Sikkerhet, tolerabilitet og effektivitet av VCN-01 med Durvalumab i R/M plateepitelkarsinom i hode og nakke

Inklusjonskriterier:

1. Skriftlig informert samtykke og enhver lokalt påkrevd autorisasjon (f.eks. dataverndirektivet i EU) innhentet fra pasienten før utføring av protokollrelaterte prosedyrer; inkludert screeningsevalueringer må innhentes.
2. Voksenfag; alder ≥ 18 år ved studiestart
3. ECOG Ytelsesstatus 0 eller 1
4. Forventet levealder over 3 måneder
5. Kroppsvekt >30 kg

6. Tilstrekkelig normal organ- og margfunksjon som definert nedenfor (transfusjoner beregnet på å heve noen parametere nedenfor utelukkende for å møte studiekvalifisering er ikke tillatt):

   • Leukocytter ≥3000 mcL
   • Absolutt nøytrofiltall ≥1500 mcL (eller 1,0) x (≥ 1500 per mm3)
   • Blodplater ≥100 000 mcL
   • Hemoglobin ≥9 g/dL
   • Totalt bilirubin ≤1,5 ​​x ULN; total bilirubin ≤3×ULN hos pasienter med dokumentert Gilberts syndrom (ukonjugert hyperbilirubinemi) eller i nærvær av levermetastaser
   • ALAT og ASAT ≤2,5×ULN hvis ingen påviselige levermetastaser eller ≤5×ULN i nærvær av levermetastaser
   • Kreatinin ≤ 1,5 x UNL eller målt kreatininclearance (CL) >40 mL/min eller Beregnet kreatinin CL>40 mL/min ved Cockcroft-Gault-formelen (Cockcroft og Gault 1976) eller ved 24-timers urinoppsamling for å bestemme kreatininclearance (se avsnitt 4.1.).
7. Bevis på postmenopausal status eller negativ urin- eller serumgraviditetstest for kvinnelige premenopausale pasienter (se pkt. 4.1.).
8. Pasienten er villig og i stand til å overholde protokollen under studiens varighet, inkludert behandling og planlagte besøk og undersøkelser inkludert oppfølging.
9. Har histologisk og/eller cytologisk bekreftet plateepitelkarsinom i hode og nakke fra de spesifikke stedene: munnhule, orofarynx, strupehode eller hypofarynx som er tilbakevendende/mestasisk (R/M) og som ikke er mottakelig for kurativ terapi ved kirurgi eller stråling.
10. For pasienter med R/M-sykdom: har gjennomgått ≥1 tidligere regimer med cytoreduktiv kjemoterapi inkludert tidligere eksponering for anti-PD-(L)1. Pasienter har utviklet seg eller er refraktære mot anti-PD1- eller anti-PDL1-behandling. Merk: anti-PD1- eller Anti-PDL1-behandling med andre midler er akseptabelt. For pasienter med lokalt avansert sykdom de som har progrediert de siste 6 månedene til forrige linje som inkluderer anti-PD1 eller anti PD-L1 i den radikale behandlingen.
11. Forsøkspersonene må ha minst 1 lesjon som kan måles ved hjelp av RECIST-retningslinjene. RECIST-lesjoner må ikke tidligere ha blitt behandlet med kirurgi, strålebehandling eller radiofrekvensablasjon med mindre det er dokumentert progresjon etter behandlingen.
12. Forsøkspersonene må samtykke til å gi sammenkoblede forbehandlings- og tumorbiopsier under behandling (1 før; 2 post).
13. Nivåer av nøytraliserende antistoffer mot adenovirus ≤1/350 fortynning
14. Alle pasienter er pålagt å få utført en fibroscan-vurdering i løpet av screeningsperioden. Pasienter med fibroseverdi ≥9,5 kPa vil ikke være kvalifisert.

Ekskluderingskriterier:

1. Mottak av siste dose antikreftbehandling (kjemoterapi, immunterapi, endokrin terapi, målrettet terapi, biologisk terapi, tumorembolisering, monoklonale antistoffer) innen 4 uker (28 dager) før den første dosen av studiebehandlingen. Registrering med en kortere tidsperiode kan tillates etter diskusjon med studielegen/medisinsk monitor i henhold til data om tilstrekkelig utvaskingstid fra PK-egenskapene til midlet.
2. Samtidig påmelding til en annen klinisk studie, med mindre det er en observasjonsstudie (ikke-intervensjonell) klinisk studie eller i oppfølgingsperioden for en intervensjonsstudie.

3. Tidligere behandling PD1/PD-L1-hemming (inkludert Durvalumab) er et spesifikt inngangskriterium, men pasienter: Må ikke ha opplevd en toksisitet som førte til permanent seponering av tidligere immunterapi.

   • Alle bivirkninger mens de mottar tidligere immunterapi må være fullstendig forsvunnet eller forsvunnet til baseline før screening for denne studien.

     o Unntak: Pasienter med endokrin AE på ≤grad 2 har tillatelse til å registrere seg dersom de opprettholdes stabilt på passende erstatningsterapi og er asymptomatiske.

   • Må ikke ha opplevd en ≥Grad 3 immunrelatert AE eller en immunrelatert nevrologisk eller okulær AE av noen grad mens du tidligere har fått immunterapi.
   • Skal ikke ha krevd bruk av ytterligere immunsuppresjon annet enn kortikosteroider for behandling av en AE, ikke ha opplevd tilbakefall av en AE hvis den ble utfordret på nytt, og for øyeblikket ikke kreve vedlikeholdsdoser på > 10 mg prednison eller tilsvarende per dag.

4. Har for tiden en annen malignitet enn SCCHN, eller historie med behandling for invasiv kreft annet enn SCCHN i løpet av de siste 3 årene med unntak av:

   1. Tilstrekkelig behandlet ikke-melanom hudkreft eller lentigo maligna uten tegn på sykdom.
   2. Tidligere behandlet ikke-invasivt in-situ karsinom.
   3. Livmorhalskarsinom stadium 1B eller mindre.
   4. Ikke-invasiv basalcelle- og plateepitelhudkarsinom.
   5. Radikalt behandlet prostatakreft (prostatektomi eller strålebehandling) med normalt prostata-spesifikt antigen, og som ikke krever pågående antiandrogen hormonbehandling.
   6. Annen malignitet behandlet med kurativ hensikt og uten kjent aktiv sykdom ≥3 år før første dose av studiemedikamentet og med lav potensiell risiko for tilbakefall.
   7. Pasienter med andre maligniteter behandlet med kurativ hensikt og uten kjent aktiv sykdom < 3 år og med lav risiko for tilbakefall, kan være kvalifisert etter diskusjon med Medical Monitor.
5. Gjennomsnittlig QT-intervall korrigert for hjertefrekvens (QTc) ≥470 ms beregnet fra 3 elektrokardiogrammer (EKG) ved bruk av Fridericias korreksjon (innen 15 minutter med 5 minutters mellomrom).
6. Nåværende eller tidligere bruk av immunsuppressiv medisin innen 28 dager før første dose av VCN-01/durvalumab, med unntak av intranasale og inhalerte kortikosteroider eller systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser, som ikke skal overstige 10 mg/dag av prednison, eller en tilsvarende kortikosteroid. Unntak definert i punkt 4.2.
7. Eventuell uløst toksisitet NCI CTCAE Grade ≥2 fra tidligere kreftbehandling med unntak av alopecia, vitiligo og laboratorieverdier som ikke anses som klinisk signifikante eller korrigerbare av etterforskeren. Kvalifiseringen til pasienter som fortsatt opplever irreversibel toksisitet som ikke med rimelighet forventes å bli forverret av studiemedikamentene i denne studien (f.eks. hørselstap), må vurderes og godkjennes av studielegen. Pasienter med grad ≥2 nevropati eller hørselstap vil bli evaluert fra sak til sak etter konsultasjon med studielegen/medisinsk monitor.
8. Har opplevd immunrelaterte bivirkninger (irAE) mens han har mottatt immunterapi (inkludert anti-CTLA4-behandling) og vurdert som CTCAE-grad ≥3
9. Har en aktiv eller tidligere dokumentert autoimmun eller inflammatorisk lidelse (inkludert men ikke begrenset til inflammatorisk tarmsykdom [f.eks. kolitt eller Crohns sykdom], divertikulitt [med unntak av divertikulose], systemisk lupus erythematosus, sarkoidose syndrom eller Wegener syndrom [granulomatose med polyangiitt, ​​Graves sykdom, revmatoid artritt, hypofysitt, uveitt, etc]). (Se avsnitt 4.2 for detaljer og unntak.)

10. Eventuell samtidig kjemoterapi, IP, biologisk eller hormonell behandling for kreftbehandling.

    Samtidig bruk av hormonbehandling for ikke-kreftrelaterte tilstander (f.eks. hormonbehandling) er akseptabelt.

11. Strålebehandling til mer enn 30 % av benmargen eller med et bredt strålefelt innen 4 uker etter den første dosen av studiemedikamentet.
12. Større kirurgisk prosedyre (som definert av etterforskeren) innen 28 dager før den første dosen av IP. Merk: Lokal kirurgi av isolerte lesjoner for palliativ hensikt eller andre mindre prosedyrer er akseptable.
13. Historie om allogen organtransplantasjon.
14. Ukontrollert interkurrent sykdom, inkludert men ikke begrenset til, ukontrollert pågående eller aktiv infeksjon (inkludert virale nye infeksjoner), symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ukontrollert hypertensjon, ustabil angina pectoris, ukontrollert hjertearytmi, interstitiell lungesykdom, alvorlige kroniske gastrointestinale tilstander assosiert med diarterhea, eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense overholdelse av studiekrav, øke risikoen for å pådra seg bivirkninger eller kompromittere pasientens evne til å gi skriftlig informert samtykke. Unntak: Pasienter som avslutter sin antibiotikabehandling (for eksempel 3 dager igjen av totalt 7 eller 10) for en luftveisinfeksjon tillates inkludert.
15. Historie med leptomeningeal karsinomatose
16. Har ubehandlede metastaser i sentralnervesystemet (CNS) identifisert enten på baseline-hjerneavbildningen oppnådd under screeningsperioden eller identifisert før signering av ICF. Pasienter hvis hjernemetastaser har blitt behandlet kan delta forutsatt at de viser radiografisk stabilitet (definert som 2 hjernebilder, som begge er tatt etter behandling av hjernemetastasene. Disse bildeskanningene bør begge oppnås med minst fire ukers mellomrom og viser ingen tegn på intrakraniell progresjon). I tillegg må eventuelle nevrologiske symptomer som utviklet seg enten som følge av hjernemetastaser eller deres behandling ha forsvunnet eller være stabile enten uten bruk av steroider, eller med stabile doser antikonvulsiva og/eller steroider. Steroiddose må være ≤10 mg/dag av prednison eller tilsvarende (og antikonvulsiva) i minst 14 dager før behandlingsstart.
17. Har en historie med primær immunsvikt
18. Aktiv infeksjon inkludert tuberkulose (klinisk evaluering som inkluderer klinisk historie, fysisk undersøkelse og radiografiske funn, og TB-testing i tråd med lokal praksis), hepatitt B (positivt HBV overflateantigen (HBsAg) resultat), hepatitt C (positivt HCV RNA), eller humant immunsviktvirus (positive HIV 1/2 antistoffer). Pasienter med en tidligere eller løst HBV-infeksjon (definert som tilstedeværelse av hepatitt B-kjerneantistoff [HBcAb] og fravær av HBsAg) er kvalifisert. HBV-DNA må innhentes hos disse pasientene før behandling. HBV-bærere av de pasientene som trenger antiviral behandling av hepatitt B-virus eller hepatitt C er ikke kvalifisert til å delta. Pasienter som er positive for hepatitt C (HCV)-antistoff er kun kvalifisert hvis polymerasekjedereaksjonen er negativ for HCV-RNA. Pasienter med tidligere eller løst tuberkulose er kvalifisert.
19. Mottak av levende svekket vaksine innen 30 dager før første dose av IP. Merk: Pasienter, hvis de er registrert, bør ikke motta levende vaksine mens de mottar IP og opptil 30 dager etter siste dose av IP.
20. Kvinnelige pasienter som er gravide eller ammer eller mannlige eller kvinnelige pasienter med reproduksjonspotensial som ikke er villige til å bruke effektiv prevensjon (i henhold til HMA CTFG-veiledningen) fra screening til 90 dager etter siste dose av durvalumab.
21. Kjent allergi eller overfølsomhet overfor noen av studiemedikamentene eller noen av studiemedikamentets hjelpestoffer.
22. Viralt syndrom diagnostisert i løpet av de to ukene før inkludering
23. Pasienter som får full dose antikoagulant/platehemmende behandling.
24. Pasienter med Li Fraumeni syndrom eller med tidligere kjent retinoblastom protein pathway germinal mangel.
25. Vurdering fra etterforskeren om at pasienten er uegnet til å delta i studien og det er usannsynlig at pasienten vil overholde studieprosedyrer, restriksjoner og krav.