Danaparoid 与 Argatroban 的开放标签、随机、主动控制、多中心 3 期研究的安全性和有效性 (HITSOVA)
开放标签、随机、主动控制、多中心 3 期研究，以评估 Danaparoid 与 Argatroban 在急性 HIT 中的安全性和有效性
研究概览
详细说明
目标：
基本的：
为了表明对于患有急性肝素诱导的血小板减少症 (HIT) 的受试者的治疗，达那肝素的使用在疗效方面并不劣于阿加曲班。 主要疗效终点（复合终点）定义为第 44 天的治疗反应。
如果在第 44 天之前没有发生以下事件，则受试者将被视为治疗反应者：
- 新的或扩展的静脉和/或动脉血栓形成，包括坏疽/皮肤坏死注意：“血栓形成”在这里和整个协议中表示静脉和/或动脉
- 全因死亡率
- 计划外截肢，包括缺血性肠切除术
中学/探索性：
收集额外的功效数据
- 第 14 天血小板计数增加至 ≥ 100,000/μL 的受试者百分比
- 直到第 44 天因 TE 或出血而死亡
- 第 44 天之前致命或非致命大出血的发生率
注意：正如控制抗凝小组委员会所概述的，非手术受试者的大出血定义为：
- 致命性出血，和/或
- 关键区域或器官的症状性出血，例如颅内、脊柱内、眼内、腹膜后、关节内或心包，或肌内伴筋膜室综合征，和/或
出血导致血红蛋白水平下降 20 克/升（1.24 毫摩尔/升）或更多，或导致输注两个或更多单位的全血或红细胞
- 新的或扩展的血栓形成，包括坏疽/皮肤坏死
- 计划外截肢，包括缺血性肠切除术
- 全因死亡率
探索性的
- 首次事件发生时间（新的/扩展的血栓形成、全因死亡率、计划外截肢）
- 急性治疗期间连续 3 次隔日血小板计数测量值达到一致增加的时间
- 新的或扩展的 TE 事件的发生率，包括第 14 天之前的坏疽/皮肤坏死
- 直到第 14 天的全因死亡率发生率
- 直到第 14 天的意外截肢发生率
- 第 14 天之前致命或非致命大出血的发生率
描述 danaparoid 与 argatroban 相比的安全性
- 全因死亡率
- 急性治疗期间以及随后的整个随访期间（直至第 44 天）致命性和非致命性大出血事件（定义见上文）的发生率
- 严重不良事件 (SAE) 的发生率
- 不良事件 (AE) 的发生率
- 生命参数（心率、血压和呼吸频率）和 12 导联心电图 (ECG) 的变化
- 肝素诱导的血小板活化 (HIPA) 测定中阳性前 danaparoid 交叉反应的发生率 (Greinacher. 1991)
- 安全实验室参数
设计：
这是一项 3 期、开放标签、随机、主动对照、多中心研究，旨在评估达那肝素与阿加曲班治疗急性 HIT 受试者的安全性和有效性。
与肝素治疗前的较高计数或肝素开始后的最高血小板计数相比，血小板计数 (PC) 减少大于或等于 30% 的受试者
- 在肝素治疗开始的第 4 天到第 14 天之间，有或没有血栓形成或
- 在肝素治疗的第 1 天和最近的肝素暴露（在过去 30 天内有或没有血栓形成）以及 4Ts 测试得分 >3 的人将被考虑作为疑似 HIT 参加研究。
除非出现新的临床症状，否则在入组前最后 48 小时内在可用的 HIT 筛查测试中测试为阴性的受试者将不会被考虑参加研究。以下将对所有受试者发生（无论他们是否进行了筛查 HIT 测试）是否在登记医院）：
- 根据受试者的临床评估，包括使用肝素结合的血管通路导管和回路以及肝素冲洗，在强烈临床怀疑 HIT 后必须停止所有肝素给药。
- 受试者必须被随机分配到研究中并接受研究药物治疗，或者在停用肝素后 2 小时内无法开始研究药物的情况下转移到替代的非肝素抗凝剂。
- 根据当地惯例，可同时采集血样进行 HIT 检测。
- 研究者将根据临床标准（4T 评分 >3）以及纳入和排除标准评估受试者是否有资格参加 HITSOVA 研究。
- 如果符合条件，将从受试者或法定监护人处获得书面知情同意书，受试者将随机接受研究药物。 .
- 必须获取新的用于 HIPA/PF4/肝素 IgG ELISA 和抗 danaparoid 抗体和交叉反应的血样，以便在研究药物开始前进行一致的血样标签和文件记录，无论是否根据当地惯例使用另一份血样进行 HIT 测试在怀疑 HIT 时获得
请注意，虽然在将受试者纳入 HITSOVA 研究之前允许对疑似 HIT 使用非肝素治疗，但应尽快开始研究药物，但不得迟于 48 小时。 在这种情况下，本协议中指定的所有时间点将从首次服用研究药物的时间开始计算。
HIT 诊断将通过 HIPA 检测和特定 PF4/肝素 IgG ELISA 检测在德国格赖夫斯瓦尔德的指定中心实验室对 HIT IgG 进行血清学确认。 OD) > 0.5 将被归类为确诊的 HIT，并且将继续使用随机研究药物进行治疗。 HIT IgG 抗原检测阴性 OD ≤0.5 将被归类为疑似 HIT，并继续使用随机研究药物进行治疗。 这些受试者稍后将由裁决委员会 (AdjC) 进行回顾性裁决，然后分为极有可能 HIT 或非 HIT。
所有其他受试者将被视为非 HIT，受试者将从方案中移除，研究药物将被停用，进一步的程序和治疗将由研究者根据当地标准实践酌情决定。 这些受试者将在他们第一次服用研究药物后被跟踪到第 44 天以评估安全性。
在治疗期间，如果需要进行手术、侵入性血管手术或需要使用体外循环机的急性肾损伤，则可以使用特定的剂量说明。
如果急性肾损伤在治疗期间没有恢复并且需要更长时间使用体外循环机，那么受试者将没有资格被纳入符合方案集（PPS），但仍然有资格被纳入包含在完整分析集 (FAS) 中。
研究人群：
与肝素治疗前的较高计数或肝素开始后的最高血小板计数相比，血小板计数 (PC) 减少 ≥ 30% 的所有受试者
a) 开始肝素治疗的第 4 天到第 14 天之间，有或没有血栓形成或 b) 在肝素治疗的第 1 天（以及最近 30 天内的肝素暴露）有或没有血栓形成并且在 4Ts 测试中有得分>3 并且后来被 HIPA 检测或 HIT IgG 怀疑为 HIT 的人。
HIT的临床症状是
- 新的血栓形成，在循环的任一侧（动脉或静脉）
输注肝素时的急性全身反应：
- 发烧
- 发冷
- 高血压
- 心动过速
- 气促
- 胸痛
- 短暂性全面失忆症
- 白凝块综合征
- 皮肤坏死
- 体外回路闭塞
本研究不会在每个国家/地区都包括儿科受试者。 允许纳入儿科患者的国家是法国、美国和意大利。
预计在完成本研究的注册步骤之前，一些受试者将服用替代的非肝素抗凝剂。 只要接受这些治疗的时间少于 48 小时，这些受试者就可以参加研究。
基线/筛选（第 0 天）和参加研究（第 1 天）可以在同一天进行。 在这种情况下，第 0 天和第 1 天的评估应该只执行一次。
研究类型
注册 (实际的)
阶段
- 第三阶段
联系人和位置
学习地点
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Arkhangelsk、俄罗斯联邦、163001
- First City Hospital N.A. E.E. Volosevich
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Moscow、俄罗斯联邦、123423
- Moscow City Hospital 67
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Omsk、俄罗斯联邦、644013
- Oncology Center
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Penza、俄罗斯联邦、440026
- Regional Hospital after N.N Burdenko
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Saint Petersburg、俄罗斯联邦、194291
- Clinical Hospital № 122 N. A. L.G. Sokolov
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Montréal、加拿大、H3T 1E2
- Jewish General Hospital
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Belgrade、塞尔维亚、11000
- Clinical Centre of Serbia, Clinic for Emergency Internal Medicine
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Belgrade、塞尔维亚、11000
- Clinical centre of Serbia, Clinic for Pulmonology
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Belgrade、塞尔维亚、11040
- Instiute of Cardiovascular Diseases "Dedinje"
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Sremska Kamenica
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Novi Sad、Sremska Kamenica、塞尔维亚、21204
- The Institute for Pulmonary Disease of Vojvodina, Pulmonary thromboembolism department
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Greifswald、德国、17489
- University Hospital Greifswald Dpt. of Hematology
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Tübingen、德国、72076
- Zentrum für Klinische Transfusionsmedizin
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Berlin-Brandenburg
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Berlin、Berlin-Brandenburg、德国、10249
- Vivantes Klinikum im Friedrichhain Hämophiliezentrum, Gerinnungssprechstunde Landsberger Allee 49
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Lower Saxony
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Giesen、Lower Saxony、德国、35392
- Universitätsklinikum Gießen und Marburg GmbH, Klinik für Herz-, Kinderherz- und Gefäßchirurgie Standort Gießen
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Saxony
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Dresden、Saxony、德国、1067
- Städtisches Klinkum Dresden
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Saxony-Anhalt
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Halle (Saale)、Saxony-Anhalt、德国、06120
- Universitatstklinikum Halle (Saale), Medizinische Klinik III
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Milano、意大利、20132
- Instituto Scientifico San Raffaele- Servizio Coagulazione e Centro Trombosi
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Emilia-Romagna
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Bologna、Emilia-Romagna、意大利、40138
- Azienda Ospedaliero Universitaria S.Orsola-Malpighi - UO Angiologia e Malattie della Coagulazione
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Florence
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Firenze、Florence、意大利、50134
- AOU Careggi, SOD Malattie Aterotrombotiche
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Lombardy
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Bergamo、Lombardy、意大利、24127
- ASST Papa Giovanni XIII, Servizio di Immunoematologia e Medicina Trasfusionale
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Burgundy
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Dijon、Burgundy、法国、2100
- Dijon University Hospital
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Rhone- Alpes
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Saint-Priest-en-Jarez、Rhone- Alpes、法国、42270
- CHU St Etienne; Avenue Albert Raimond
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Somme
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Amiens、Somme、法国、80054
- Centre Hospitalier Universitaire Amiens Picardie
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Poznań、波兰、61485
- Centrum Medyczne HCP Sp. z o.o. Szpital im. Św. Jana Pawła II
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Toruń、波兰、87100
- Wojewodzki Szpital Zespolony im. L. Rydygiera
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Banja Luka、波斯尼亚和黑塞哥维那
- University Clinical Centre of the Republic of Srpska, Clinic for cardiology
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Banja Luka、波斯尼亚和黑塞哥维那
- University Clinical Centre of the Republic of Srpska, Lung Clinic
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Sarajevo、波斯尼亚和黑塞哥维那、71000
- Clinical Center University of Sarajevo, Clinic for Heart, Blood Vessels and Rheumatic Diseases
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Sarajevo、波斯尼亚和黑塞哥维那、78000
- Clinical Center University of Sarajevo, Clinic for Lung Diseases
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Republika Srpska
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Banja Luka、Republika Srpska、波斯尼亚和黑塞哥维那、78000
- Clinical Center of the Republic of Srpska, Medical Intesnive Care Unit
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Florida
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Gainesville、Florida、美国、32068
- Shands University of Florida
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Minnesota
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Minneapolis、Minnesota、美国、55455
- University of Minnesota Medical Center
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North Carolina
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Durham、North Carolina、美国、27710
- Duke University Medical Center
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Ohio
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Columbus、Ohio、美国、43210
- The Ohio State University Wexner Medical Center
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Texas
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Houston、Texas、美国、77004
- The University of Texas MD Anderson Cancer Center
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
有资格学习的性别
描述
在入组时，仅当满足以下所有标准时，受试者才有资格被纳入研究：
- 由能够评估临床试验的性质、意义和范围的受试者签署书面知情同意书。 如果受试者处于紧急情况且暂时无法表示同意，在适用的当地法规/伦理委员会建议允许的情况下，将免除法定代表人或授权代表的同意。 必须在可能且合理的情况下尽快获得受试者进一步参与临床试验的同意，以确认了解/愿意参与临床研究以及遵守研究程序和研究访视时间表的能力。
- ≥2周龄的雄性或雌性
疑似 HIT 的 4T > 3 且血小板计数减少≥ 30% 的受试者：
- 在肝素暴露开始的第 4 天到第 14 天之间，或
- 在过去 30 天内使用肝素进行预处理的肝素暴露的第 1 天，有或没有血栓形成。
- 具有足够的肾功能：估计肾小球滤过率 (eeGFR) ≥ 15 mL/min/1.73 平方米
男性参与者：
男性参与者必须同意在治疗期间和最后一次研究干预后至少 5 天采取避孕措施，并且在此期间不要捐献精子。
- 女性参赛者：符合以下条件之一的女性参赛者有资格参赛：
不是育龄妇女或同意在治疗期间和整个 VKA 使用期间以及停止使用后一个月遵循避孕指导的育龄妇女。 如果受试者继续使用 VKA，则他们应在研究结束后继续采取充分的避孕措施。 （服用口服避孕药或激素替代疗法的受试者在进入研究前必须有 ≥ 3 个月的稳定剂量和方案。）
排除标准：
在入组时，如果以下任何标准适用，则受试者被排除在研究之外：
- 早产儿（矫正年龄<胎龄37周）
- 接受体外膜肺氧合 (ECMO) 治疗的受试者
- 入组前 24 小时内进行纤溶治疗
- 过去 48 小时内腰椎穿刺或脊髓/硬膜外导管放置
- 严重肝功能损害（Child-Pugh C 级） 注意：对于疑似/确诊严重肝病患者，开始治疗前必须排除肝病的 Child-Pugh C 期。 为计算 Child-Pugh 评分，可以采用患者档案中关于 INR、凝血酶原时间、血清白蛋白和总胆红素的实验室参数，如果它们是在随机化前的最后 48 小时内获得的。 在所有其他患者中，必须在治疗开始前测量这些参数以确定潜在的排除标准。
- 活动性出血
如果有替代抗血栓治疗，则排除具有以下情况的受试者：
(i) 严重出血素质， (ii) 中枢神经系统创伤性损伤 (iii) 脑部、脊柱或眼科手术 (iv) 活动性胃/十二指肠溃疡或活动性消化性溃疡，除非这种溃疡是外科手术的原因
- 原因不明的活化部分凝血活酶时间 (aPTT) > 2 x 正常范围
- 过去 3 个月内发生过出血性脑血管意外
- 严重、不受控制的高血压定义为血压 >180/110 mmHg
- 糖尿病性视网膜病变
- 急性细菌性心内膜炎
- 预期在急性治疗结束前需要长期（> 3 周）血液透析
- 对活性物质或任何赋形剂过敏
- 对亚硫酸盐过敏
- 筛选前 4 周内使用的任何研究药物或预期在研究过程中使用
- 孕妇或哺乳期妇女
- 使用主动脉内球囊泵或心室辅助装置
- 入组前使用任何非肝素抗凝剂治疗疑似 HIT 超过 48 小时。
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：随机化
- 介入模型：并行分配
- 屏蔽：单身的
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
|---|---|
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实验性的：Danaparoid钠
受试者将通过静脉输注接受 danaparoid 至少 7 天，然后过渡到 VKA。
IV负荷推注2250 U，随后400 U/h持续4小时，然后300 U/h持续4小时，然后维持输注150-200 U/h。
|
通过间接抗 Xa 抑制和直接抑制因子 IX 激活来抑制凝血酶的产生
其他名称：
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有源比较器：阿加曲班
受试者将接受阿加曲班 2 微克/千克/分钟的连续输注，滴定至 1.5 至 3.0 x 初始基线值的 aPTT，但不超过 100 秒。
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合成直接凝血酶抑制剂
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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综合疗效反应
大体时间：第44天
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将通过对治疗有反应的疑似 HIT 受试者的数量来评估疗效。 响应者定义为从第 1 天到第 44 天没有经历以下任何情况的受试者：
上述定义的疗效终点将通过临床检查进行评估，特别注意对血栓形成、坏疽和皮肤坏死的评估。 临床疑似血栓形成将通过客观措施确认/排除，例如 压缩超声。 |
第44天
|
次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
|
血小板计数持续增加
大体时间：第 14 天
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血小板计数增加至值 ≥ 100,000/ μL 的受试者百分比
|
第 14 天
|
|
因 TE 或出血而死亡
大体时间：第44天
|
因 TE 或出血而死亡
|
第44天
|
|
大出血
大体时间：第44天
|
致命或非致命大出血的发生率
|
第44天
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新的或扩展的血栓形成
大体时间：第44天
|
新的扩展血栓形成，包括坏疽/皮肤坏死
|
第44天
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意外截肢
大体时间：第44天
|
计划外截肢，包括缺血性肠切除术
|
第44天
|
|
全因死亡率
大体时间：第44天
|
全因死亡率
|
第44天
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合作者和调查者
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (实际的)
研究完成 (实际的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (估计)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
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Danaparoid钠的临床试验
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