Bezpieczeństwo, tolerancja i skuteczność VCN-01 z durwalumabem w raku płaskonabłonkowym głowy i szyi R/M

Kryteria przyjęcia:

1. Pisemna świadoma zgoda i wszelkie lokalnie wymagane zezwolenia (np. dyrektywa o ochronie danych w UE) uzyskane od pacjenta przed wykonaniem jakichkolwiek procedur związanych z protokołem; łącznie z ocenami przesiewowymi.
2. Osoby dorosłe; wiek ≥ 18 lat w momencie rozpoczęcia badania
3. Stan wydajności ECOG 0 lub 1
4. Oczekiwana długość życia powyżej 3 miesięcy
5. Masa ciała >30kg

6. Odpowiednia prawidłowa czynność narządów i szpiku, zgodnie z poniższą definicją (transfuzje mające na celu podwyższenie któregokolwiek z poniższych parametrów wyłącznie w celu zakwalifikowania do udziału w badaniu są niedozwolone):

   • Leukocyty ≥3000 ml
   • Bezwzględna liczba neutrofili ≥1500 mcL (lub 1,0) x (≥1500 na mm3)
   • Płytki krwi ≥100 000 mcL
   • Hemoglobina ≥9 g/dl
   • bilirubina całkowita ≤1,5 ​​x GGN; bilirubina całkowita ≤3×GGN u pacjentów z udokumentowanym zespołem Gilberta (nieskoniugowana hiperbilirubinemia) lub w obecności przerzutów do wątroby
   • AlAT i AspAT ≤2,5 × GGN, jeśli nie ma widocznych przerzutów do wątroby lub ≤5 × GGN, jeśli występują przerzuty do wątroby
   • Kreatynina ≤ 1,5 x UNL lub klirens kreatyniny zmierzony (CL) >40 ml/min lub CL kreatyniny obliczony >40 ml/min za pomocą wzoru Cockcrofta-Gaulta (Cockcroft i Gault 1976) lub poprzez 24-godzinną zbiórkę moczu w celu określenia klirensu kreatyniny (patrz punkt 4.1.).
7. Dowody na stan pomenopauzalny lub ujemny wynik testu ciążowego z moczu lub surowicy u pacjentek przed menopauzą (patrz punkt 4.1).
8. Pacjent jest chętny i zdolny do przestrzegania protokołu przez cały czas trwania badania, w tym podczas leczenia oraz planowanych wizyt i badań, w tym obserwacji.
9. Mają potwierdzonego histologicznie i/lub cytologicznie raka płaskonabłonkowego głowy i szyi z określonych lokalizacji: jamy ustnej, jamy ustnej i gardła, krtani lub gardła dolnego, który jest nawracający/z przerzutami (R/M) i nie nadaje się do leczenia chirurgicznego lub radioterapii.
10. Dla pacjentów z chorobą R/M: przebyli wcześniej ≥1 schemat chemioterapii cytoredukcyjnej, w tym wcześniejszą ekspozycję na anty-PD-(L)1. Pacjenci mają progresję lub są oporni na terapię anty-PD1 lub anty-PDL1. Uwaga: dopuszczalna jest terapia anty-PD1 lub Anty-PDL1 z innymi lekami. Dla pacjentów z miejscowo zaawansowaną chorobą, u których w ciągu ostatnich 6 miesięcy nastąpiła progresja do poprzedniej linii obejmującej anty-PD1 lub anty-PD-L1 w leczeniu radykalnym.
11. Pacjenci muszą mieć co najmniej 1 zmianę, która jest mierzalna przy użyciu wytycznych RECIST. Zmiany RECIST nie mogą być wcześniej leczone chirurgicznie, radioterapią ani ablacją prądem o częstotliwości radiowej, chyba że po terapii występuje udokumentowana progresja.
12. Pacjenci muszą wyrazić zgodę na wykonanie dwóch biopsji guza przed leczeniem iw trakcie leczenia (1 przed i 2 po).
13. Poziomy przeciwciał neutralizujących przeciwko adenowirusowi rozcieńczenie ≤1/350
14. Wszyscy pacjenci muszą mieć wykonane badanie fibroscan w okresie przesiewowym. Pacjenci ze zwłóknieniem o wartości ≥9,5 kPa nie będą kwalifikowani.

Kryteria wyłączenia:

1. Otrzymanie ostatniej dawki terapii przeciwnowotworowej (chemioterapia, immunoterapia, hormonoterapia, terapia celowana, terapia biologiczna, embolizacja guza, przeciwciała monoklonalne) w ciągu 4 tygodni (28 dni) przed pierwszą dawką badanego leku. Rejestracja z krótszym okresem czasu może być dozwolona po omówieniu z lekarzem prowadzącym badanie/monitorem medycznym zgodnie z danymi o wystarczającym czasie wypłukiwania z właściwości PK środka.
2. Jednoczesne włączenie do innego badania klinicznego, chyba że jest to obserwacyjne (nieinterwencyjne) badanie kliniczne lub w okresie obserwacji badania interwencyjnego.

3. Uprzednie leczenie zahamowanie PD1/PD-L1 (w tym durwalumabu) jest specyficznym kryterium włączenia, ale pacjenci: Nie może wystąpić toksyczność, która doprowadziła do trwałego przerwania wcześniejszej immunoterapii.

   • Wszystkie zdarzenia niepożądane podczas wcześniejszej immunoterapii muszą całkowicie ustąpić lub ustąpić do poziomu wyjściowego przed badaniem przesiewowym w tym badaniu.

     o Wyjątek: Pacjenci z AE endokrynologicznym ≤2. stopnia mogą zostać włączeni do badania, jeśli są stabilnie podtrzymywani odpowiednią terapią zastępczą i nie występują u nich żadne objawy.

   • Nie może wystąpić AE o podłożu immunologicznym stopnia ≥ 3 ani neurologiczne lub oczne AE o podłożu immunologicznym jakiegokolwiek stopnia podczas otrzymywania wcześniejszej immunoterapii.
   • Nie wymagał zastosowania dodatkowej immunosupresji innej niż kortykosteroidy w leczeniu zdarzenia niepożądanego, nie doświadczył nawrotu zdarzenia niepożądanego w przypadku ponownej prowokacji i nie wymaga obecnie stosowania dawek podtrzymujących > 10 mg prednizonu lub równoważnej dawki na dobę.

4. Obecnie ma drugi nowotwór złośliwy inny niż SCCHN lub historię leczenia raka inwazyjnego innego niż SCCHN w ciągu ostatnich 3 lat, z wyjątkiem:

   1. Odpowiednio leczony nieczerniakowy rak skóry lub lentigo maligna bez objawów choroby.
   2. Wcześniej leczony nieinwazyjny rak in situ.
   3. Rak szyjki macicy w stadium 1B lub niższym.
   4. Nieinwazyjny rak podstawnokomórkowy i płaskonabłonkowy skóry.
   5. Rak gruczołu krokowego leczony radykalnie (prostatektomia lub radioterapia) z prawidłowym antygenem swoistym dla gruczołu krokowego i niewymagający ciągłej terapii hormonalnej antyandrogenowej.
   6. Inny nowotwór złośliwy leczony z zamiarem wyleczenia i bez znanej czynnej choroby ≥3 lata przed podaniem pierwszej dawki badanego leku io niskim potencjalnym ryzyku nawrotu.
   7. Pacjenci z innymi nowotworami złośliwymi leczeni z zamiarem wyleczenia i bez znanej aktywnej choroby w wieku < 3 lat oraz z niskim ryzykiem nawrotu mogą zostać zakwalifikowani po omówieniu z Monitorem medycznym.
5. Średni odstęp QT skorygowany o częstość akcji serca (QTc) ≥470 ms, obliczony na podstawie 3 elektrokardiogramów (EKG) z zastosowaniem poprawki Fridericia (w ciągu 15 minut w odstępie 5 minut).
6. Obecne lub wcześniejsze stosowanie leków immunosupresyjnych w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki VCN-01/durwalumabu, z wyjątkiem donosowych i wziewnych kortykosteroidów lub ogólnoustrojowych kortykosteroidów w dawkach fizjologicznych nieprzekraczających 10 mg/dobę prednizonu, lub równoważny kortykosteroid. Wyjątki określone w punkcie 4.2.
7. Jakakolwiek nierozwiązana toksyczność stopnia ≥2 wg NCI CTCAE wynikająca z wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej, z wyjątkiem łysienia, bielactwa i wartości laboratoryjnych uznanych za nieistotne klinicznie lub niemożliwych do skorygowania przez badacza. Kwalifikacja pacjentów, którzy nadal doświadczają nieodwracalnej toksyczności, której zaostrzenia przez badane leki w tym badaniu nie można zasadnie oczekiwać (np. utrata słuchu), musi zostać zweryfikowana i zatwierdzona przez lekarza prowadzącego badanie. Pacjenci z neuropatią stopnia ≥2 lub ubytkiem słuchu będą oceniani indywidualnie po konsultacji z lekarzem prowadzącym badanie/monitorem medycznym.
8. Wystąpiły zdarzenia niepożądane pochodzenia immunologicznego (irAE) podczas wcześniejszej immunoterapii (w tym leczenia anty-CTLA4) i ocenione jako stopień ≥3 wg CTCAE
9. Ma czynną lub wcześniej udokumentowaną chorobę autoimmunologiczną lub zapalną (w tym między innymi nieswoiste zapalenie jelit [np. zapalenie wielonaczyniowe, choroba Gravesa-Basedowa, reumatoidalne zapalenie stawów, zapalenie przysadki, zapalenie błony naczyniowej oka itp.]). (Szczegółowe informacje i wyjątki znajdują się w części 4.2.)

10. Jakakolwiek jednoczesna chemioterapia, IP, terapia biologiczna lub hormonalna w leczeniu raka.

    Dopuszczalne jest jednoczesne stosowanie terapii hormonalnej w stanach niezwiązanych z rakiem (np. hormonalna terapia zastępcza).

11. Leczenie radioterapią ponad 30% szpiku kostnego lub szerokim polem promieniowania w ciągu 4 tygodni od podania pierwszej dawki badanego leku.
12. Poważny zabieg chirurgiczny (zgodnie z definicją Badacza) w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki IP. Uwaga: Dopuszczalna jest miejscowa operacja izolowanych zmian w celach paliatywnych lub inne drobne zabiegi.
13. Historia allogenicznych przeszczepów narządów.
14. Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi niekontrolowana trwająca lub czynna infekcja (w tym zakażenia wirusowe), objawowa zastoinowa niewydolność serca, niekontrolowane nadciśnienie, niestabilna dusznica bolesna, niekontrolowane zaburzenia rytmu serca, śródmiąższowa choroba płuc, poważne przewlekłe choroby żołądkowo-jelitowe związane z biegunką, lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczałyby zgodność z wymogami badania, znacznie zwiększały ryzyko wystąpienia AE lub ograniczały zdolność pacjenta do wyrażenia świadomej pisemnej zgody. Wyjątek: pacjenci, którzy kończą antybiotykoterapię (na przykład pozostały 3 dni z łącznie 7 lub 10) z powodu infekcji dróg oddechowych, mogą zostać uwzględnieni.
15. Historia raka opon mózgowo-rdzeniowych
16. Ma nieleczone przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) wykryte w wyjściowym badaniu obrazowym mózgu uzyskanym w okresie przesiewowym lub zidentyfikowane przed podpisaniem ICF. Pacjenci, u których leczono przerzuty do mózgu, mogą uczestniczyć pod warunkiem, że wykażą stabilność radiologiczną (zdefiniowaną jako 2 obrazy mózgu, z których oba uzyskano po leczeniu przerzutów do mózgu. Oba te skany obrazowe powinny być wykonane w odstępie co najmniej czterech tygodni i nie wykazują oznak progresji wewnątrzczaszkowej). Ponadto wszelkie objawy neurologiczne, które rozwinęły się w wyniku przerzutów do mózgu lub ich leczenia, muszą ustąpić lub ustabilizować się bez stosowania steroidów lub przy stałych dawkach leków przeciwdrgawkowych i/lub steroidów. Dawka steroidu musi wynosić ≤10 mg/dobę prednizonu lub jego odpowiednika (oraz leków przeciwdrgawkowych) przez co najmniej 14 dni przed rozpoczęciem leczenia.
17. Ma historię pierwotnego niedoboru odporności
18. Czynna infekcja, w tym gruźlica (ocena kliniczna obejmująca wywiad kliniczny, badanie przedmiotowe i wyniki badań radiologicznych oraz badanie gruźlicy zgodnie z lokalną praktyką), wirusowe zapalenie wątroby typu B (dodatni wynik na obecność antygenu powierzchniowego HBV (HBsAg)), wirusowe zapalenie wątroby typu C (dodatnie HCV RNA) lub ludzki wirus niedoboru odporności (dodatnie przeciwciała HIV 1/2). Kwalifikują się pacjenci z przebytym lub uleczonym zakażeniem HBV (zdefiniowanym jako obecność przeciwciał przeciw rdzeniowemu wirusowi zapalenia wątroby typu B [HBcAb] i brak HBsAg). U tych pacjentów przed rozpoczęciem leczenia należy pobrać DNA HBV. Nosiciele HBV pacjentów wymagających leczenia przeciwwirusowego wirusowego zapalenia wątroby typu B lub zapalenia wątroby typu C nie kwalifikują się do udziału. Pacjenci z pozytywnym wynikiem na obecność przeciwciał przeciw wirusowemu zapaleniu wątroby typu C (HCV) kwalifikują się tylko wtedy, gdy reakcja łańcuchowa polimerazy jest ujemna na obecność RNA HCV. Kwalifikują się pacjenci z przebytą lub rozwiązaną gruźlicą.
19. Otrzymanie żywej atenuowanej szczepionki w ciągu 30 dni przed pierwszą dawką IP. Uwaga: Pacjenci, jeśli zostali włączeni, nie powinni otrzymywać żywej szczepionki podczas otrzymywania IP i do 30 dni po ostatniej dawce IP.
20. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią, mężczyźni lub kobiety w wieku rozrodczym, którzy nie chcą stosować skutecznej antykoncepcji (zgodnie z wytycznymi HMA CTFG) od badania przesiewowego do 90 dni po przyjęciu ostatniej dawki durwalumabu.
21. Znana alergia lub nadwrażliwość na którykolwiek z badanych leków lub którąkolwiek substancję pomocniczą badanego leku.
22. Zespół wirusowy zdiagnozowany w ciągu dwóch tygodni przed włączeniem
23. Pacjenci otrzymujący leczenie przeciwzakrzepowe/przeciwpłytkowe w pełnej dawce.
24. Pacjenci z zespołem Li Fraumeni lub z wcześniej znanym niedoborem zarodkowym szlaku białkowego siatkówczaka.
25. Ocena badacza, że ​​pacjent nie nadaje się do udziału w badaniu i jest mało prawdopodobne, aby pacjent przestrzegał procedur badania, ograniczeń i wymagań.