Avoin, satunnaistettu, aktiivisesti ohjattu, monikeskusvaiheinen 3. vaiheen tutkimus: Danaparoid vs Argatroban turvallisuus ja teho (HITSOVA)

Tavoitteet:

Ensisijainen:

Sen osoittaminen, että potilaiden hoidossa, joilla on akuutti hepariinin aiheuttama trombosytopenia (HIT), danaparoidin käyttö ei ole teholtaan huonompi kuin argatrobaani. Ensisijainen tehon päätetapahtuma (yhdistelmäpäätetapahtuma) määritellään hoitovasteeksi päivänä 44.

Kohdetta pidetään hoitoon reagoivana, jos mitään seuraavista tapahtumista ei tapahdu päivään 44 mennessä:

• Uusi tai laajennettu laskimo- ja/tai valtimotromboosi, mukaan lukien kuolio/ihonekroosi Huomautus: 'tromboosi' tarkoittaa laskimo- ja/tai valtimotromboosia tässä ja koko protokollassa
• Kaiken syyn aiheuttama kuolleisuus
• Suunnittelematon amputaatio, mukaan lukien iskeeminen suolen resektio

Toissijainen / tutkiva:

Keräämään lisätietoa tehokkuudesta

• Niiden potilaiden prosenttiosuus, joiden verihiutaleiden määrä on lisääntynyt arvoihin ≥ 100 000/μl päivänä 14
• TE:stä tai verenvuodosta johtuvat kuolemat päivään 44 asti
• Kuolemaan johtaneen tai ei-kuolemaan johtavan suuren verenvuodon ilmaantuvuus päivään 44 asti

Huomautus: Antikoagulaation valvontaa käsittelevän alakomitean pääpiirteissään suuri verenvuoto ei-kirurgisilla koehenkilöillä määritellään seuraavasti:

1. Kuolettava verenvuoto ja/tai
2. Oireellinen verenvuoto kriittisellä alueella tai elimessä, kuten kallonsisäinen, intraspinaalinen, silmänsisäinen, retroperitoneaalinen, nivelensisäinen tai perikardiaalinen tai intramuskulaarinen verenvuoto, jossa on osastosyndrooma, ja/tai

3. Verenvuoto, joka aiheuttaa hemoglobiinitason laskun 20 g/l (1,24 mmol/l) tai enemmän tai joka johtaa kahden tai useamman kokoveren tai punasolujen siirtoon

   • Uusi tai pitkittynyt tromboosi, mukaan lukien kuolio/ihonekroosi
   • Suunnittelematon amputaatio, mukaan lukien iskeeminen suolen resektio
   • Kaiken syyn aiheuttama kuolleisuus

Tutkiva

• Aika ensimmäiseen tapahtumaan (uusi/laajentunut tromboosi, kuolleisuus kaikista syistä, suunnittelematon amputaatio)
• Aika tasaisen nousun saavuttamiseen 3 peräkkäisessä vuorotellen verihiutaleiden määrässä akuutin hoidon aikana
• Uusien tai pitkittyneiden TE-tapahtumien, mukaan lukien kuolio/ihonekroosi, ilmaantuvuus päivään 14 asti
• Kaiken aiheuttaman kuolleisuuden ilmaantuvuus päivään 14 asti
• Suunnittelemattoman amputoinnin ilmaantuvuus päivään 14 asti
• Kuolemaan johtaneen tai ei-kuolemaan johtavan suuren verenvuodon ilmaantuvuus päivään 14 asti

Kuvaamaan danaparoidin turvallisuutta verrattuna argatrobaaniin

• Kaiken syyn aiheuttama kuolleisuus
• Kuolemaan johtaneiden ja ei-kuolemaan johtaneiden merkittävien verenvuototapahtumien ilmaantuvuus (kuten edellä on määritelty) akuutin hoidon aikana ja sen jälkeen koko seurantajakson aikana (päivään 44 asti)
• Vakavien haittatapahtumien (SAE) ilmaantuvuus
• Haittavaikutusten ilmaantuvuus
• Muutokset elintärkeissä parametreissa (syke, verenpaine ja hengitystiheys) ja 12-kytkentäinen EKG (EKG)
• Positiivisen pre-danaparoidin ristireaktiivisuuden ilmaantuvuus hepariinin aiheuttamassa verihiutaleaktivaatiossa (HIPA) (Greinacher). 1991)
• Turvallisuuslaboratorion parametrit

Design:

Tämä on vaiheen 3 avoin, satunnaistettu, aktiivisesti kontrolloitu, monikeskustutkimus, jonka tarkoituksena on arvioida danaparoidin turvallisuutta ja tehoa argatrobaaniin verrattuna potilaiden hoidossa, joilla on akuutti HIT.

Potilaat, joille verihiutaleiden määrä (PC) alenee vähintään 30 % verrattuna korkeampaan hepariinihoitoa edeltävään määrään tai korkeimpaan verihiutaleiden määrään hepariinihoidon aloittamisen jälkeen joko

1. Päivän 4 ja 14 välillä hepariinihoidon aloittamisesta tromboosin kanssa tai ilman tai
2. Hepariinihoidon ensimmäisenä päivänä ja äskettäinen hepariinialtistus (viimeisten 30 päivän aikana tromboosin kanssa tai ilman) ja joiden pistemäärä 4Ts-testissä on >3, harkitaan tutkimukseen ilmoittautumista epäiltynä HIT:nä.

Koehenkilöitä, jotka ovat antaneet negatiivisen tuloksen saatavilla olevissa HIT-seulontatesteissä viimeisten 48 tunnin aikana ennen ilmoittautumista, ei oteta mukaan tutkimukseen, ellei ilmene uusia kliinisiä oireita. Kaikille koehenkilöille tapahtuu seuraavaa (riippumatta siitä, onko heille tehty HIT-seulontatesti ilmoittautuvassa sairaalassa vai ei):

1. Kaikki hepariinin antaminen on lopetettava vahvan kliinisen HIT-epäilyn jälkeen potilaan kliinisen arvioinnin perusteella, mukaan lukien hepariinilla sidottujen verisuonipääsykatetrien ja -piirien sekä hepariinihuuhtelujen käyttö.
2. Koehenkilö on satunnaistettava tutkimukseen ja hoidettava tutkimuslääkkeellä tai siirrettävä vaihtoehtoiseen ei-hepariinin antikoagulanttiin tilanteissa, joissa tutkimuslääkettä ei voida aloittaa 2 tunnin sisällä hepariinihoidon lopettamisesta.
3. Samalla voidaan ottaa verinäyte HIT-testausta varten paikallisen käytännön mukaisesti.
4. Tutkija arvioi potilaan kelpoisuuden HITSOVA-tutkimukseen kliinisillä kriteereillä (4T-pistemäärä >3) sekä mukaan- ja poissulkemiskriteereillä.
5. Soveltuvissa tapauksissa kirjallinen tietoinen suostumus hankitaan tutkittavalta tai lailliselta huoltajalta ja koehenkilö satunnaistetaan saamaan tutkimuslääkettä. .
6. Uusi verinäyte HIPA/PF4/hepariini IgG ELISA:ta ja anti-danaparoidisia vasta-aineita ja ristireaktiivisuutta varten on hankittava, jotta verinäytteen merkitseminen ja dokumentointi voidaan tehdä johdonmukaisesti ennen tutkimuslääkkeen aloittamista riippumatta siitä, onko paikallisen käytännön mukaan toinen verinäyte HIT-testausta varten. oli hankittu HIT-epäilyn aikaan

Huomaa, että vaikka ei-hepariinihoidon käyttö epäillylle HIT:lle on sallittua ennen potilaan ilmoittautumista HITSOVA-tutkimukseen, tutkimuslääkkeen käyttö tulee aloittaa mahdollisimman pian, mutta viimeistään 48 tunnin kuluttua. Tällaisessa tilanteessa kaikki tässä protokollassa määritellyt ajankohdat lasketaan ensimmäisestä tutkimuslääkkeen annoksesta.

HIT-diagnoosi vahvistetaan serologisesti HIPA-määrityksellä ja spesifisellä PF4/hepariini-IgG-ELISA-testillä HIT IgG:tä varten nimetyssä keskuslaboratoriossa, jonka kotipaikka on Greifswald, Saksa. Kohteet, joilla on positiivinen HIPA-määritys ja positiivinen HIT IgG -antigeenitesti optisella tiheydellä ( OD) > 0,5 luokitellaan vahvistetuksi HIT:ksi, ja hoitoa satunnaistetulla tutkimuslääkkeellä jatketaan. Potilaat, joilla on negatiivinen HIPA-määritys ja positiivinen HIT-IgG-antigeenitesti optisella tiheydellä (OD) > 0,5 ja koehenkilöt, joiden HIPA-määritys on positiivinen, mutta negatiivinen HIT IgG-antigeenitesti OD ≤0,5 luokitellaan epäillyksi HIT:ksi ja hoitoa satunnaistetulla tutkimuslääkkeellä jatketaan. Adjudication Committee (AdjC) arvioi nämä aiheet myöhemmin takautuvasti ja ryhmittelee sitten erittäin todennäköisiksi HIT- tai ei-HIT-ryhmiksi.

Kaikki muut koehenkilöt katsotaan ei-HIT:iksi ja koehenkilöt poistetaan protokollasta, tutkimuslääke lopetetaan ja jatkotoimenpiteet ja hoidot annetaan tutkijan harkinnan mukaan paikallisen käytännön mukaisesti. Näitä koehenkilöitä seurataan päivään 44 saakka heidän ensimmäisen tutkimuslääkeannoksensa jälkeen turvallisuuden arvioimiseksi.

Hoitojakson aikana, jos se tulee tarpeelliseksi leikkaukseen, invasiiviseen verisuonitoimenpiteeseen tai akuuttiin kehonulkoisen verenkiertokoneen käyttöä vaativaan munuaisvaurioon, on saatavilla erityisiä annostusohjeita.

Jos akuutti munuaisvaurio ei parane hoitojakson aikana ja kehonulkoisen verenkiertokoneen käyttöä tarvitaan pidempään, koehenkilöä ei voida sisällyttää protokollakohtaiseen PPS-ryhmään, mutta hän on silti kelvollinen sisältyy täydelliseen analyysisarjaan (FAS).

Tutkimusväestö:

Kaikki koehenkilöt, joilla verihiutaleiden määrä (PC) vähenee ≥ 30 % verrattuna korkeampaan hepariinihoitoa edeltävään määrään tai korkeimpaan verihiutaleiden määrään hepariinihoidon aloittamisen jälkeen joko

a) päivien 4 ja 14 välillä hepariinihoidon aloittamisesta tromboosin kanssa tai ilman tai b) hepariinihoidon päivänä 1 (ja viimeisten 30 päivän aikana äskettäinen hepariinialtistus) tromboosin kanssa tai ilman ja joilla on pisteet 4Ts-testissä >3 ja jotka myöhemmin epäillään HIT:ksi HIPA-määrityksen tai HIT IgG:n perusteella.

HIT:n kliiniset merkit ovat

• Uusi tromboosi verenkierron kummallakin puolella (valtimo tai laskimo).

• Akuutti systeeminen reaktio, kun hepariini-infuusiota annettiin:

  • Kuume
  • Vilunväristykset
  • Korkea verenpaine
  • Takykardia
  • Hengenahdistus
  • Rintakipu
• Ohimenevä globaali muistinmenetys
• Valkoisen hyytymän oireyhtymä
• Ihon nekroosi
• Kehonulkoisen piirin tukos

Pediatrisia koehenkilöitä ei sisällytetä tähän tutkimukseen kaikissa maissa. Maat, jotka sallivat lapsipotilaiden sisällyttämisen, ovat Ranska, Yhdysvallat ja Italia.

On odotettavissa, että joillekin koehenkilöille annostellaan vaihtoehtoisia ei-hepariinin antikoagulantteja ennen tämän tutkimuksen rekisteröintivaiheiden suorittamista. Nämä henkilöt voidaan ottaa mukaan tutkimukseen niin kauan kuin altistuminen näille hoidoille on alle 48 tuntia.

Lähtötilanne/seulonta (päivä 0) ja tutkimukseen ilmoittautuminen (päivä 1) voivat tapahtua samana päivänä. Tässä tapauksessa 0- ja 1-päivän arvioinnit tulisi suorittaa vain kerran.