato o lentigo maligna senza evidenza di malattia.
   2. Carcinoma in situ non invasivo precedentemente trattato.
   3. Carcinoma cervicale stadio 1B o inferiore.
   4. Carcinoma cutaneo a cellule basali e a cellule squamose non invasivo.
   5. Cancro alla prostata trattato radicalmente (prostatectomia o radioterapia) con normale antigene prostatico specifico e che non richiede terapia ormonale antiandrogena in corso.
   6. Altri tumori maligni trattati con intento curativo e senza malattia attiva nota ≥3 anni prima della prima dose del farmaco in studio e con basso rischio potenziale di recidiva.
   7. I pazienti con altri tumori maligni trattati con intento curativo e senza malattia attiva nota < 3 anni ea basso rischio di recidiva, possono essere idonei previa discussione con il Medical Monitor.
5. Intervallo QT medio corretto per la frequenza cardiaca (QTc) ≥470 ms calcolato da 3 elettrocardiogrammi (ECG) utilizzando la correzione di Fridericia (entro 15 minuti a 5 minuti di distanza).
6. Uso attuale o precedente di farmaci immunosoppressori entro 28 giorni prima della prima dose di VCN-01/durvalumab, con l'eccezione di corticosteroidi intranasali e per via inalatoria o corticosteroidi sistemici a dosi fisiologiche, che non devono superare i 10 mg/die di prednisone, o un corticosteroide equivalente. Eccezioni definite nella sezione 4.2.
7. Qualsiasi tossicità irrisolta Grado NCI CTCAE ≥2 da precedente terapia antitumorale ad eccezione di alopecia, vitiligine e valori di laboratorio considerati non clinicamente significativi o correggibili dallo sperimentatore. L'idoneità dei pazienti che presentano ancora una tossicità irreversibile che non si prevede ragionevolmente venga esacerbata dai farmaci in studio in questo studio (ad es. perdita dell'udito) deve essere esaminata e approvata dal Medico dello studio. I pazienti con neuropatia o perdita dell'udito di grado ≥2 saranno valutati caso per caso dopo aver consultato il medico dello studio/monitor medico.
8. Ha manifestato eventi avversi immuno-correlati (irAE) durante una precedente immunoterapia (incluso il trattamento anti-CTLA4) e valutato come grado CTCAE ≥3
9. Ha un disturbo autoimmune o infiammatorio attivo o precedentemente documentato (incluso ma non limitato a malattia infiammatoria intestinale [per es. poliangioite, morbo di Graves, artrite reumatoide, ipofisite, uveite, ecc]). (Vedere la sezione 4.2 per i dettagli e le eccezioni.)

10. Qualsiasi chemioterapia concomitante, IP, terapia biologica o ormonale per il trattamento del cancro.

    L'uso concomitante di terapia ormonale per condizioni non correlate al cancro (ad esempio, terapia ormonale sostitutiva) è accettabile.

11. - Trattamento radioterapico su più del 30% del midollo osseo o con un ampio campo di radiazioni entro 4 settimane dalla prima dose del farmaco oggetto dello studio.
12. Procedura chirurgica maggiore (come definita dallo sperimentatore) entro 28 giorni prima della prima dose di IP. Nota: la chirurgia locale di lesioni isolate a scopo palliativo o altre procedure minori sono accettabili.
13. Storia del trapianto di organi allogenici.
14. Malattie intercorrenti non controllate, incluse ma non limitate a, infezione non controllata in corso o attiva (incluse infezioni virali emergenti), insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, ipertensione non controllata, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca non controllata, malattia polmonare interstiziale, gravi condizioni gastrointestinali croniche associate a diarrea, o malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio, aumenterebbero sostanzialmente il rischio di incorrere in eventi avversi o comprometterebbero la capacità del paziente di fornire il consenso informato scritto. Eccezione: possono essere inclusi i pazienti che stanno ultimando il trattamento antibiotico (ad esempio 3 giorni rimanenti su un totale di 7 o 10) per un'infezione delle vie respiratorie.
15. Storia di carcinomatosi leptomeningea
16. Ha metastasi del sistema nervoso centrale (SNC) non trattate identificate sull'imaging cerebrale di base ottenuto durante il periodo di screening o identificato prima della firma dell'ICF. I pazienti le cui metastasi cerebrali sono state trattate possono partecipare a condizione che mostrino stabilità radiografica (definita come 2 immagini cerebrali, entrambe ottenute dopo il trattamento delle metastasi cerebrali. Queste scansioni di imaging devono essere ottenute entrambe ad almeno quattro settimane di distanza e non mostrare alcuna evidenza di progressione intracranica). Inoltre, eventuali sintomi neurologici sviluppatisi a seguito delle metastasi cerebrali o del loro trattamento devono essersi risolti o essere stabili senza l'uso di steroidi o con dosi stabili di anticonvulsivanti e/o steroidi. La dose di steroidi deve essere ≤10 mg/giorno di prednisone o suo equivalente (e anticonvulsivanti) per almeno 14 giorni prima dell'inizio del trattamento.
17. Ha una storia di immunodeficienza primaria
18. Infezione attiva inclusa la tubercolosi (valutazione clinica che include anamnesi clinica, esame obiettivo e risultati radiografici e test per la tubercolosi in linea con la pratica locale), epatite B (risultato positivo per l'antigene di superficie dell'HBV (HBsAg)), epatite C (HCV RNA positivo) o virus dell'immunodeficienza umana (anticorpi HIV 1/2 positivi). Sono idonei i pazienti con un'infezione da HBV pregressa o risolta (definita come presenza di anticorpi core dell'epatite B [HBcAb] e assenza di HBsAg). L'HBV DNA deve essere ottenuto in questi pazienti prima del trattamento. I portatori di HBV di quei pazienti che richiedono un trattamento con terapia antivirale del virus dell'epatite B o dell'epatite C non possono partecipare. I pazienti positivi per l'anticorpo dell'epatite C (HCV) sono idonei solo se la reazione a catena della polimerasi è negativa per l'RNA dell'HCV. Sono ammissibili i pazienti con tubercolosi pregressa o risolta.
19. Ricezione di vaccino vivo attenuato entro 30 giorni prima della prima dose di IP. Nota: i pazienti, se arruolati, non devono ricevere vaccini vivi durante la somministrazione di IP e fino a 30 giorni dopo l'ultima dose di IP.
20. Pazienti di sesso femminile in gravidanza o in allattamento o pazienti di sesso maschile o femminile con potenziale riproduttivo che non sono disposti a utilizzare un controllo delle nascite efficace (secondo le linee guida HMA CTFG) dallo screening fino a 90 giorni dopo l'ultima dose di durvalumab.
21. Allergia o ipersensibilità nota a uno qualsiasi dei farmaci in studio o a uno qualsiasi degli eccipienti del farmaco in studio.
22. Sindrome virale diagnosticata durante le due settimane prima dell'inclusione
23. Pazienti sottoposti a terapia anticoagulante/antipiastrinica a dose piena.
24. Pazienti con sindrome di Li Fraumeni o con precedente noto deficit germinale della via proteica del retinoblastoma.
25. Giudizio dello sperimentatore secondo cui il paziente non è idoneo a partecipare allo studio ed è improbabile che il paziente rispetti le procedure, le restrizioni e i requisiti dello studio.