Segurança, Tolerabilidade e Eficácia de VCN-01 com Durvalumabe em Carcinoma de Células Escamosas de Cabeça e Pescoço R/M

Critério de inclusão:

1. Consentimento informado por escrito e qualquer autorização exigida localmente (por exemplo, Diretiva de Privacidade de Dados na UE) obtida do paciente antes de realizar quaisquer procedimentos relacionados ao protocolo; incluindo avaliações de triagem devem ser obtidas.
2. Sujeitos adultos; idade ≥ 18 anos no momento da entrada no estudo
3. Status de desempenho ECOG 0 ou 1
4. Expectativa de vida acima de 3 meses
5. Peso corporal > 30kg

6. Função normal adequada de órgão e medula, conforme definido abaixo (não são permitidas transfusões destinadas a elevar quaisquer parâmetros abaixo apenas com a intenção de atender à elegibilidade do estudo):

   • Leucócitos ≥3000 mcL
   • Contagem absoluta de neutrófilos ≥1500 mcL (ou 1,0) x (≥ 1500 por mm3)
   • Plaquetas ≥100 000 mcL
   • Hemoglobina ≥9 g/dL
   • Bilirrubina total ≤1,5 ​​x LSN; bilirrubina total ≤3 × LSN em pacientes com síndrome de Gilbert documentada (hiperbilirrubinemia não conjugada) ou na presença de metástases hepáticas
   • ALT e AST ≤2,5×LSN se não houver metástases hepáticas demonstráveis ​​ou ≤5×LSN na presença de metástases hepáticas
   • Creatinina ≤ 1,5 x UNL ou depuração de creatinina medida (CL) >40 mL/min ou Creatinina calculada CL>40 mL/min pela fórmula de Cockcroft-Gault (Cockcroft e Gault 1976) ou por coleta de urina de 24 horas para determinação da depuração de creatinina (consulte a seção 4.1.).
7. Evidência de estado pós-menopáusico ou teste de gravidez urinário ou sérico negativo em mulheres pré-menopáusicas (ver secção 4.1.).
8. O paciente deseja e é capaz de cumprir o protocolo durante o estudo, incluindo tratamento e consultas e exames agendados, incluindo acompanhamento.
9. Tem carcinoma de células escamosas de cabeça e pescoço confirmado histológica e/ou citologicamente de locais específicos: cavidade oral, orofaringe, laringe ou hipofaringe que é recorrente/Mestástico (R/M) e não passível de terapia curativa por cirurgia ou radiação.
10. Para pacientes com doença R/M: foi submetido a ≥1 regimes anteriores de quimioterapia citorredutora, incluindo exposição prévia ao anti-PD-(L)1. Os pacientes progrediram ou são refratários à terapia anti-PD1 ou anti-PDL1. Nota: a terapia anti-PD1 ou Anti-PDL1 com outros agentes é aceitável. Para pacientes com doença localmente avançada aqueles que progrediram nos últimos 6 meses para linha anterior que incluem anti-PD1 ou anti PD-L1 no tratamento radical.
11. Os indivíduos devem ter pelo menos 1 lesão mensurável usando as diretrizes RECIST. As lesões RECIST não devem ter sido previamente tratadas com cirurgia, radioterapia ou ablação por radiofrequência, a menos que haja progressão documentada após a terapia.
12. Os indivíduos devem consentir em fornecer biópsias tumorais pareadas pré-tratamento e durante o tratamento (1 pré; 2 pós).
13. Níveis de anticorpos neutralizantes contra adenovírus diluição ≤1/350
14. Todos os pacientes são obrigados a ter uma avaliação fibroscan realizada durante o período de triagem. Pacientes com valor de fibrose ≥9,5 kPa não serão elegíveis.

Critério de exclusão:

1. Recebimento da última dose de terapia anticancerígena (quimioterapia, imunoterapia, terapia endócrina, terapia direcionada, terapia biológica, embolização tumoral, anticorpos monoclonais) dentro de 4 semanas (28 dias) antes da primeira dose do tratamento do estudo. A inscrição com um período de tempo mais curto pode ser permitida após discussão com o médico do estudo/monitor médico de acordo com os dados de tempo de washout suficiente das propriedades farmacocinéticas do agente.
2. Inscrição simultânea em outro estudo clínico, a menos que seja um estudo clínico observacional (não intervencional) ou durante o período de acompanhamento de um estudo intervencional.

3. Tratamento anterior A inibição de PD1/PD-L1 (incluindo Durvalumab) é um critério de entrada específico, mas os pacientes: Não devem ter experimentado uma toxicidade que levou à descontinuação permanente da imunoterapia anterior.

   • Todos os EAs durante o recebimento de imunoterapia anterior devem ter sido completamente resolvidos ou resolvidos para a linha de base antes da triagem para este estudo.

     o Exceção: Pacientes com EA endócrino de ≤ Grau 2 podem se inscrever se forem mantidos de forma estável com terapia de reposição apropriada e forem assintomáticos.

   • Não deve ter experimentado um EA imunológico relacionado ≥Grau 3 ou um EA neurológico ou ocular relacionado ao sistema imunológico de qualquer grau enquanto recebia imunoterapia anterior.
   • Não deve ter exigido o uso de imunossupressão adicional além de corticosteróides para o tratamento de um EA, não ter experimentado recorrência de um EA se reintroduzido e não necessitar atualmente de doses de manutenção de > 10 mg de prednisona ou equivalente por dia.

4. Atualmente tem uma segunda malignidade diferente do SCCHN, ou história de tratamento para câncer invasivo diferente do SCCHN nos últimos 3 anos, exceto para:

   1. Câncer de pele não melanoma adequadamente tratado ou lentigo maligno sem evidência de doença.
   2. Carcinoma in situ não invasivo previamente tratado.
   3. Carcinoma cervical estágio 1B ou menos.
   4. Carcinoma basocelular e espinocelular não invasivo.
   5. Câncer de próstata tratado radicalmente (prostatectomia ou radioterapia) com antígeno específico da próstata normal e sem necessidade de terapia hormonal antiandrogênica contínua.
   6. Outra malignidade tratada com intenção curativa e sem doença ativa conhecida ≥3 anos antes da primeira dose do medicamento do estudo e de baixo risco potencial de recorrência.
   7. Pacientes com outras neoplasias tratadas com intenção curativa e sem doença ativa conhecida < 3 anos e com baixo risco de recorrência podem ser elegíveis após discussão com o Monitor Médico.
5. Intervalo QT médio corrigido para frequência cardíaca (QTc) ≥470 ms calculado a partir de 3 eletrocardiogramas (ECGs) usando a correção de Fridericia (dentro de 15 minutos com intervalo de 5 minutos).
6. Uso atual ou prévio de medicamento imunossupressor até 28 dias antes da primeira dose de VCN-01/durvalumabe, com exceção de corticosteroides intranasais e inalatórios ou corticosteroides sistêmicos em doses fisiológicas, que não devem exceder 10 mg/dia de prednisona, ou corticosteróide equivalente. Exceções definidas na seção 4.2.
7. Qualquer toxicidade não resolvida NCI CTCAE Grau ≥2 de terapia anticancerígena anterior, com exceção de alopecia, vitiligo e os valores laboratoriais considerados não clinicamente significativos ou corrigíveis pelo investigador. A elegibilidade de pacientes que ainda apresentam toxicidade irreversível que não é razoavelmente esperada ser exacerbada pelos medicamentos do estudo neste estudo (por exemplo, perda auditiva) deve ser revisada e aprovada pelo médico do estudo. Pacientes com neuropatia de grau ≥2 ou perda auditiva serão avaliados caso a caso após consulta com o médico/monitor médico do estudo.
8. Teve EAs relacionados ao sistema imunológico (irAEs) enquanto recebia imunoterapia anterior (incluindo tratamento anti-CTLA4) e avaliado como grau CTCAE ≥3
9. Tem um distúrbio autoimune ou inflamatório ativo ou previamente documentado (incluindo, entre outros, doença inflamatória intestinal [por exemplo, colite ou doença de Crohn], diverticulite [com exceção de diverticulose], lúpus eritematoso sistêmico, síndrome de sarcoidose ou síndrome de Wegener [granulomatose com poliangeíte, doença de Graves, artrite reumatóide, hipofisite, uveíte, etc]). (Consulte a seção 4.2 para obter detalhes e exceções.)

10. Qualquer terapia concomitante de quimioterapia, IP, biológica ou hormonal para o tratamento do câncer.

    O uso concomitante de terapia hormonal para condições não relacionadas ao câncer (por exemplo, terapia de reposição hormonal) é aceitável.

11. Tratamento de radioterapia em mais de 30% da medula óssea ou com um amplo campo de radiação dentro de 4 semanas após a primeira dose do medicamento em estudo.
12. Procedimento cirúrgico importante (conforme definido pelo investigador) dentro de 28 dias antes da primeira dose de IP. Nota: A cirurgia local de lesões isoladas para intenção paliativa ou outros procedimentos menores são aceitáveis.
13. Histórico de transplante alogênico de órgãos.
14. Doença intercorrente descontrolada, incluindo, mas não se limitando a, infecção contínua ou ativa descontrolada (incluindo infecções emergentes virais), insuficiência cardíaca congestiva sintomática, hipertensão descontrolada, angina de peito instável, arritmia cardíaca descontrolada, doença pulmonar intersticial, condições gastrointestinais crônicas graves associadas a diarreia, ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo, aumentariam substancialmente o risco de incorrer em EAs ou comprometeriam a capacidade do paciente de dar consentimento informado por escrito. Exceção: pacientes que estão finalizando seu tratamento com antibióticos (por exemplo, 3 dias restantes de um total de 7 ou 10) para uma infecção do trato respiratório podem ser incluídos.
15. História de carcinomatose leptomeníngea
16. Tem metástases não tratadas do sistema nervoso central (SNC) identificadas na imagem cerebral basal obtida durante o período de triagem ou identificadas antes da assinatura do TCLE. Os pacientes cujas metástases cerebrais foram tratadas podem participar desde que apresentem estabilidade radiográfica (definida como 2 imagens cerebrais, ambas obtidas após o tratamento das metástases cerebrais. Esses exames de imagem devem ser obtidos com pelo menos quatro semanas de intervalo e não mostrar nenhuma evidência de progressão intracraniana). Além disso, quaisquer sintomas neurológicos que se desenvolvam como resultado das metástases cerebrais ou de seu tratamento devem ter sido resolvidos ou estar estáveis, sem o uso de esteróides ou com doses estáveis ​​de anticonvulsivantes e/ou esteróides. A dose de esteróide deve ser ≤10mg/dia de prednisona ou equivalente (e anticonvulsivantes) por pelo menos 14 dias antes do início do tratamento.
17. Tem história de imunodeficiência primária
18. Infecção ativa, incluindo tuberculose (avaliação clínica que inclui histórico clínico, exame físico e achados radiográficos e testes de TB de acordo com a prática local), hepatite B (resultado positivo para antígeno de superfície do HBV (HBsAg)), hepatite C (RNA do HCV positivo) ou vírus da imunodeficiência humana (anticorpos HIV 1/2 positivos). Pacientes com infecção por HBV passada ou resolvida (definida como a presença de anticorpo core da hepatite B [HBcAb] e ausência de HBsAg) são elegíveis. O DNA do VHB deve ser obtido nesses pacientes antes do tratamento. Os portadores de HBV daqueles pacientes que necessitam de tratamento com terapia antiviral do vírus da hepatite B ou da hepatite C não são elegíveis para participar. Pacientes positivos para anticorpo de hepatite C (HCV) são elegíveis apenas se a reação em cadeia da polimerase for negativa para RNA de HCV. Pacientes com tuberculose passada ou resolvida são elegíveis.
19. Recebimento de vacina viva atenuada até 30 dias antes da primeira dose de IP. Nota: Os pacientes, se inscritos, não devem receber vacina viva enquanto estiverem recebendo IP e até 30 dias após a última dose de IP.
20. Pacientes do sexo feminino grávidas ou amamentando ou pacientes do sexo masculino ou feminino com potencial reprodutivo que não desejam empregar controle de natalidade eficaz (de acordo com a orientação do HMA CTFG) desde a triagem até 90 dias após a última dose de durvalumabe.
21. Alergia ou hipersensibilidade conhecida a qualquer um dos medicamentos do estudo ou a qualquer um dos excipientes do medicamento do estudo.
22. Síndrome viral diagnosticada nas duas semanas anteriores à inclusão
23. Pacientes recebendo terapia anticoagulante/antiplaquetária em dose completa.
24. Pacientes com síndrome de Li Fraumeni ou com deficiência germinativa conhecida da via proteica do retinoblastoma.
25. Julgamento do investigador de que o paciente não é adequado para participar do estudo e é improvável que o paciente cumpra os procedimentos, restrições e requisitos do estudo.