Åpen etikett, randomisert, aktiv kontrollert, multisenter fase 3-studie Sikkerhet og effekt av Danaparoid vs Argatroban (HITSOVA)

Mål:

Hoved:

For å vise at for behandling av personer med akutt heparinindusert trombocytopeni (HIT) er bruk av danaparoid ikke dårligere enn argatroban når det gjelder effektivitet. Det primære effektendepunktet (sammensatt endepunkt) er definert som behandlingsrespons på dag 44.

En pasient vil bli betraktet som en behandlingsresponder, hvis ingen av følgende hendelser inntreffer innen dag 44:

• Ny eller utvidet venøs og/eller arteriell trombose, inkludert koldbrann/hudnekrose Merk: 'trombose' angir venøs og/eller arteriell her og gjennom hele protokollen
• Dødelighet av alle årsaker
• Uplanlagt amputasjon, inkludert iskemisk tarmreseksjon

Sekundær/utforskende:

For å samle inn ytterligere effektdata

• Prosentandel av forsøkspersoner med økning i antall blodplater til verdier ≥ 100 000/μL på dag 14
• Dødsfall på grunn av TE eller blødning frem til dag 44
• Forekomst av dødelig eller ikke-dødelig alvorlig blødning frem til dag 44

Merk: Som skissert av underkomitéen for kontroll av antikoagulasjon er større blødninger hos ikke-kirurgiske personer definert som:

1. Dødelig blødning og/eller
2. Symptomatisk blødning i et kritisk område eller organ, slik som intrakranielt, intraspinalt, intraokulært, retroperitonealt, intraartikulært eller perikardielt, eller intramuskulært med kompartmentsyndrom, og/eller

3. Blødning som forårsaker et fall i hemoglobinnivået på 20 g/L (1,24 mmol/L) eller mer, eller som fører til transfusjon av to eller flere enheter fullblod eller røde blodlegemer

   • Ny eller utvidet trombose, inkludert koldbrann/hudnekrose
   • Uplanlagt amputasjon, inkludert iskemisk tarmreseksjon
   • Dødelighet av alle årsaker

Utforskende

• Tid til første hendelse (ny/forlenget trombose, alle forårsaker dødelighet, uplanlagt amputasjon)
• Tid for å oppnå konsekvent økning i 3 påfølgende målinger av blodplateantall vekslende dag under akutt behandling
• Forekomst av nye eller utvidede TE-hendelser, inkludert koldbrann/hudnekrose frem til dag 14
• Forekomst av dødelighet av alle årsaker frem til dag 14
• Forekomst av uplanlagt amputasjon frem til dag 14
• Forekomst av dødelig eller ikke-dødelig alvorlig blødning frem til dag 14

For å beskrive sikkerheten til danaparoid sammenlignet med argatroban

• Dødelighet av alle årsaker
• Forekomst av fatale og ikke-dødelige store blødningshendelser (som definert ovenfor) under den akutte behandlingen og deretter hele oppfølgingsperioden (til dag 44)
• Forekomst av alvorlige bivirkninger (SAE)
• Forekomst av uønskede hendelser (AE)
• Endringer i vitale parametere (hjertefrekvens, blodtrykk og respirasjonsfrekvens) og 12-avlednings elektrokardiogram (EKG)
• Forekomst av positiv pre-danaparoid kryssreaktivitet i den heparininduserte blodplateaktiveringsanalysen (HIPA) (Greinacher. 1991)
• Sikkerhetslaboratorieparametere

Design:

Dette er en fase 3, åpen, randomisert, aktiv-kontrollert, multisenterstudie for å evaluere sikkerheten og effekten av danaparoid versus argatroban ved behandling av pasienter med akutt HIT.

Forsøkspersoner som utvikler en reduksjon i antall blodplater (PC) større enn eller lik 30 % sammenlignet med det høyeste av antallet pre-heparinbehandling eller det høyeste antall blodplater etter oppstart av heparin enten

1. Mellom dag 4 og 14 av oppstart av heparinbehandling med eller uten trombose eller
2. På dag 1 av heparinbehandling og nylig heparineksponering (innen de siste 30 dagene med eller uten trombose) og som har en score på 4Ts-testen på >3 vil bli vurdert for studieregistrering som en mistenkt HIT.

Forsøkspersoner som har testet negativt i tilgjengelige screeningtester for HIT i løpet av de siste 48 timene før påmelding vil ikke bli vurdert for studieregistrering, med mindre nye kliniske symptomer har oppstått. Følgende vil oppstå for alle forsøkspersoner (uavhengig av om de har fått utført en screening HIT-test på det innskrivende sykehuset eller ikke):

1. All heparinadministrasjon må avbrytes etter sterk klinisk mistanke om HIT, basert på klinisk evaluering av forsøkspersonen, inkludert bruk av heparinbundne vaskulære tilgangskatetre og kretser samt heparinskyllinger.
2. Forsøkspersonen må randomiseres inn i studien og behandles med studiemedikamentet eller overføres til alternativ ikke-heparin antikoagulant i situasjoner der studiemedikamentet ikke kan startes innen 2 timer etter heparinstopp.
3. Det kan tas en blodprøve samtidig for HIT-testing i henhold til lokal praksis.
4. Utforskeren vil vurdere emnet for kvalifisering for HITSOVA-studien ut fra kliniske kriterier (4T-score >3) og inklusjons- og eksklusjonskriterier.
5. Hvis det er kvalifisert, vil skriftlig informert samtykke innhentes fra forsøkspersonen eller en juridisk verge, og forsøkspersonen vil bli randomisert til å motta studiemedisin. .
6. En ny blodprøve for HIPA/PF4/heparin IgG ELISA og anti-danaparoid antistoffer og kryssreaktivitet må innhentes for å tillate konsistent blodprøvemerking og dokumentasjon før start av studiemedikamentet, uavhengig av om en annen blodprøve for HIT-testing i henhold til lokal praksis var innhentet på tidspunktet for mistanke om HIT

Merk, selv om bruk av ikke-heparinbehandling for mistenkt HIT er tillatt før registrering av forsøkspersonen i HITSOVA-studien, bør studiemedikamentet startes så snart som mulig, men ikke senere enn 48 timer. I en slik situasjon vil alle tidspunkter spesifisert i denne protokollen beregnes fra tidspunktet for første dose av studiemedikamentet.

HIT-diagnose vil bli bekreftet serologisk av HIPA-analysen og en spesifikk PF4/heparin IgG ELISA-test for HIT IgG av det nominerte sentrallaboratoriet basert i Greifswald, Tyskland. Personer med en positiv HIPA-analyse og en positiv HIT IgG-antigentest med optisk tetthet ( OD) > 0,5 vil bli klassifisert som bekreftet HIT, og behandling med randomisert studiemedisin vil fortsette. Forsøkspersoner med negativ HIPA-analyse og positiv HIT IgG-antigentest med optisk tetthet (OD) >0,5 og forsøkspersoner med positiv HIPA-analyse, men en negativ HIT IgG-antigentest OD ≤0,5 vil bli klassifisert som mistenkt HIT og behandling med randomisert studiemedikament vil fortsette. Disse emnene vil senere bli dømt retrospektivt av Adjudication Committee (AdjC) og deretter gruppert i høyst sannsynlig HIT eller ikke-HIT.

Alle andre forsøkspersoner vil bli betraktet som ikke-HIT og forsøkspersonene vil bli fjernet fra protokollen, studiemedikamentet vil bli avbrutt, og ytterligere prosedyrer og behandling vil bli gitt etter etterforskerens skjønn i henhold til lokal standardpraksis. Disse forsøkspersonene vil bli fulgt til dag 44 etter deres første dose studiemedisin for vurdering av sikkerhet.

I løpet av behandlingsperioden hvis det blir nødvendig for en operasjon, utvikles invasiv vaskulær prosedyre eller akutt nyreskade som krever bruk av en ekstrakorporal sirkulasjonsmaskin, så er spesifikke doseringsinstruksjoner tilgjengelig.

Hvis den akutte nyreskaden ikke kommer seg i løpet av behandlingsperioden og bruk av en ekstrakorporal sirkulasjonsmaskin er nødvendig lenger, vil pasienten ikke være kvalifisert til å bli inkludert i per protokollsettet (PPS), men vil fortsatt være kvalifisert til å bli inkludert i hele analysesettet (FAS).

Studiepopulasjon:

Alle forsøkspersoner som utvikler en reduksjon i antall blodplater (PC) ≥ 30 % sammenlignet med det høyeste av antallet pre-heparinbehandling eller det høyeste antallet blodplater etter oppstart av heparin ved enten

a) mellom dag 4 og 14 av oppstart av heparinbehandling med eller uten trombose eller b) på dag 1 av heparinbehandling (og nylig heparineksponering i løpet av de siste 30 dagene) med eller uten trombose og som har en score på 4Ts-testen på >3 og som senere mistenkes å bli HIT av HIPA-analysen eller HIT IgG..

Kliniske tegn på HIT er

• Ny trombose, på hver side (arteriell eller venøs) av sirkulasjonen

• Akutt systemisk reaksjon når heparininfusjon ble gitt:

  • Feber
  • Frysninger
  • Høyt blodtrykk
  • Takykardi
  • Kortpustethet
  • Brystsmerter
• Forbigående global amnesi
• Hvit blodpropp syndrom
• Hudnekrose
• Okklusjon av en ekstrakorporal krets

Pediatriske fag vil ikke bli inkludert i alle land i denne studien. Landene som tillater inkludering av pediatriske pasienter er Frankrike, USA og Italia.

Det forventes at noen forsøkspersoner vil bli dosert med alternative ikke-heparin antikoagulanter før de fullfører registreringstrinn for denne studien. Disse forsøkspersonene kan bli registrert i studien så lenge eksponeringen for disse behandlingene er mindre enn 48 timer.

Baseline/screening (dag 0) og påmelding til studiet (dag 1) kan skje samme dag. I dette tilfellet bør vurderingene for dag 0 og dag 1 kun utføres én gang.