特定实体瘤和淋巴瘤患者的 RPTR-147

纳入标准：

符合纳入本研究条件的患者必须满足以下所有标准：

1. 愿意并能够为试验提供书面知情同意书。
2. 必须在任何研究程序之前获得书面知情同意书。
3. 年龄≥18 岁（或达纳法伯癌症研究所≥16 岁）。

4. 经组织学或细胞学证实的复发/难治性转移性或局部晚期实体瘤或淋巴瘤，其疾病在所有适当的治愈或延长生命治疗后仍进展，对这些疗法不耐受或拒绝标准治疗。

   1. 纳入标准：RPTR-147:1（A 和 B 组）治疗组

      队列登记可能仅限于在每个队列登记期的前大约 2 周内满足上述标准的潜在免疫反应性肿瘤类型，因为它们可能对 RPTR-147:1 作出反应并激活：

      • 非小细胞肺癌
      • 黑色素瘤
      • 肾透明细胞癌
      • HNSCC
      • 尿路上皮癌
      • 淋巴瘤
      • 肉瘤
      • 卵巢癌
      • 根据将在安全审查委员会会议期间讨论的新数据，可能会根据其他因素进一步限制患者人数
   2. 纳入标准：RPTR-147:2（C 组）治疗组 患有已知 HPV-16 阳性癌症的患者。

5. 患者必须记录符合研究要求的 HLA 分型结果。 申办者将不断更新符合条件的 HLA 等位基因列表。

   • 一旦为药品分析收集了足够的数据，或获得了足够的 HLA 覆盖率，主办方可能会终止 HLA 类型的资格要求。

6. 对于实体瘤患者，使用实体瘤反应评估标准 (RECIST) v1.1：可测量疾病（至少一个最长直径至少 1.0 cm 的可测量非结节病灶或最短直径至少 1.5 cm 的结节病灶） ) 在预计的 C1D1 访问后 10 周内记录。

   对于淋巴瘤患者，使用卢加诺分类：可测量疾病定义为在预计 C1D1 就诊后 10 周内通过螺旋计算机断层扫描 (CT) 扫描记录的至少一个可以在至少两个维度上准确测量的病变。 最长直径的最小测量值必须 >15 毫米。

   注意：如果在计划的 C1D1 就诊后 10 周内没有预先存在的放射学评估，则在申办方的书面讨论和批准后，其他可测量疾病的证据可能被认为足以满足此标准。

   注意：请注意，对于给药/筛选期 2，患者必须在接受 RPTR-147 治疗前 28 天内根据 mRECIST v1.1（实体瘤）或卢加诺分类（淋巴瘤）进行放射学评估，以作为患者的基线肿瘤评估。

7. 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态 ≤1。

8. 已提供存档的肿瘤组织样本或新获得的核心或切除活组织检查，在筛选期间 2，以前未照射过的肿瘤病变。 福尔马林固定石蜡包埋 (FFPE) 组织块优于载玻片。 新获得的活组织检查优于存档组织。 进一步的细节可以在实验室手册中找到。

   注意：如果提交未染色的切片，新切片应在切片之日起 14 天内提交给测试实验室。

9. RPTR-147:1 与 pembrolizumab 联合使用（仅限 B 组）- 患者应患有抗 PD1/PDL1 单一疗法的反应率 <20% 的恶性肿瘤，或者如果他们患有抗 PD1/PDL1 是标准疗法的恶性肿瘤治疗必须在使用抗 PD1/L1 单克隆抗体 (mAb) 作为单一疗法或与其他检查点抑制剂或其他疗法联合使用时取得进展。 PD-1 治疗进展的定义是满足以下所有标准：

   1. 已接受至少 2 剂经批准的抗 PD-1/L1 单克隆抗体。
   2. 根据 RECIST v1.1 的定义，在 PD-1/L1 后已证明疾病进展 (PD)。 在没有快速临床进展的情况下，PD 的初始证据将在首次记录的 PD 之日起不少于 4 周内通过第二次评估来确认。
   3. 在最后一剂抗 PD-1/L1 mAb 给药后的 12 周内，已按照以下记录进行性疾病。

10. 女性参与者如果未怀孕、未哺乳且至少满足以下条件之一，则有资格参与：

    1. 非育龄女性 (WOCBP)
    2. 同意在治疗期间和最后一剂研究治疗后至少 120 天遵循避孕指导的 WOCBP。
11. 男性参与者必须同意在治疗期间和最后一剂研究治疗后至少 165 天采取避孕措施。

排除标准：

符合本研究条件的患者不得满足以下任何标准：

1. 先前发现对 RPTR-147 成分或赋形剂过敏。
2. 仅派姆单抗组合 B 组-对派姆单抗和/或其任何赋形剂具有严重的超敏反应（≥3 级）。
3. T细胞淋巴瘤或小淋巴细胞淋巴瘤患者。
4. 存在活动性中枢神经系统 (CNS) 疾病和/或癌性脑膜炎。 先前治疗过脑转移的参与者可以参加，前提是他们在放射学上稳定，即通过重复成像至少 4 周没有进展的证据（请注意，重复成像应在研究筛选期间进行）、临床稳定且不需要类固醇在研究治疗药物首次给药前至少治疗 14 天。
5. 在研究治疗开始后的 2 周内接受过既往放疗。 参与者必须已从所有与辐射相关的毒性中恢复过来，不需要皮质类固醇，也没有患过放射性肺炎。 对于非 CNS 疾病的姑息性放疗（≤ 2 周的放疗）允许进行 1 周的清除。 对于基线肿瘤评估后接受的任何临时放疗，不得照射靶病灶。

6. 实验室值超出范围的患者定义为：

   • 肌酐清除率（使用 Cockcroft-Gault 公式计算或测量）<40 mL/min
   • 总胆红素 >1.5 x 正常上限 (ULN)，如果总胆红素 >3.0 x ULN 或直接胆红素 >1.5 x ULN 则被排除在外的吉尔伯特综合征患者除外
   • 丙氨酸转氨酶 (ALT) 和天冬氨酸转氨酶 (AST) >3 x ULN，除非肿瘤累及肝脏，如果 ALT >5 x ULN，则排除这些患者
   • 中性粒细胞绝对计数≤1.0 x 109/L
   • ≥0.5 x 109/L 并且在先前的骨髓抑制治疗后增加将符合条件
   • 仅限筛选期 1：在单采术前，实体瘤患者的绝对淋巴细胞计数≤1.0 x 109/L 或淋巴瘤患者的绝对淋巴细胞计数≤7.0 x 108/L。
   • 血小板计数 ≤75 x 109/L 未输注血小板 2 周
   • 血红蛋白 (Hgb) ≤9 g/dL 2 周未输注红细胞
   • ≥8 g/dL 并且在先前的骨髓抑制治疗后增加将符合条件
   • 凝血（凝血酶原时间 [PT] 或国际标准化比值 [INR] 和部分凝血活酶时间 [PTT] 或活化部分凝血活酶时间 [aPTT]）
   • >1.5 × ULN，除非参与者正在接受抗凝治疗，只要 PT/INR 和 PTT/aPTT 在预期使用抗凝剂的治疗范围内
   • 钾、镁、钙或磷酸盐异常 > CTCAE v5.0 1 级，尽管进行了适当的口服替代治疗
   • 仅筛选期 1：由于对细胞分离方法的潜在干扰，血清甘油三酯 >500 mg/dL

7. 心脏功能受损或有临床意义的心脏病，包括以下任何一种：

   • 具有临床意义和/或不受控制的心脏病，例如需要治疗的充血性心力衰竭（纽约心脏协会 [NYHA] ≥ 2 级）、不受控制的高血压或具有临床意义的心律失常
   • 进入研究前 6 个月内发生急性心肌梗死或不稳定型心绞痛

8. 在过去 2 年中需要全身治疗（即使用疾病调节剂、皮质类固醇或免疫抑制药物）的活动性、已知或疑似自身免疫性疾病患者。

   1. 替代疗法（例如甲状腺素、胰岛素或肾上腺或垂体功能不全的生理性皮质类固醇替代疗法）不被视为全身治疗的一种形式，是允许的。
   2. 允许患有白斑病、1 型糖尿病、仅需要激素替代的自身免疫性疾病引起的残留甲状腺功能减退症、不需要全身治疗的牛皮癣或在没有外部触发的情况下预计不会复发的病症的患者参加。
9. 有需要类固醇治疗的（非传染性）肺炎病史或目前患有肺炎。
10. 诊断为免疫缺陷或正在接受慢性全身性类固醇治疗（每天服用超过 10 毫克泼尼松当量）或在研究药物首次给药前 7 天内接受任何其他形式的免疫抑制治疗。

11. 在过去 3 年内有已知的其他恶性肿瘤正在进展或需要积极治疗。

    注意：不排除接受过潜在治愈性治疗的皮肤基底细胞癌、皮肤鳞状细胞癌或原位癌（例如乳腺癌、原位宫颈癌）的参与者。

12. 已知有人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染史。 除非当地卫生当局强制要求，否则不需要进行 HIV 检测。

13. 具有已知的乙型肝炎病史（定义为乙型肝炎表面抗原 [HBsAg] 反应性）或已知的活动性丙型肝炎病毒（定义为检测到 HCV RNA [定性]）感染。

    注意：除非当地卫生当局强制要求，否则不需要对乙型肝炎和丙型肝炎进行检测。

14. 研究者认为，除本研究中正在治疗的恶性疾病外，预期会干扰疗效评估。
15. 需要全身治疗的活动性感染。
16. 需要长期全身性类固醇治疗的患者，而不是肾上腺功能不全情况下的替代剂量类固醇。 允许使用局部、吸入、鼻腔或眼科类固醇。
17. 接受任何免疫抑制药物全身治疗的患者。
18. 在研究治疗开始后 30 天内使用过任何针对传染病的活疫苗。 活疫苗的例子包括但不限于以下：麻疹、腮腺炎、风疹、水痘/带状疱疹（水痘）、黄热病、狂犬病、卡介苗 (BCG) 和伤寒疫苗。 注射用季节性流感疫苗一般为灭活疫苗，允许使用；但是，鼻内流感疫苗（例如 FluMist®）是减毒活疫苗，因此是不允许的。

19. 研究治疗首次给药后 4 周内的大手术（纵隔镜检查、中央静脉通路装置的插入和饲管的插入不被视为大手术）。

    注意：如果参与者接受了大手术，他们必须在开始研究治疗之前从干预的毒性和/或并发症中充分恢复。

20. 目前正在或已经参与研究药物的研究，或在研究治疗首次给药前 4 周内使用过研究设备。

    注意：已进入另一项研究的后续阶段的患者可以参加本研究，只要在前一研究药物的最后一次给药后 4 周即可。

    注意：在经过 Repertoire Immune Medicines 的书面讨论和批准后，患者可以参加其他当地生物标志物研究。

    注意：在与赞助商进行书面讨论并获得批准后，可能会允许使用 T 细胞显像剂。

21. 由于先前的癌症治疗，先前治疗存在≥CTCAE v5.0 2 级毒性（脱发、周围神经病变和耳毒性除外，如果≥CTCAE v5.0 3 级则排除）。
22. 启动造血集落刺激生长因子（例如 粒细胞集落刺激因子 [G-CSF]、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子 [GMCSF]、巨噬细胞集落刺激因子 [M-CSF]) 在研究药物开始前 ≤ 2 周。 允许使用红细胞刺激剂，只要它在研究治疗的首次给药前至少 2 周开始使用即可。
23. 未解决的 AE（必须≤ 1 级或患者的基线）。
24. 先前接受过 CAR-T 细胞疗法治疗。
25. 既往接受过同种异体 HSCT
26. RPTR-147 单一疗法：由于≥3 级 irAE 而需要停止 PD-1/PD-L1、CTLA-4 或其他免疫调节抗体的患者可在与申办方讨论后纳入。
27. RPTR-147:1 与 pembrolizumab 联合使用：既往接受过抗 PD-1、抗 PD-L1 或抗 PD L2 药物或针对另一种刺激性或共抑制性 T 细胞受体的药物的治疗（例如，CTLA-4、OX 40、CD137）并且由于 3 级或更高级别的 irAE 而停止治疗。
28. 在与主办方讨论后，在转移环境中有超过 3 线化疗史的患者可能有资格入组。

29. 有免疫治疗疾病快速进展史的患者。

    1. 在开始使用 PD-1/PDL-1、CTLA-4 抑制剂进行既往免疫治疗后 8 周内出现既往临床或放射学疾病进展（不包括假性进展）。
    2. 这些患者只能在与申办方讨论以计算制造时间后才能入组。

30. 既往接受过 PD-1/PDL-1、CTLA-4 或其他免疫调节抗体抑制剂治疗：

    1. 单采术前 ≤ 2 周
    2. 研究治疗药物首次给药前 ≤ 4 周

31. 5个半衰期或2周内的全身抗癌治疗；单采血液成分术和第一剂研究治疗药物，以先发生者为准。

    1. 具有主要延迟毒性的全身性细胞毒剂，例如 丝裂霉素 C 和亚硝基脲类药物，研究治疗首次给药前 ≤ 6 周
    2. 由于先前的治疗，参与者必须从所有 AE 中恢复到 ≤ 1 级或基线。 ≤ 2 级神经病变的参与者可能符合条件。
32. 有任何病症、治疗或实验室异常的历史或当前证据，这些异常、治疗或实验室异常可能会混淆研究结果，干扰参与者在整个研究期间的参与，或不符合参与者的最大利益参与，在治疗研究者看来。
33. 已知会干扰配合研究要求的精神或物质滥用障碍。
34. 在研究的预计持续时间内怀孕或哺乳或预期怀孕或生孩子，从筛选访视开始到最后一剂研究治疗后的 150 天。

35. 育龄女性 (WOCBP)，定义为所有生理上有怀孕能力的女性，除非她们在研究治疗期间和最后一剂研究治疗后的 120 天内使用高效避孕方法。 高效的避孕方法包括：

    1. 在接受研究治疗之前至少 6 周进行女性绝育、全子宫切除术或输卵管结扎术。
    2. 男性绝育（筛选前至少 6 个月）。 对于研究中的女性患者，输精管结扎的男性伴侣应该是该患者的唯一伴侣。
    3. 使用口服（雌激素和黄体酮）、注射或植入联合激素避孕方法或放置宫内节育器 (IUD) 或宫内节育系统 (IUS) 或具有相当疗效的其他形式的激素避孕（失败率 <1%），例如，激素阴道环或透皮激素避孕药。

    在使用口服避孕药的情况下，女性在服用研究治疗药物之前应该已经稳定服用同一种药丸至少 3 个月。

    如果女性有 12 个月的自然闭经并具有适当的临床特征，或者在首次研究治疗给药前至少 6 周进行过手术双侧卵巢切除术或输卵管结扎术，则女性被视为绝经后且不具有生育能力。

36. 尿妊娠试验阳性的 WOCBP（例如 治疗前 72 小时内）。 如果尿检呈阳性或无法确认为阴性，则需要进行血清妊娠试验。