Innocuité et efficacité de l'étude de phase 3 ouverte, randomisée, à contrôle actif et multicentrique du danaparoïde par rapport à l'argatroban (HITSOVA)

Objectifs:

Primaire:

Montrer que pour le traitement des sujets atteints de thrombocytopénie aiguë induite par l'héparine (TIH), l'utilisation du danaparoïde n'est pas inférieure à l'argatroban en termes d'efficacité. Le critère principal d'évaluation de l'efficacité (critère composite) est défini comme la réponse au traitement au jour 44.

Un sujet sera considéré comme un répondeur au traitement si aucun des événements suivants ne se produit au jour 44 :

• Thrombose veineuse et/ou artérielle nouvelle ou étendue, y compris gangrène/nécrose cutanée
• Mortalité toutes causes confondues
• Amputation non planifiée, y compris la résection ischémique de l'intestin

Secondaire/Exploratoire :

Pour collecter des données d'efficacité supplémentaires

• Pourcentage de sujets présentant une augmentation du nombre de plaquettes à des valeurs ≥ 100 000/μL au jour 14
• Décès dus à l'ET ou aux saignements jusqu'au jour 44
• Incidence des hémorragies majeures mortelles ou non mortelles jusqu'au jour 44

Remarque : Comme indiqué par le sous-comité de contrôle de l'anticoagulation, les saignements majeurs chez les sujets non chirurgicaux sont définis comme :

1. Hémorragie mortelle, et/ou
2. Saignement symptomatique dans une zone ou un organe critique, tel que intracrânien, intraspinal, intraoculaire, rétropéritonéal, intra-articulaire ou péricardique, ou intramusculaire avec syndrome des loges, et/ou

3. Saignement entraînant une chute du taux d'hémoglobine de 20 g/L (1,24 mmol/L) ou plus, ou entraînant la transfusion de deux unités ou plus de sang total ou de globules rouges

   • Thrombose nouvelle ou étendue, y compris gangrène/nécrose cutanée
   • Amputation non planifiée, y compris la résection ischémique de l'intestin
   • Mortalité toutes causes confondues

Exploratoire

• Délai avant le premier événement (thrombose nouvelle/prolongée, mortalité toutes causes confondues, amputation non planifiée)
• Temps nécessaire pour atteindre une augmentation constante de 3 mesures consécutives de la numération plaquettaire un jour sur deux pendant le traitement aigu
• Incidence d'événements TE nouveaux ou prolongés, y compris gangrène/nécrose cutanée jusqu'au jour 14
• Incidence de la mortalité toutes causes confondues jusqu'au jour 14
• Incidence d'amputation non planifiée jusqu'au jour 14
• Incidence des saignements majeurs mortels ou non mortels jusqu'au jour 14

Décrire la sécurité du danaparoïde par rapport à l'argatroban

• Mortalité toutes causes confondues
• Incidence des événements hémorragiques majeurs mortels et non mortels (tels que définis ci-dessus) pendant le traitement aigu, puis pendant toute la période de suivi (jusqu'au jour 44)
• Incidence des événements indésirables graves (EIG)
• Incidence des événements indésirables (EI)
• Modifications des paramètres vitaux (fréquence cardiaque, tension artérielle et fréquence respiratoire) et électrocardiogramme (ECG) à 12 dérivations
• Incidence de la réactivité croisée pré-danaparoid positive dans le test d'activation plaquettaire induite par l'héparine (HIPA) (Greinacher. 1991)
• Paramètres de laboratoire de sécurité

Conception:

Il s'agit d'une étude multicentrique de phase 3, ouverte, randomisée, contrôlée contre comparateur actif visant à évaluer l'innocuité et l'efficacité du danaparoïde par rapport à l'argatroban dans le traitement des sujets atteints de TIH aiguë.

Les sujets qui développent une réduction du nombre de plaquettes (PC) supérieure ou égale à 30 % par rapport au plus élevé de leur nombre de pré-traitement à l'héparine ou de leur nombre de plaquettes le plus élevé après le début de l'héparine soit

1. Entre les jours 4 et 14 du début du traitement par héparine avec ou sans thrombose ou
2. Au jour 1 du traitement à l'héparine et une exposition récente à l'héparine (au cours des 30 derniers jours avec ou sans thrombose) et qui ont un score au test 4Ts > 3 seront considérés pour l'inscription à l'étude en tant que suspicion de TIH.

Les sujets qui ont été testés négatifs dans les tests de dépistage disponibles pour HIT dans les 48 dernières heures avant l'inscription ne seront pas pris en compte pour l'inscription à l'étude, à moins que de nouveaux symptômes cliniques ne surviennent. dans l'hôpital d'inscription ou non) :

1. Toute administration d'héparine doit être interrompue après une forte suspicion clinique de TIH, basée sur l'évaluation clinique du sujet, y compris l'utilisation de cathéters et de circuits d'accès vasculaire liés à l'héparine ainsi que des rinçages à l'héparine.
2. Le sujet doit être randomisé dans l'étude et traité avec le médicament à l'étude ou transféré à un anticoagulant alternatif sans héparine dans les situations où le médicament à l'étude ne peut pas être commencé dans les 2 heures suivant l'arrêt de l'héparine.
3. Un échantillon de sang peut être prélevé en même temps pour le test HIT selon la pratique locale.
4. L'investigateur évaluera l'éligibilité du sujet à l'étude HITSOVA selon des critères cliniques (score 4T> 3) et des critères d'inclusion et d'exclusion.
5. Si éligible, un consentement éclairé écrit sera obtenu du sujet ou d'un tuteur légal et le sujet sera randomisé pour recevoir le médicament à l'étude. .
6. Un nouvel échantillon de sang pour HIPA / PF4 / héparine IgG ELISA et les anticorps anti-danaparoid et la réactivité croisée doivent être obtenus pour permettre un étiquetage et une documentation cohérents des échantillons de sang avant le début du médicament à l'étude, qu'il s'agisse d'un autre échantillon de sang pour le test HIT selon la pratique locale avait été obtenu au moment de la suspicion de TIH

Notez que bien que l'utilisation d'un traitement sans héparine en cas de suspicion de TIH soit autorisée avant l'inscription du sujet dans l'étude HITSOVA, le médicament à l'étude doit être commencé dès que possible, mais au plus tard dans les 48 heures. Dans une telle situation, tous les points temporels spécifiés dans ce protocole seront calculés à partir de l'heure de la première dose du médicament à l'étude.

Le diagnostic HIT sera confirmé sérologiquement par le test HIPA et un test ELISA spécifique PF4/héparine IgG pour le HIT IgG par le laboratoire central désigné basé à Greifswald, Allemagne Sujets avec un test HIPA positif et un test antigénique HIT IgG positif avec densité optique ( OD) > 0,5 seront classés comme HIT confirmés et le traitement avec le médicament à l'étude randomisé se poursuivra. test d'antigène HIT IgG négatif OD ≤ 0,5 sera classé comme HIT suspecté et le traitement avec le médicament à l'étude randomisé se poursuivra. Ces sujets seront ensuite jugés rétrospectivement par le comité d'adjudication (AdjC) puis regroupés en HIT ou non HIT hautement probables.

Tous les autres sujets seront considérés comme non-TIH et les sujets seront retirés du protocole, le médicament à l'étude sera interrompu et d'autres procédures et traitements seront administrés à la discrétion de l'investigateur conformément aux pratiques standard locales. Ces sujets seront suivis jusqu'au jour 44 après leur première dose de médicament à l'étude pour l'évaluation de la sécurité.

Pendant la période de traitement, s'il devient nécessaire pour une opération, une procédure vasculaire invasive ou une lésion rénale aiguë nécessitant l'utilisation d'un appareil de circulation extracorporelle se développe, des instructions de dosage spécifiques sont disponibles.

Si la lésion rénale aiguë ne récupère pas pendant la période de traitement et que l'utilisation d'un appareil de circulation extracorporelle est nécessaire plus longtemps, le sujet ne sera pas éligible pour être inclus dans l'ensemble de protocoles (PPS), mais sera toujours éligible pour être inclus dans le jeu d'analyse complet (FAS).

Population étudiée :

Tous les sujets qui développent une réduction de la numération plaquettaire (PC) ≥ 30 % par rapport à la plus élevée de leur numération avant le traitement à l'héparine ou de leur numération plaquettaire la plus élevée après le début de l'héparine à l'un ou l'autre des

a) entre les jours 4 et 14 du début du traitement à l'héparine avec ou sans thrombose ou b) au jour 1 du traitement à l'héparine (et exposition récente à l'héparine dans les 30 derniers jours) avec ou sans thrombose et qui ont un score au test 4Ts de >3 et qui sont ensuite suspectés de TIH par le test HIPA ou HIT IgG..

Les signes cliniques de la TIH sont

• Nouvelle thrombose, de part et d'autre (artérielle ou veineuse) de la circulation

• Réaction systémique aiguë lors de l'administration d'une perfusion d'héparine :

  • Fièvre
  • Des frissons
  • Hypertension artérielle
  • Tachycardie
  • Essoufflement
  • Douleur thoracique
• Amnésie globale transitoire
• Syndrome du caillot blanc
• Nécrose cutanée
• Occlusion d'un circuit extracorporel

Les sujets pédiatriques ne seront pas inclus dans tous les pays de cette étude. Les pays qui autorisent l'inclusion des patients pédiatriques sont la France, les États-Unis et l'Italie.

Il est prévu que certains sujets recevront une dose d'anticoagulants alternatifs sans héparine avant de terminer les étapes d'inscription pour cette étude. Ces sujets peuvent être inclus dans l'étude tant que l'exposition à ces traitements est inférieure à 48 heures.

La ligne de base/dépistage (jour 0) et l'inscription à l'étude (jour 1) peuvent avoir lieu le même jour. Dans ce cas, les évaluations du jour 0 et du jour 1 ne doivent être effectuées qu'une seule fois.