Veiligheid, verdraagbaarheid en werkzaamheid van VCN-01 met Durvalumab bij R/M hoofd-hals plaveiselcelcarcinoom

Inclusiecriteria:

1. Schriftelijke geïnformeerde toestemming en alle lokaal vereiste autorisatie (bijv. gegevensprivacyrichtlijn in de EU) verkregen van de patiënt voorafgaand aan het uitvoeren van protocolgerelateerde procedures; inclusief screeningsbeoordelingen moeten worden verkregen.
2. volwassen proefpersonen; leeftijd ≥ 18 jaar op het moment van aanvang van de studie
3. ECOG Prestatiestatus 0 of 1
4. Levensverwachting boven de 3 maanden
5. Lichaamsgewicht >30kg

6. Adequate normale orgaan- en mergfunctie zoals hieronder gedefinieerd (transfusies die bedoeld zijn om onderstaande parameters te verhogen, uitsluitend met de bedoeling om in aanmerking te komen voor onderzoek, zijn niet toegestaan):

   • Leukocyten ≥3000 mcL
   • Absoluut aantal neutrofielen ≥1500 mcL (of 1,0) x (≥ 1500 per mm3)
   • Bloedplaatjes ≥100 000 mcL
   • Hemoglobine ≥9 g/dl
   • Totaal bilirubine ≤1,5 ​​x ULN; totaal bilirubine ≤3×ULN bij patiënten met gedocumenteerd syndroom van Gilbert (ongeconjugeerde hyperbilirubinemie) of met levermetastasen
   • ALAT en ASAT ≤2,5×ULN indien geen aantoonbare levermetastasen of ≤5×ULN in aanwezigheid van levermetastasen
   • Creatinine ≤ 1,5 x UNL of gemeten creatinineklaring (CL) >40 ml/min of berekende creatinine CL>40 ml/min volgens de Cockcroft-Gault-formule (Cockcroft en Gault 1976) of door 24-uurs urineverzameling voor bepaling van de creatinineklaring (zie paragraaf 4.1.).
7. Bewijs van postmenopauzale status of negatieve urine- of serumzwangerschapstest voor vrouwelijke premenopauzale patiënten (zie rubriek 4.1.).
8. Patiënt is bereid en in staat om zich aan het protocol te houden voor de duur van het onderzoek, inclusief het ondergaan van een behandeling en geplande bezoeken en onderzoeken, inclusief follow-up.
9. Heb histologisch en/of cytologisch bevestigd plaveiselcelcarcinoom van het hoofd en de nek van de specifieke plaatsen: mondholte, orofarynx, larynx of hypofarynx dat recidiverend/mestastisch (R/M) is en niet vatbaar is voor curatieve therapie door chirurgie of bestraling.
10. Voor patiënten met R/M-ziekte: heeft ≥1 eerdere regimes van cytoreductieve chemotherapieën ondergaan, waaronder eerdere blootstelling aan anti-PD-(L)1. Patiënten zijn gevorderd of ongevoelig voor anti-PD1- of anti-PDL1-therapie. Opmerking: anti-PD1- of anti-PDL1-therapie met andere middelen is acceptabel. Voor patiënten met lokaal gevorderde ziekte degenen die in de afgelopen 6 maanden zijn geëvolueerd naar de vorige lijn die anti-PD1 of anti-PD-L1 in de radicale behandeling bevat.
11. Proefpersonen moeten ten minste 1 laesie hebben die meetbaar is volgens de RECIST-richtlijnen. RECIST-laesies mogen niet eerder zijn behandeld met een operatie, bestralingstherapie of radiofrequente ablatie, tenzij er gedocumenteerde progressie is na de therapie.
12. Proefpersonen moeten toestemming geven voor gepaarde tumorbiopten vóór en tijdens de behandeling (1 pre; 2 post).
13. Niveaus van neutraliserende antilichamen tegen adenovirus ≤1/350 verdunning
14. Alle patiënten moeten tijdens de screeningperiode een fibroscan-beoordeling laten uitvoeren. Patiënten met een fibrosewaarde ≥9,5 kPa komen niet in aanmerking.

Uitsluitingscriteria:

1. Ontvangst van de laatste dosis antikankertherapie (chemotherapie, immunotherapie, endocriene therapie, gerichte therapie, biologische therapie, tumorembolisatie, monoklonale antilichamen) binnen 4 weken (28 dagen) voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. Inschrijving met een kortere periode kan worden toegestaan ​​na overleg met de onderzoeksarts/medische monitor op basis van gegevens over voldoende uitwastijd van de PK-eigenschappen van het middel.
2. Gelijktijdige deelname aan een andere klinische studie, tenzij het een observationele (niet-interventionele) klinische studie is of tijdens de follow-upperiode van een interventionele studie.

3. Eerdere behandeling PD1/PD-L1-remming (waaronder Durvalumab) is een specifiek toelatingscriterium, maar patiënten: mogen geen toxiciteit hebben ervaren die leidde tot definitieve stopzetting van eerdere immunotherapie.

   • Alle AE's tijdens eerdere immunotherapie moeten volledig zijn verdwenen of zijn verdwenen tot de uitgangswaarde voorafgaand aan screening voor dit onderzoek.

     o Uitzondering: patiënten met endocriene AE van ≤Graad 2 mogen worden ingeschreven als ze stabiel op de juiste vervangingstherapie worden gehouden en asymptomatisch zijn.

   • Mag geen ≥Graad 3 immuungerelateerde AE ​​of een immuungerelateerde neurologische of oculaire AE van welke graad dan ook hebben gehad tijdens eerdere immunotherapie.
   • Mag geen andere immunosuppressie nodig hebben gehad dan corticosteroïden voor de behandeling van een AE, mag geen recidief van een AE hebben gehad bij hernieuwde provocatie, en heeft momenteel geen onderhoudsdoses nodig van > 10 mg prednison of equivalent per dag.

4. Heeft momenteel een tweede maligniteit anders dan SCCHN, of heeft in de afgelopen 3 jaar behandeling gehad voor andere invasieve kanker dan SCCHN behalve voor:

   1. Adequaat behandelde niet-melanome huidkanker of lentigo maligna zonder tekenen van ziekte.
   2. Eerder behandeld niet-invasief in-situ carcinoom.
   3. Baarmoederhalskanker stadium 1B of minder.
   4. Niet-invasief basaalcel- en plaveiselcelcarcinoom.
   5. Radicaal behandelde prostaatkanker (prostatectomie of radiotherapie) met normaal prostaatspecifiek antigeen, waarvoor geen voortdurende antiandrogeenhormoontherapie nodig is.
   6. Andere maligniteiten behandeld met curatieve intentie en zonder bekende actieve ziekte ≥3 jaar vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel en met een laag potentieel risico op recidief.
   7. Patiënten met andere maligniteiten die met curatieve intentie zijn behandeld en zonder bekende actieve ziekte < 3 jaar en met een laag risico op recidief, kunnen in overleg met de Medische Monitor in aanmerking komen.
5. Gemiddeld QT-interval gecorrigeerd voor hartslag (QTc) ≥470 ms berekend op basis van 3 elektrocardiogrammen (ECG's) met behulp van Fridericia's correctie (binnen 15 minuten met een tussenpoos van 5 minuten).
6. Huidig ​​of eerder gebruik van immunosuppressieve medicatie binnen 28 dagen vóór de eerste dosis VCN-01/durvalumab, met uitzondering van intranasale en inhalatiecorticosteroïden of systemische corticosteroïden in fysiologische doses, die niet hoger mogen zijn dan 10 mg/dag prednison, of een gelijkwaardige corticosteroïde. Uitzonderingen gedefinieerd in sectie 4.2.
7. Elke onopgeloste toxiciteit NCI CTCAE Graad ≥2 van eerdere antikankertherapie met uitzondering van alopecia, vitiligo en de laboratoriumwaarden die door de onderzoeker als niet klinisch significant of corrigeerbaar worden beschouwd. De geschiktheid van patiënten die nog steeds onomkeerbare toxiciteit ervaren waarvan redelijkerwijs niet kan worden verwacht dat deze verergert door de onderzoeksgeneesmiddelen in deze studie (bijv. gehoorverlies) moet worden beoordeeld en goedgekeurd door de onderzoeksarts. Patiënten met graad ≥2 neuropathie of gehoorverlies zullen geval per geval worden beoordeeld na overleg met de onderzoeksarts/medische monitor.
8. Immuungerelateerde AE's (irAE's) heeft doorgemaakt tijdens eerdere immunotherapie (inclusief anti-CTLA4-behandeling) en beoordeeld als CTCAE-graad ≥3
9. Een actieve of eerder gedocumenteerde auto-immuunziekte of inflammatoire aandoening heeft (inclusief maar niet beperkt tot inflammatoire darmziekte [bijv. colitis of de ziekte van Crohn], diverticulitis [met uitzondering van diverticulosis], systemische lupus erythematosus, sarcoïdosesyndroom of het syndroom van Wegener [granulomatose met polyangiitis, de ziekte van Graves, reumatoïde artritis, hypofysitis, uveïtis, enz.]). (Zie paragraaf 4.2 voor details en uitzonderingen.)

10. Elke gelijktijdige chemotherapie, IP, biologische of hormonale therapie voor de behandeling van kanker.

    Gelijktijdig gebruik van hormonale therapie voor niet-kankergerelateerde aandoeningen (bijv. hormoonvervangingstherapie) is acceptabel.

11. Radiotherapiebehandeling tot meer dan 30% van het beenmerg of met een breed stralingsveld binnen 4 weken na de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
12. Grote chirurgische ingreep (zoals gedefinieerd door de onderzoeker) binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis IP. Opmerking: Lokale chirurgie van geïsoleerde laesies voor palliatieve doeleinden of andere kleine ingrepen zijn aanvaardbaar.
13. Geschiedenis van allogene orgaantransplantatie.
14. Ongecontroleerde bijkomende ziekte, inclusief maar niet beperkt tot ongecontroleerde aanhoudende of actieve infectie (inclusief virale opkomende infecties), symptomatisch congestief hartfalen, ongecontroleerde hypertensie, onstabiele angina pectoris, ongecontroleerde hartritmestoornissen, interstitiële longziekte, ernstige chronische gastro-intestinale aandoeningen geassocieerd met diarree, of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de onderzoeksvereiste zouden beperken, het risico op het optreden van AE's aanzienlijk zou verhogen of het vermogen van de patiënt om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven in gevaar zou brengen. Uitzondering: patiënten die hun antibioticakuur afronden (bijvoorbeeld nog 3 dagen op een totaal van 7 of 10) voor een luchtweginfectie mogen worden meegeteld.
15. Geschiedenis van leptomeningeale carcinomatose
16. Heeft onbehandelde metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS) geïdentificeerd ofwel op de basisbeeldvorming van de hersenen verkregen tijdens de screeningperiode of geïdentificeerd voorafgaand aan de ondertekening van de ICF. Patiënten bij wie hersenmetastasen zijn behandeld mogen deelnemen mits zij radiografisch stabiel zijn (gedefinieerd als 2 hersenbeelden, die beide zijn verkregen na behandeling van de hersenmetastasen. Deze beeldvormende scans moeten beide met een tussenpoos van ten minste vier weken worden gemaakt en geen tekenen van intracraniale progressie vertonen). Bovendien moeten eventuele neurologische symptomen die zijn ontstaan ​​als gevolg van de hersenmetastasen of de behandeling ervan, zijn verdwenen of stabiel zijn, hetzij zonder gebruik van steroïden, hetzij met stabiele doses anticonvulsiva en/of steroïden. De dosis steroïden moet ≤ 10 mg/dag prednison of het equivalent daarvan (en anticonvulsiva) zijn gedurende ten minste 14 dagen voorafgaand aan de start van de behandeling.
17. Heeft een voorgeschiedenis van primaire immunodeficiëntie
18. Actieve infectie waaronder tuberculose (klinische evaluatie die klinische geschiedenis, lichamelijk onderzoek en radiografische bevindingen omvat, en tbc-testen in overeenstemming met de lokale praktijk), hepatitis B (positief HBV-oppervlakteantigeen (HBsAg) resultaat), hepatitis C (positief HCV RNA), of humaan immunodeficiëntievirus (positieve HIV 1/2-antilichamen). Patiënten met een eerdere of verdwenen HBV-infectie (gedefinieerd als de aanwezigheid van hepatitis B-kernantilichaam [HBcAb] en afwezigheid van HBsAg) komen in aanmerking. Bij deze patiënten moet voorafgaand aan de behandeling HBV-DNA worden afgenomen. HBV-dragers van patiënten die een antivirale behandeling van het hepatitis B-virus of hepatitis C nodig hebben, komen niet in aanmerking voor deelname. Patiënten die positief zijn voor hepatitis C (HCV)-antilichamen komen alleen in aanmerking als de polymerasekettingreactie negatief is voor HCV-RNA. Patiënten met vroegere of verdwenen tuberculose komen in aanmerking.
19. Ontvangst van levend verzwakt vaccin binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis IP. Opmerking: Patiënten, indien ingeschreven, mogen geen levend vaccin krijgen terwijl ze IP krijgen en tot 30 dagen na de laatste dosis IP.
20. Vrouwelijke patiënten die zwanger zijn of borstvoeding geven of mannelijke of vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden en die geen effectieve anticonceptie willen toepassen (volgens de HMA CTFG-richtlijn) vanaf de screening tot 90 dagen na de laatste dosis durvalumab.
21. Bekende allergie of overgevoeligheid voor een van de onderzoeksgeneesmiddelen of een van de hulpstoffen van het onderzoeksgeneesmiddel.
22. Viraal syndroom gediagnosticeerd gedurende de twee weken vóór opname
23. Patiënten die een volledige dosis antistollingsmiddel/plaatjesaggregatieremmers krijgen.
24. Patiënten met het Li Fraumeni-syndroom of met eerder bekende kiemdeficiëntie van de retinoblastoma-eiwitroute.
25. Oordeel van de onderzoeker dat de patiënt niet geschikt is om deel te nemen aan het onderzoek en dat het onwaarschijnlijk is dat de patiënt voldoet aan de onderzoeksprocedures, beperkingen en vereisten.