Sikkerhed, tolerabilitet og effektivitet af VCN-01 med Durvalumab i R/M planocellulært karcinom i hoved og hals

Inklusionskriterier:

1. Skriftligt informeret samtykke og enhver lokalt påkrævet godkendelse (f.eks. databeskyttelsesdirektivet i EU) indhentet fra patienten før udførelse af protokolrelaterede procedurer; herunder screeningsevalueringer skal indhentes.
2. Voksne emner; alder ≥ 18 år ved studiestart
3. ECOG Performance status 0 eller 1
4. Forventet levetid over 3 måneder
5. Kropsvægt >30 kg

6. Tilstrækkelig normal organ- og marvfunktion som defineret nedenfor (transfusioner beregnet til at forhøje parametre nedenfor udelukkende med henblik på at opfylde undersøgelsesberettigelse er ikke tilladt):

   • Leukocytter ≥3000 mcL
   • Absolut neutrofiltal ≥1500 mcL (eller 1,0) x (≥ 1500 pr. mm3)
   • Blodplader ≥100 000 mcL
   • Hæmoglobin ≥9 g/dL
   • Total bilirubin ≤1,5 ​​x ULN; total bilirubin ≤3×ULN hos patienter med dokumenteret Gilberts syndrom (ukonjugeret hyperbilirubinæmi) eller i nærvær af levermetastaser
   • ALAT og ASAT ≤2,5×ULN, hvis der ikke kan påvises levermetastaser eller ≤5×ULN ved tilstedeværelse af levermetastaser
   • Kreatinin ≤ 1,5 x UNL eller målt kreatininclearance (CL) >40 mL/min eller beregnet kreatinin CL>40 mL/min ved Cockcroft-Gault-formlen (Cockcroft og Gault 1976) eller ved 24-timers urinopsamling til bestemmelse af kreatininclearance (se afsnit 4.1.).
7. Evidens for postmenopausal status eller negativ urin- eller serumgraviditetstest for kvindelige præmenopausale patienter (se pkt. 4.1.).
8. Patienten er villig og i stand til at overholde protokollen under undersøgelsens varighed, herunder under behandling og planlagte besøg og undersøgelser, herunder opfølgning.
9. Har histologisk og/eller cytologisk bekræftet hoved- og halspladecellekræft fra de specifikke steder: mundhule, oropharynx, strubehoved eller hypopharynx, der er recidiverende/mestastisk (R/M) og ikke modtagelig for helbredende terapi ved kirurgi eller stråling.
10. For patienter med R/M-sygdom: har gennemgået ≥1 tidligere regimer med cytoreduktive kemoterapier, herunder tidligere eksponering for anti-PD-(L)1. Patienter har udviklet sig eller er refraktære over for anti-PD1- eller anti-PDL1-behandling. Bemærk: anti-PD1- eller Anti-PDL1-behandling med andre midler er acceptabel. For patienter med lokalt fremskreden sygdom dem, der har udviklet sig inden for de sidste 6 måneder til tidligere linje, der inkluderer anti-PD1 eller anti PD-L1 i den radikale behandling.
11. Forsøgspersoner skal have mindst 1 læsion, der kan måles ved hjælp af RECIST-retningslinjer. RECIST læsioner må ikke tidligere have været behandlet med kirurgi, strålebehandling eller radiofrekvensablation, medmindre der er dokumenteret progression efter behandlingen.
12. Forsøgspersoner skal give samtykke til at give parrede forbehandlings- og tumorbiopsier under behandling (1 før; 2 post).
13. Niveauer af neutraliserende antistoffer mod adenovirus ≤1/350 fortynding
14. Alle patienter skal have foretaget en fibroscanningsvurdering i screeningsperioden. Patienter med fibroseværdi ≥9,5 kPa vil ikke være berettigede.

Ekskluderingskriterier:

1. Modtagelse af den sidste dosis anticancerterapi (kemoterapi, immunterapi, endokrin terapi, målrettet terapi, biologisk terapi, tumorembolisering, monoklonale antistoffer) inden for 4 uger (28 dage) før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen. Tilmelding med en kortere tidsperiode kan tillades efter drøftelse med undersøgelseslægen/medicinsk monitor i henhold til data om tilstrækkelig udvaskningstid fra midlets farmakokinetiske egenskaber.
2. Samtidig optagelse i et andet klinisk studie, medmindre det er et observationelt (ikke-interventionelt) klinisk studie eller i opfølgningsperioden for et interventionsstudie.

3. Tidligere behandling PD1/PD-L1-hæmning (inklusive Durvalumab) er et specifikt adgangskriterium, men patienter: Må ikke have oplevet en toksicitet, der førte til permanent seponering af tidligere immunterapi.

   • Alle AE'er, mens de modtager tidligere immunterapi, skal være fuldstændigt forsvundet eller forsvundet til baseline før screening for denne undersøgelse.

     o Undtagelse: Patienter med endokrin AE på ≤grad 2 har tilladelse til at optages, hvis de opretholdes stabilt på passende erstatningsterapi og er asymptomatiske.

   • Må ikke have oplevet en ≥Grade 3 immunrelateret AE eller en immunrelateret neurologisk eller okulær AE af nogen grad, mens du har modtaget tidligere immunterapi.
   • Må ikke have krævet brug af yderligere immunsuppression bortset fra kortikosteroider til håndtering af en AE, ikke have oplevet recidiv af en AE, hvis den blev genudfordret, og ikke i øjeblikket kræve vedligeholdelsesdoser på > 10 mg prednison eller tilsvarende pr. dag.

4. Har i øjeblikket en anden malignitet end SCCHN, eller historie med behandling for invasiv cancer, bortset fra SCCHN inden for de seneste 3 år med undtagelse af:

   1. Tilstrækkeligt behandlet ikke-melanom hudkræft eller lentigo maligna uden tegn på sygdom.
   2. Tidligere behandlet ikke-invasivt in-situ karcinom.
   3. Cervikal carcinom stadium 1B eller mindre.
   4. Ikke-invasiv basalcelle- og pladecellehudcarcinom.
   5. Radikalt behandlet prostatacancer (prostatektomi eller strålebehandling) med normalt prostataspecifikt antigen, og som ikke kræver igangværende antiandrogen hormonbehandling.
   6. Anden malignitet behandlet med kurativ hensigt og uden kendt aktiv sygdom ≥3 år før den første dosis af undersøgelseslægemidlet og med lav potentiel risiko for tilbagefald.
   7. Patienter med andre maligniteter behandlet med kurativ hensigt og uden kendt aktiv sygdom < 3 år og med lav risiko for tilbagefald, kan være kvalificerede efter samtale med den medicinske monitor.
5. Gennemsnitligt QT-interval korrigeret for hjertefrekvens (QTc) ≥470 ms beregnet ud fra 3 elektrokardiogrammer (EKG'er) ved hjælp af Fridericias korrektion (inden for 15 minutter med 5 minutters mellemrum).
6. Nuværende eller tidligere brug af immunsuppressiv medicin inden for 28 dage før den første dosis af VCN-01/durvalumab, med undtagelser af intranasale og inhalerede kortikosteroider eller systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser, som ikke må overstige 10 mg/dag af prednison, eller en tilsvarende kortikosteroid. Undtagelser defineret i afsnit 4.2.
7. Enhver uafklaret toksicitet NCI CTCAE Grade ≥2 fra tidligere anticancerbehandling med undtagelse af alopeci, vitiligo og de laboratorieværdier, som investigator vurderer som ikke klinisk signifikante eller korrigerbare. Berettigelsen af ​​patienter, som stadig oplever irreversibel toksicitet, som ikke med rimelighed forventes at blive forværret af undersøgelseslægemidlerne i denne undersøgelse (f.eks. høretab), skal gennemgås og godkendes af undersøgelseslægen. Patienter med grad ≥2 neuropati eller høretab vil blive evalueret fra sag til sag efter konsultation med undersøgelseslægen/medicinsk monitor.
8. Har oplevet immun-relaterede AE'er (irAE'er), mens du har modtaget tidligere immunterapi (inklusive anti-CTLA4-behandling) og vurderet som CTCAE-grad ≥3
9. Har en aktiv eller tidligere dokumenteret autoimmun eller inflammatorisk lidelse (herunder, men ikke begrænset til, inflammatorisk tarmsygdom [f.eks. colitis eller Crohns sygdom], diverticulitis [med undtagelse af divertikulose], systemisk lupus erythematosus, sarkoidose syndrom eller Wegener syndrom [granulomatose med polyangiitis, Graves' sygdom, reumatoid arthritis, hypofysitis, uveitis osv.]). (Se afsnit 4.2 for detaljer og undtagelser.)

10. Enhver samtidig kemoterapi, IP, biologisk eller hormonbehandling til kræftbehandling.

    Samtidig brug af hormonbehandling til ikke-kræftrelaterede tilstande (f.eks. hormonsubstitutionsterapi) er acceptabel.

11. Strålebehandling til mere end 30 % af knoglemarven eller med et bredt strålefelt inden for 4 uger efter den første dosis af undersøgelseslægemidlet.
12. Større kirurgisk indgreb (som defineret af investigator) inden for 28 dage før den første dosis af IP. Bemærk: Lokal kirurgi af isolerede læsioner i palliativ hensigt eller andre mindre procedurer er acceptable.
13. Historie om allogen organtransplantation.
14. Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, ukontrolleret igangværende eller aktiv infektion (herunder virale nye infektioner), symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ukontrolleret hypertension, ustabil angina pectoris, ukontrolleret hjertearytmi, interstitiel lungesygdom, alvorlige kroniske gastrointestinale tilstande, eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav, øge risikoen for at pådrage sig AE'er væsentligt eller kompromittere patientens evne til at give skriftligt informeret samtykke. Undtagelse: Patienter, der er ved at afslutte deres antibiotikabehandling (f.eks. 3 dage tilbage af i alt 7 eller 10) for en luftvejsinfektion, får lov til at blive inkluderet.
15. Anamnese med leptomeningeal carcinomatose
16. Har ubehandlede metastaser i centralnervesystemet (CNS) identificeret enten på den baseline hjernebilleddannelse, der er opnået under screeningsperioden, eller identificeret før signering af ICF. Patienter, hvis hjernemetastaser er blevet behandlet, kan deltage, forudsat at de viser radiografisk stabilitet (defineret som 2 hjernebilleder, som begge er taget efter behandling af hjernemetastaserne. Disse billedscanninger bør begge foretages med mindst fire ugers mellemrum og viser ingen tegn på intrakraniel progression). Derudover skal eventuelle neurologiske symptomer, der udvikles enten som følge af hjernemetastaserne eller deres behandling, være løst eller være stabile enten uden brug af steroider eller med stabile doser af antikonvulsiva og/eller steroider. Steroiddosis skal være ≤10 mg/dag af prednison eller tilsvarende (og antikonvulsiva) i mindst 14 dage før påbegyndelse af behandlingen.
17. Har en historie med primær immundefekt
18. Aktiv infektion, herunder tuberkulose (klinisk evaluering, der inkluderer klinisk historie, fysisk undersøgelse og røntgenundersøgelser og TB-test i overensstemmelse med lokal praksis), hepatitis B (positivt HBV overfladeantigen (HBsAg) resultat), hepatitis C (positivt HCV RNA) eller humant immundefektvirus (positive HIV 1/2 antistoffer). Patienter med en tidligere eller løst HBV-infektion (defineret som tilstedeværelsen af ​​hepatitis B-kerneantistof [HBcAb] og fravær af HBsAg) er kvalificerede. HBV-DNA skal indhentes hos disse patienter før behandling. HBV-bærere af de patienter, der har behov for antiviral behandling af hepatitis B-virus eller hepatitis C, er ikke berettiget til at deltage. Patienter, der er positive for hepatitis C (HCV)-antistof, er kun kvalificerede, hvis polymerasekædereaktionen er negativ for HCV-RNA. Patienter med tidligere eller løst tuberkulose er berettigede.
19. Modtagelse af levende svækket vaccine inden for 30 dage før den første dosis af IP. Bemærk: Patienter, hvis de er tilmeldt, bør ikke modtage levende vaccine, mens de modtager IP og op til 30 dage efter den sidste dosis af IP.
20. Kvindelige patienter, der er gravide eller ammer, eller mandlige eller kvindelige patienter med reproduktionspotentiale, som ikke er villige til at anvende effektiv prævention (i henhold til HMA CTFG-vejledningen) fra screening til 90 dage efter den sidste dosis af durvalumab.
21. Kendt allergi eller overfølsomhed over for et hvilket som helst af undersøgelseslægemidlerne eller et hvilket som helst af undersøgelseslægemidlets hjælpestoffer.
22. Viralt syndrom diagnosticeret i løbet af de to uger før inklusion
23. Patienter, der får fulddosis antikoagulant/trombocythæmmende behandling.
24. Patienter med Li Fraumeni syndrom eller med tidligere kendt retinoblastom protein pathway germinal mangel.
25. Efterforskerens vurdering af, at patienten er uegnet til at deltage i undersøgelsen, og det er usandsynligt, at patienten overholder undersøgelsesprocedurer, begrænsninger og krav.