Säkerhet, tolerabilitet och effektivitet av VCN-01 med Durvalumab vid R/M skivepitelcancer i huvud och nacke

Inklusionskriterier:

1. Skriftligt informerat samtycke och eventuellt lokalt erforderligt tillstånd (t.ex. datasekretessdirektivet i EU) erhållits från patienten innan några protokollrelaterade procedurer utförs; inklusive screeningutvärderingar måste erhållas.
2. Vuxna ämnen; ålder ≥ 18 år vid tidpunkten för studiestart
3. ECOG-prestandastatus 0 eller 1
4. Förväntad livslängd över 3 månader
5. Kroppsvikt >30 kg

6. Tillräcklig normal organ- och märgfunktion enligt definitionen nedan (transfusioner som är avsedda att höja några parametrar nedan enbart i syfte att uppfylla studieberättigande är inte tillåtna):

   • Leukocyter ≥3000 mcL
   • Absolut antal neutrofiler ≥1 500 mcL (eller 1,0) x (≥ 1 500 per mm3)
   • Blodplättar ≥100 000 mcL
   • Hemoglobin ≥9 g/dL
   • Totalt bilirubin ≤1,5 ​​x ULN; total bilirubin ≤3×ULN hos patienter med dokumenterat Gilberts syndrom (okonjugerad hyperbilirubinemi) eller i närvaro av levermetastaser
   • ALAT och ASAT ≤2,5×ULN om inga påvisbara levermetastaser eller ≤5×ULN i närvaro av levermetastaser
   • Kreatinin ≤ 1,5 x UNL eller uppmätt kreatininclearance (CL) >40 mL/min eller Beräknat kreatinin CL>40 mL/min med Cockcroft-Gault-formeln (Cockcroft och Gault 1976) eller genom 24-timmars urinuppsamling för bestämning av kreatininclearance (se avsnitt 4.1.).
7. Bevis på postmenopausalt status eller negativt urin- eller serumgraviditetstest för kvinnliga premenopausala patienter (se avsnitt 4.1).
8. Patienten är villig och kapabel att följa protokollet under studiens varaktighet, inklusive att genomgå behandling och planerade besök och undersökningar inklusive uppföljning.
9. Har histologiskt och/eller cytologiskt bekräftat skivepitelcancer i huvud och nacke från de specifika platserna: munhåla, orofarynx, struphuvud eller hypofarynx som är återkommande/Mastaserande (R/M) och som inte är mottagliga för botande terapi genom kirurgi eller strålning.
10. För patienter med R/M-sjukdom: har genomgått ≥1 tidigare regimer av cytoreduktiv kemoterapi inklusive tidigare exponering för anti-PD-(L)1. Patienterna har utvecklats eller är refraktära mot anti-PD1- eller anti-PDL1-behandling. Obs: anti-PD1- eller Anti-PDL1-terapi med andra medel är acceptabelt. För patienter med lokalt avancerad sjukdom de som har utvecklats under de senaste 6 månaderna till föregående linje som inkluderar anti-PD1 eller anti PD-L1 i den radikala behandlingen.
11. Försökspersonerna måste ha minst 1 lesion som är mätbar med RECIST-riktlinjer. RECIST-lesioner får inte tidigare ha behandlats med kirurgi, strålbehandling eller radiofrekvensablation såvida det inte finns dokumenterad progression efter behandlingen.
12. Försökspersonerna måste samtycka till att tillhandahålla parade förbehandlings- och tumörbiopsier under behandling (1 före; 2 post).
13. Nivåer av neutraliserande antikroppar mot adenovirus ≤1/350 spädning
14. Alla patienter måste genomgå en fibroscanningsbedömning under screeningsperioden. Patienter med fibrosvärde ≥9,5 kPa kommer inte att vara berättigade.

Exklusions kriterier:

1. Mottagande av den sista dosen av anticancerterapi (kemoterapi, immunterapi, endokrin terapi, riktad terapi, biologisk terapi, tumörembolisering, monoklonala antikroppar) inom 4 veckor (28 dagar) före den första dosen av studiebehandlingen. Registrering med en kortare tidsperiod kan tillåtas efter diskussion med studieläkaren/medicinsk monitor enligt data om tillräcklig uttvättningstid från medlets farmakologiska egenskaper.
2. Samtidig inskrivning i en annan klinisk studie, såvida det inte är en observationsstudie (icke-interventionell) klinisk studie eller under uppföljningsperioden för en interventionsstudie.

3. Tidigare behandling PD1/PD-L1-hämning (inklusive Durvalumab) är ett specifikt ingångskriterium, men patienter: Får inte ha upplevt en toxicitet som ledde till permanent utsättning av tidigare immunterapi.

   • Alla biverkningar under tidigare immunterapi måste ha försvunnit helt eller försvunnit till baslinjen innan screening för denna studie.

     o Undantag: Patienter med endokrina biverkningar av ≤Grad 2 tillåts anmäla sig om de bibehålls stabilt på lämplig ersättningsterapi och är asymtomatiska.

   • Får inte ha upplevt en ≥Grad 3 immunrelaterad AE eller en immunrelaterad neurologisk eller okulär AE av någon grad under tidigare immunterapi.
   • Får inte ha krävt användning av ytterligare immunsuppression annat än kortikosteroider för hantering av biverkningar, inte ha upplevt återfall av biverkningar om det har utmanats igen och för närvarande inte kräva underhållsdoser på > 10 mg prednison eller motsvarande per dag.

4. Har för närvarande en andra malignitet annan än SCCHN, eller tidigare behandling för invasiv cancer annan än SCCHN under de senaste 3 åren förutom:

   1. Adekvat behandlad icke-melanom hudcancer eller lentigo maligna utan tecken på sjukdom.
   2. Tidigare behandlad icke-invasiv in-situ karcinom.
   3. Livmoderhalscancer stadium 1B eller lägre.
   4. Icke-invasiv basalcells- och skivepitelhudkarcinom.
   5. Radikalt behandlad prostatacancer (prostatektomi eller strålbehandling) med normalt prostataspecifikt antigen, och som inte kräver pågående antiandrogen hormonbehandling.
   6. Annan malignitet behandlad med kurativ avsikt och utan känd aktiv sjukdom ≥3 år före den första dosen av studieläkemedlet och med låg potentiell risk för återfall.
   7. Patienter med andra maligniteter som behandlats med kurativ avsikt och utan känd aktiv sjukdom < 3 år och med låg risk för återfall, kan vara berättigade efter diskussion med Medical Monitor.
5. Medel QT-intervall korrigerat för hjärtfrekvens (QTc) ≥470 ms beräknat från 3 elektrokardiogram (EKG) med hjälp av Fridericias korrigering (inom 15 minuter med 5 minuters mellanrum).
6. Pågående eller tidigare användning av immunsuppressiv medicin inom 28 dagar före den första dosen av VCN-01/durvalumab, med undantag för intranasala och inhalerade kortikosteroider eller systemiska kortikosteroider vid fysiologiska doser, som inte får överstiga 10 mg/dag av prednison, eller en motsvarande kortikosteroid. Undantag som definieras i avsnitt 4.2.
7. Eventuell olöst toxicitet NCI CTCAE Grade ≥2 från tidigare anticancerterapi med undantag för alopeci, vitiligo och laboratorievärden som inte anses vara kliniskt signifikanta eller korrigerbara av utredaren. Behörigheten för patienter som fortfarande upplever irreversibel toxicitet som rimligen inte förväntas förvärras av studieläkemedlen i denna studie (t.ex. hörselnedsättning) måste granskas och godkännas av studieläkaren. Patienter med grad ≥2 neuropati eller hörselnedsättning kommer att utvärderas från fall till fall efter samråd med studieläkaren/medicinsk monitor.
8. Har upplevt immunrelaterade biverkningar (irAEs) under tidigare immunterapi (inklusive anti-CTLA4-behandling) och bedömd som CTCAE grad ≥3
9. Har en aktiv eller tidigare dokumenterad autoimmun eller inflammatorisk sjukdom (inklusive men inte begränsat till inflammatorisk tarmsjukdom [t.ex. kolit eller Crohns sjukdom], divertikulit [med undantag för divertikulos], systemisk lupus erythematosus, sarkoidossyndrom eller Wegeners syndrom [granulomatos med polyangit, Graves sjukdom, reumatoid artrit, hypofysit, uveit, etc]). (Se avsnitt 4.2 för detaljer och undantag.)

10. Eventuell samtidig kemoterapi, IP, biologisk eller hormonell behandling för cancerbehandling.

    Samtidig användning av hormonell terapi för icke-cancerrelaterade tillstånd (t.ex. hormonersättningsterapi) är acceptabel.

11. Strålbehandling till mer än 30 % av benmärgen eller med ett brett strålningsfält inom 4 veckor efter den första dosen av studieläkemedlet.
12. Större kirurgiska ingrepp (enligt definitionen av utredaren) inom 28 dagar före den första dosen av IP. Obs: Lokal kirurgi av isolerade lesioner i palliativ avsikt eller andra mindre procedurer är acceptabla.
13. Historik om allogen organtransplantation.
14. Okontrollerad interkurrent sjukdom, inklusive men inte begränsat till, okontrollerad pågående eller aktiv infektion (inklusive virala emergenta infektioner), symtomatisk kronisk hjärtsvikt, okontrollerad hypertoni, instabil angina pectoris, okontrollerad hjärtarytmi, interstitiell lungsjukdom, allvarliga kroniska gastrointestinala tillstånd, eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekrav, avsevärt öka risken för att drabbas av biverkningar eller äventyra patientens förmåga att ge skriftligt informerat samtycke. Undantag: patienter som avslutar sin antibiotikabehandling (till exempel 3 dagar kvar av totalt 7 eller 10) för en luftvägsinfektion tillåts inkluderas.
15. Historik av leptomeningeal karcinomatos
16. Har obehandlade metastaser från det centrala nervsystemet (CNS) identifierade antingen på baslinjen av hjärnavbildningen som erhölls under screeningsperioden eller identifierade före signering av ICF. Patienter vars hjärnmetastaser har behandlats kan delta förutsatt att de visar röntgenstabilitet (definierad som 2 hjärnbilder, som båda erhålls efter behandling av hjärnmetastaserna. Dessa avbildningsskanningar bör båda erhållas med minst fyra veckors mellanrum och inte visa några tecken på intrakraniell progression). Dessutom måste alla neurologiska symtom som utvecklats antingen som ett resultat av hjärnmetastaserna eller deras behandling ha försvunnit eller vara stabila antingen, utan användning av steroider, eller med stabila doser av antikonvulsiva medel och/eller steroider. Steroiddosen måste vara ≤10 mg/dag av prednison eller motsvarande (och antikonvulsiva medel) i minst 14 dagar före behandlingsstart.
17. Har en historia av primär immunbrist
18. Aktiv infektion inklusive tuberkulos (klinisk utvärdering som inkluderar klinisk historia, fysisk undersökning och radiografiska fynd och TB-testning i linje med lokal praxis), hepatit B (positivt HBV-ytantigen (HBsAg) resultat), hepatit C (positivt HCV RNA), eller humant immunbristvirus (positiva HIV 1/2 antikroppar). Patienter med en tidigare eller löst HBV-infektion (definierad som närvaron av hepatit B-kärnantikropp [HBcAb] och frånvaro av HBsAg) är berättigade. HBV-DNA måste erhållas hos dessa patienter före behandling. HBV-bärare av de patienter som behöver antiviral behandling av hepatit B-virus eller hepatit C är inte berättigade att delta. Patienter som är positiva för hepatit C (HCV)-antikroppar är endast berättigade om polymeraskedjereaktionen är negativ för HCV-RNA. Patienter med tidigare eller löst tuberkulos är berättigade.
19. Mottagande av levande försvagat vaccin inom 30 dagar före den första dosen av IP. Obs: Patienter, om de är inskrivna, ska inte få levande vaccin när de får IP och upp till 30 dagar efter den sista dosen av IP.
20. Kvinnliga patienter som är gravida eller ammar eller manliga eller kvinnliga patienter med reproduktionspotential som inte är villiga att använda effektiv preventivmedel (enligt HMA CTFG-riktlinjen) från screening till 90 dagar efter den sista dosen av durvalumab.
21. Känd allergi eller överkänslighet mot något av studieläkemedlen eller något av studieläkemedlets hjälpämnen.
22. Viralt syndrom diagnostiserats under de två veckorna före inkluderingen
23. Patienter som får fulldos antikoagulantia/trombocythämmande behandling.
24. Patienter med Li Fraumenis syndrom eller med tidigare känd germinal brist på retinoblastomproteinvägen.
25. Utredarens bedömning att patienten är olämplig att delta i studien och att patienten sannolikt inte kommer att följa studiens procedurer, restriktioner och krav.