Sicherheit, Verträglichkeit und Wirksamkeit von VCN-01 mit Durvalumab bei R/M-Kopf- und Hals-Plattenepithelkarzinomen

Einschlusskriterien:

1. Schriftliche Einverständniserklärung und alle lokal erforderlichen Genehmigungen (z. B. Datenschutzrichtlinie in der EU), die vom Patienten eingeholt werden, bevor protokollbezogene Verfahren durchgeführt werden; einschließlich Screening-Auswertungen eingeholt werden.
2. Erwachsene Themen; Alter ≥ 18 Jahre zum Zeitpunkt des Studieneintritts
3. ECOG-Leistungsstatus 0 oder 1
4. Lebenserwartung über 3 Monate
5. Körpergewicht >30kg

6. Angemessene normale Organ- und Markfunktion wie unten definiert (Transfusionen, die darauf abzielen, die unten aufgeführten Parameter zu erhöhen, nur um die Eignung für die Studie zu erfüllen, sind nicht zulässig):

   • Leukozyten ≥3000 mcL
   • Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1500 mcL (oder 1,0) x (≥ 1500 pro mm3)
   • Thrombozyten ≥ 100 000 mcl
   • Hämoglobin ≥9 g/dl
   • Gesamtbilirubin ≤1,5 ​​x ULN; Gesamtbilirubin ≤ 3 × ULN bei Patienten mit dokumentiertem Gilbert-Syndrom (unkonjugierte Hyperbilirubinämie) oder bei Vorliegen von Lebermetastasen
   • ALT und AST ≤ 2,5 × ULN, wenn keine Lebermetastasen nachweisbar sind, oder ≤ 5 × ULN bei Vorliegen von Lebermetastasen
   • Kreatinin ≤ 1,5 x UNL oder gemessene Kreatinin-Clearance (CL) > 40 ml/min oder Berechnete Kreatinin-CL > 40 ml/min nach der Cockcroft-Gault-Formel (Cockcroft und Gault 1976) oder durch 24-Stunden-Urinsammlung zur Bestimmung der Kreatinin-Clearance (siehe Abschnitt 4.1.).
7. Nachweis eines postmenopausalen Status oder negativer Urin- oder Serum-Schwangerschaftstest bei weiblichen prämenopausalen Patientinnen (siehe Abschnitt 4.1.).
8. Der Patient ist bereit und in der Lage, das Protokoll für die Dauer der Studie einzuhalten, einschließlich der Behandlung und der geplanten Besuche und Untersuchungen, einschließlich der Nachsorge.
9. Histologisch und/oder zytologisch bestätigtes Kopf-Hals-Plattenepithelkarzinom an den spezifischen Stellen: Mundhöhle, Oropharynx, Larynx oder Hypopharynx, das rezidivierend/mestastatisch (R/M) ist und einer kurativen Therapie durch Operation oder Bestrahlung nicht zugänglich ist.
10. Für Patienten mit R/M-Erkrankung: Hatte ≥1 frühere Behandlungen mit zytoreduktiven Chemotherapien, einschließlich vorheriger Exposition gegenüber Anti-PD-(L)1. Die Patienten sind fortgeschritten oder refraktär gegenüber einer Anti-PD1- oder Anti-PDL1-Therapie. Hinweis: Eine Anti-PD1- oder Anti-PDL1-Therapie mit anderen Wirkstoffen ist akzeptabel. Für Patienten mit lokal fortgeschrittener Erkrankung, die in den letzten 6 Monaten zur vorherigen Linie übergegangen sind, die Anti-PD1 oder Anti-PD-L1 in die radikale Behandlung einbezieht.
11. Die Probanden müssen mindestens 1 Läsion haben, die gemäß den RECIST-Richtlinien messbar ist. RECIST-Läsionen dürfen zuvor nicht mit einer Operation, Strahlentherapie oder Hochfrequenzablation behandelt worden sein, es sei denn, es gibt eine dokumentierte Progression nach der Therapie.
12. Die Probanden müssen zustimmen, gepaarte Tumorbiopsien vor und während der Behandlung bereitzustellen (1 vor; 2 nach).
13. Spiegel neutralisierender Antikörper gegen Adenovirus ≤1/350 Verdünnung
14. Bei allen Patienten muss während des Screeningzeitraums eine Fibroscan-Untersuchung durchgeführt werden. Patienten mit einem Fibrosewert ≥9,5 kPa sind nicht förderfähig.

Ausschlusskriterien:

1. Erhalt der letzten Dosis der Krebstherapie (Chemotherapie, Immuntherapie, endokrine Therapie, zielgerichtete Therapie, biologische Therapie, Tumorembolisation, monoklonale Antikörper) innerhalb von 4 Wochen (28 Tage) vor der ersten Dosis der Studienbehandlung. Eine Registrierung mit einem kürzeren Zeitraum kann nach Rücksprache mit dem Studienarzt/Medizinischen Monitor nach Daten einer ausreichenden Auswaschzeit aus den PK-Eigenschaften des Wirkstoffs gestattet werden.
2. Gleichzeitige Aufnahme in eine andere klinische Studie, es sei denn, es handelt sich um eine beobachtende (nicht-interventionelle) klinische Studie oder während der Nachbeobachtungszeit einer interventionellen Studie.

3. Vorbehandlung PD1/PD-L1-Hemmung (einschließlich Durvalumab) ist ein spezifisches Aufnahmekriterium, aber Patienten: Darf keine Toxizität erfahren haben, die zu einem dauerhaften Abbruch der vorherigen Immuntherapie geführt hat.

   • Alle UE während einer vorherigen Immuntherapie müssen vor dem Screening für diese Studie vollständig abgeklungen oder auf den Ausgangswert abgeklungen sein.

     o Ausnahme: Patienten mit endokrinen AE von ≤Grad 2 dürfen aufgenommen werden, wenn sie stabil mit einer geeigneten Ersatztherapie versorgt werden und asymptomatisch sind.

   • Während der vorherigen Immuntherapie darf kein immunvermitteltes AE ≥Grad 3 oder ein immunvermitteltes neurologisches oder okulares AE jeglichen Grades aufgetreten sein.
   • Es darf keine zusätzliche Immunsuppression außer Kortikosteroiden zur Behandlung eines UE erforderlich gewesen sein, kein Wiederauftreten eines UE bei erneuter Herausforderung aufgetreten sein und derzeit keine Erhaltungsdosen von > 10 mg Prednison oder Äquivalent pro Tag erforderlich sein.

4. Hat derzeit eine zweite bösartige Erkrankung außer SCCHN oder eine Vorgeschichte einer Behandlung eines anderen invasiven Krebses als SCCHN in den letzten 3 Jahren, mit Ausnahme von:

   1. Angemessen behandelter nicht-melanozytärer Hautkrebs oder Lentigo maligna ohne Anzeichen einer Erkrankung.
   2. Zuvor behandeltes nicht-invasives In-situ-Karzinom.
   3. Zervixkarzinom im Stadium 1B oder darunter.
   4. Nicht-invasives Basalzell- und Plattenepithelkarzinom der Haut.
   5. Radikal behandelter Prostatakrebs (Prostatektomie oder Strahlentherapie) mit normalem prostataspezifischem Antigen, der keine laufende Antiandrogen-Hormontherapie erfordert.
   6. Andere bösartige Erkrankungen, die mit kurativer Absicht und ohne bekannte aktive Erkrankung ≥ 3 Jahre vor der ersten Dosis des Studienmedikaments behandelt wurden und ein geringes potenzielles Risiko für ein Wiederauftreten aufweisen.
   7. Patienten mit anderen malignen Erkrankungen, die mit kurativer Absicht behandelt werden und ohne bekannte aktive Erkrankung < 3 Jahre alt sind und ein geringes Rezidivrisiko haben, können nach Rücksprache mit dem medizinischen Monitor in Frage kommen.
5. Mittleres QT-Intervall, korrigiert um Herzfrequenz (QTc) ≥470 ms, berechnet aus 3 Elektrokardiogrammen (EKGs) unter Verwendung der Fridericia-Korrektur (innerhalb von 15 Minuten im Abstand von 5 Minuten).
6. Aktuelle oder frühere Anwendung von immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis von VCN-01/Durvalumab, mit Ausnahme von intranasalen und inhalativen Kortikosteroiden oder systemischen Kortikosteroiden in physiologischen Dosen, die 10 mg/Tag Prednison nicht überschreiten dürfen, oder an gleichwertiges Kortikosteroid. Ausnahmen definiert in Abschnitt 4.2.
7. Jegliche ungelöste Toxizität NCI CTCAE Grad ≥2 aus einer früheren Krebstherapie mit Ausnahme von Alopezie, Vitiligo und Laborwerten, die vom Prüfarzt als nicht klinisch signifikant oder korrigierbar angesehen werden. Die Eignung von Patienten, die immer noch an einer irreversiblen Toxizität leiden, von der vernünftigerweise nicht erwartet wird, dass sie durch die Studienmedikamente in dieser Studie verschlimmert wird (z. B. Hörverlust), muss vom Studienarzt überprüft und genehmigt werden. Patienten mit Neuropathie oder Hörverlust ≥ 2. Grades werden nach Rücksprache mit dem Studienarzt/Medizinischen Monitor von Fall zu Fall beurteilt.
8. Hat während einer vorherigen Immuntherapie (einschließlich Anti-CTLA4-Behandlung) immunbedingte UEs (irAEs) erlebt und als CTCAE-Grad ≥ 3 bewertet
9. Hat eine aktive oder zuvor dokumentierte Autoimmunerkrankung oder entzündliche Erkrankung (einschließlich, aber nicht beschränkt auf entzündliche Darmerkrankungen [z Polyangiitis, Morbus Basedow, rheumatoide Arthritis, Hypophysitis, Uveitis usw.]). (Siehe Abschnitt 4.2 für Details und Ausnahmen.)

10. Jede gleichzeitige Chemotherapie, IP, biologische oder Hormontherapie zur Krebsbehandlung.

    Die gleichzeitige Anwendung einer Hormontherapie bei nicht krebsbedingten Erkrankungen (z. B. Hormonersatztherapie) ist akzeptabel.

11. Strahlentherapie von mehr als 30 % des Knochenmarks oder mit einem breiten Bestrahlungsfeld innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments.
12. Größerer chirurgischer Eingriff (wie vom Prüfarzt definiert) innerhalb von 28 Tagen vor der ersten IP-Dosis. Hinweis: Lokale chirurgische Eingriffe an isolierten Läsionen zu palliativen Zwecken oder andere geringfügige Eingriffe sind akzeptabel.
13. Geschichte der allogenen Organtransplantation.
14. Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, unkontrollierte laufende oder aktive Infektion (einschließlich Virusinfektionen), symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, unkontrollierter Bluthochdruck, instabile Angina pectoris, unkontrollierte Herzrhythmusstörungen, interstitielle Lungenerkrankung, schwere chronische gastrointestinale Erkrankungen in Verbindung mit Durchfall, oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken, das Risiko des Auftretens von UE erheblich erhöhen oder die Fähigkeit des Patienten beeinträchtigen würden, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben. Ausnahme: Patienten, die wegen eines Atemwegsinfekts ihre Antibiotikabehandlung abschließen (zum Beispiel noch 3 Tage von insgesamt 7 oder 10), dürfen aufgenommen werden.
15. Geschichte der leptomeningealen Karzinomatose
16. Hat unbehandelte Metastasen des Zentralnervensystems (ZNS), die entweder auf der Basisbildgebung des Gehirns während des Screening-Zeitraums oder vor der Unterzeichnung des ICF identifiziert wurden. Patienten, deren Hirnmetastasen behandelt wurden, können teilnehmen, sofern sie radiologisch stabil sind (definiert als 2 Hirnbilder, die beide nach der Behandlung der Hirnmetastasen aufgenommen werden). Diese bildgebenden Scans sollten beide im Abstand von mindestens vier Wochen erstellt werden und keinen Hinweis auf eine intrakranielle Progression zeigen). Darüber hinaus müssen alle neurologischen Symptome, die sich entweder als Ergebnis der Hirnmetastasen oder ihrer Behandlung entwickelt haben, abgeklungen oder stabil sein, entweder ohne die Verwendung von Steroiden oder mit stabilen Dosen von Antikonvulsiva und/oder Steroiden. Die Steroiddosis muss mindestens 14 Tage vor Beginn der Behandlung ≤ 10 mg Prednison oder dessen Äquivalent (und Antikonvulsiva) pro Tag betragen.
17. Hat eine Vorgeschichte von primärer Immunschwäche
18. Aktive Infektion einschließlich Tuberkulose (klinische Bewertung, die die klinische Vorgeschichte, körperliche Untersuchung und Röntgenbefunde sowie TB-Tests gemäß der örtlichen Praxis umfasst), Hepatitis B (positives HBV-Oberflächenantigen (HBsAg)-Ergebnis), Hepatitis C (positive HCV-RNA) oder humanes Immunschwächevirus (positive HIV 1/2-Antikörper). Patienten mit einer vergangenen oder abgeklungenen HBV-Infektion (definiert als Vorhandensein von Hepatitis-B-Core-Antikörpern [HBcAb] und Fehlen von HBsAg) sind teilnahmeberechtigt. Bei diesen Patienten muss vor der Behandlung HBV-DNA gewonnen werden. HBV-Träger von Patienten, die eine antivirale Behandlung des Hepatitis-B-Virus oder Hepatitis-C benötigen, sind von der Teilnahme ausgeschlossen. Patienten, die positiv auf Hepatitis C (HCV)-Antikörper sind, kommen nur infrage, wenn die Polymerase-Kettenreaktion negativ auf HCV-RNA ist. Patienten mit vergangener oder abgeklungener Tuberkulose sind förderfähig.
19. Erhalt eines attenuierten Lebendimpfstoffs innerhalb von 30 Tagen vor der ersten IP-Dosis. Hinweis: Patienten sollten, sofern sie in die Studie aufgenommen wurden, keinen Lebendimpfstoff erhalten, während sie IP erhalten und bis zu 30 Tage nach der letzten Dosis von IP.
20. Weibliche Patienten, die schwanger sind oder stillen, oder männliche oder weibliche Patienten im gebärfähigen Alter, die nicht bereit sind, eine wirksame Empfängnisverhütung (gemäß der HMA CTFG-Richtlinie) vom Screening bis 90 Tage nach der letzten Durvalumab-Dosis anzuwenden.
21. Bekannte Allergie oder Überempfindlichkeit gegen eines der Studienmedikamente oder einen der Hilfsstoffe des Studienmedikaments.
22. Virales Syndrom, das in den zwei Wochen vor der Aufnahme diagnostiziert wurde
23. Patienten, die eine Antikoagulans-/Thrombozytenaggregationshemmertherapie in voller Dosis erhalten.
24. Patienten mit Li-Fraumeni-Syndrom oder mit früher bekanntem Keimmangel des Retinoblastom-Proteinwegs.
25. Beurteilung durch den Prüfarzt, dass der Patient für die Teilnahme an der Studie ungeeignet ist und dass der Patient die Studienverfahren, Einschränkungen und Anforderungen wahrscheinlich nicht einhalten wird.