RPTR-147 у пациентов с отдельными солидными опухолями и лимфомами

КРИТЕРИИ ВКЛЮЧЕНИЯ:

Пациенты, имеющие право на включение в это исследование, должны соответствовать всем следующим критериям:

1. Быть готовым и способным дать письменное информированное согласие на исследование.
2. Письменное информированное согласие должно быть получено до проведения любых процедур исследования.
3. Возраст ≥18 лет (или ≥16 лет в Институте рака Даны Фарбер).

4. Гистологически или цитологически подтвержденная рецидивирующая/рефрактерная метастатическая или местно-распространенная солидная опухоль или лимфома, заболевание которых прогрессировало, несмотря на все соответствующие лечебные или продлевающие жизнь методы лечения, при непереносимости этих методов лечения или при отказе от стандартного лечения.

   1. Критерии включения: группы лечения RPTR-147:1 (группы A и B).

      Зачисление когорты может быть ограничено потенциально иммунореактивными типами опухолей, отвечающими вышеуказанному критерию, в течение примерно первых 2 недель периода регистрации каждой когорты из-за их способности реагировать и активировать RPTR-147:1:

      • НМРЛ
      • Меланома
      • Светлоклеточный рак почки
      • HNSCC
      • Уротелиальный рак
      • лимфома
      • Саркомы
      • Рак яичников
      • На основании новых данных, которые будут обсуждаться на заседаниях Комитета по анализу безопасности, популяция пациентов может быть дополнительно ограничена в зависимости от других факторов.
   2. Критерии включения: группа лечения RPTR-147:2 (группа C). Пациенты с раком, о котором известно, что он положительный на ВПЧ-16.

5. Пациент должен иметь задокументированные результаты HLA-типирования, соответствующие требованиям исследования. Список подходящих аллелей HLA будет постоянно обновляться Спонсором.

   • После того, как будет собрано достаточно данных для аналитики лекарственного препарата или получено достаточное покрытие HLA, Спонсор может отменить требование приемлемости типа HLA.

6. Для пациентов с солидными опухолями используйте Критерии оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) v1.1: поддающееся измерению заболевание (как минимум одно поддающееся измерению неузловое образование не менее 1,0 см в наибольшем диаметре или узловое поражение не менее 1,5 см в наименьшем диаметре ) задокументировано в течение 10 недель после предполагаемого визита C1D1.

   Для пациентов с лимфомой используйте классификацию Лугано: поддающееся измерению заболевание, определяемое как по крайней мере одно поражение, которое можно точно измерить по крайней мере в двух измерениях с помощью спиральной компьютерной томографии (КТ), задокументированное в течение 10 недель после их предполагаемого визита C1D1. Минимальный размер должен быть >15 мм в наибольшем диаметре.

   ПРИМЕЧАНИЕ. Если в течение 10 недель после предполагаемого визита C1D1 ранее не проводилось рентгенологических исследований, другие признаки поддающегося измерению заболевания могут считаться достаточными для выполнения этого критерия после документированного обсуждения и одобрения спонсора.

   ПРИМЕЧАНИЕ. Обратите внимание, что для периода дозирования/скрининга 2 пациенты должны пройти рентгенологическую оценку в соответствии с mRECIST v1.1 (солидная опухоль) или классификацию Лугано (лимфомы) в течение 28 дней до получения лечения с помощью RPTR-147, чтобы служить исходным уровнем опухоли пациента. оценка.

7. Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) Состояние эффективности ≤1.

8. Предоставили архивный образец опухолевой ткани или недавно полученную основную или эксцизионную биопсию во время периода скрининга 2 опухолевого поражения, ранее не облученного. Фиксированные формалином и залитые в парафин (FFPE) блоки тканей предпочтительнее предметных стекол. Вновь полученные биоптаты предпочтительнее архивных тканей. Дополнительную информацию можно найти в Руководстве по лабораторным исследованиям.

   Примечание. Если вы отправляете неокрашенные срезы, вновь нарезанные срезы следует отправить в лабораторию для тестирования в течение 14 дней с даты их среза.

9. RPTR-147:1 в комбинации с пембролизумабом (только группа B) — пациенты должны иметь злокачественные новообразования, для которых частота ответа на монотерапию анти-PD1/PDL1 составляет <20%, или, если у них есть злокачественные новообразования, для которых анти-PD1/PDL1 являются стандартными должно быть достигнуто прогрессирование при лечении моноклональными антителами к PD1/L1 (mAb), вводимыми либо в виде монотерапии, либо в комбинации с другими ингибиторами контрольных точек или другими видами терапии. Прогрессирование лечения PD-1 определяется соответствием всем следующим критериям:

   1. Получил как минимум 2 дозы утвержденного mAb против PD-1/L1.
   2. Продемонстрировано прогрессирование заболевания (PD) после PD-1/L1, как определено RECIST v1.1. Первоначальные признаки БП должны быть подтверждены второй оценкой не менее чем через четыре недели с даты первого задокументированного БП при отсутствии быстрого клинического прогрессирования.
   3. В течение 12 недель после последней дозы mAb против PD-1/L1 документально подтверждено прогрессирование заболевания, как указано ниже.

10. Участница женского пола имеет право участвовать, если она не беременна, не кормит грудью и выполняется хотя бы одно из следующих условий:

    1. Не женщина детородного возраста (WOCBP)
    2. WOCBP, который соглашается следовать указаниям по контрацепции в течение периода лечения и в течение не менее 120 дней после последней дозы исследуемого препарата.
11. Участник мужского пола должен дать согласие на использование противозачаточных средств в течение периода лечения и в течение как минимум 165 дней после последней дозы исследуемого препарата.

КРИТЕРИЙ ИСКЛЮЧЕНИЯ:

Пациенты, имеющие право на участие в этом исследовании, не должны соответствовать ни одному из следующих критериев:

1. Ранее выявленная повышенная чувствительность к компонентам РПТР-147 или вспомогательным веществам.
2. Комбинация пембролизумаба, только группа B — имеет тяжелую гиперчувствительность (≥3 степени) к пембролизумабу и/или любому из его вспомогательных веществ.
3. Пациенты с Т-клеточными лимфомами или малыми лимфоцитарными лимфомами.
4. Наличие активного заболевания центральной нервной системы (ЦНС) и/или карциноматозного менингита. Участники с ранее леченными метастазами в головной мозг могут участвовать при условии, что они радиологически стабильны, то есть без признаков прогрессирования в течение как минимум 4 недель при повторной визуализации (обратите внимание, что повторная визуализация должна выполняться во время скрининга исследования), клинически стабильны и не требуют стероидов. лечения не менее чем за 14 дней до первой дозы исследуемого препарата.
5. Прошел предыдущую лучевую терапию в течение 2 недель после начала исследуемого лечения. Участники должны были оправиться от всех отравлений, связанных с радиацией, не нуждаться в кортикостероидах и не иметь радиационного пневмонита. Для паллиативного облучения (≤2 недель лучевой терапии) при заболеваниях, не связанных с ЦНС, разрешен 1-недельный вымывание. Для любой промежуточной лучевой терапии, полученной после исходной оценки опухоли, целевые поражения не должны подвергаться облучению.

6. Пациент с лабораторными показателями вне допустимого диапазона, определяемыми как:

   • Клиренс креатинина (рассчитанный по формуле Кокрофта-Голта или измеренный) <40 мл/мин
   • Общий билирубин > 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН), за исключением пациентов с синдромом Жильбера, которые исключаются, если общий билирубин > 3,0 x ВГН или прямой билирубин > 1,5 x ВГН
   • Аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) >3 x ВГН, за исключением пациентов с опухолевым поражением печени, которые исключаются, если АЛТ >5 x ВГН
   • Абсолютное количество нейтрофилов ≤1,0 x 109/л
   • ≥0,5 x 109/л и увеличение после предшествующего миелосупрессивного лечения будет приемлемым
   • Только период скрининга 1: абсолютное количество лимфоцитов ≤1,0 x 109/л для пациентов с солидными опухолями или ≤7,0 x 108/л для пациентов с лимфомой до процедуры афереза.
   • Количество тромбоцитов ≤75 x 109/л отсутствие переливания тромбоцитов в течение 2 недель
   • Гемоглобин (Hgb) ≤9 г/дл отсутствие переливания эритроцитов в течение 2 недель
   • ≥8 г/дл и повышение после предшествующего миелосупрессивного лечения будет приемлемым
   • Коагуляция (протромбиновое время [ПВ] или международное нормализованное отношение [МНО] и частичное тромбопластиновое время [ЧТВ] или активированное частичное тромбопластиновое время [аЧТВ])
   • >1,5 × ВГН, если участник не получает антикоагулянтную терапию, пока ПВ/МНО и АЧТВ/аЧТВ находятся в терапевтическом диапазоне предполагаемого использования антикоагулянтов
   • Нарушение калия, магния, кальция или фосфата > CTCAE v5.0 Grade 1, несмотря на соответствующую пероральную заместительную терапию
   • Только период скрининга 1: триглицериды в сыворотке > 500 мг/дл из-за возможного влияния на методы разделения клеток

7. Нарушение сердечной функции или клинически значимое сердечное заболевание, включая любое из следующего:

   • Клинически значимое и/или неконтролируемое заболевание сердца, такое как застойная сердечная недостаточность, требующая лечения (класс ≥2 по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации [NYHA]), неконтролируемая гипертензия или клинически значимая аритмия
   • Острый инфаркт миокарда или нестабильная стенокардия <6 месяцев до включения в исследование

8. Пациенты с активным, известным или подозреваемым аутоиммунным заболеванием, которым требовалось системное лечение в течение последних 2 лет (например, с использованием средств, модифицирующих заболевание, кортикостероидов или иммунодепрессантов).

   1. Заместительная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности) не считается формой системного лечения и разрешена.
   2. К участию допускаются пациенты с витилиго, сахарным диабетом 1 типа, остаточным гипотиреозом из-за аутоиммунного состояния, требующего только заместительной гормональной терапии, псориазом, не требующим системного лечения, или состояниями, рецидив которых не ожидается при отсутствии внешнего триггера.
9. Имеет в анамнезе (неинфекционный) пневмонит, который требовал стероидов или имеет текущий пневмонит.
10. Имеет диагноз иммунодефицита или получает постоянную системную стероидную терапию (в дозах, превышающих 10 мг в день в эквиваленте преднизолона) или любую другую форму иммуносупрессивной терапии в течение 7 дней до первой дозы исследуемого препарата.

11. Имеет известное дополнительное злокачественное новообразование, которое прогрессирует или требовало активного лечения в течение последних 3 лет.

    Примечание. Не исключаются участники с базальноклеточным раком кожи, плоскоклеточным раком кожи или раком in situ (например, карциномой молочной железы, раком шейки матки in situ), которые прошли потенциально излечивающую терапию.

12. Имеет известную историю заражения вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ). Тестирование на ВИЧ не требуется, если это не предписано местными органами здравоохранения.

13. Имеет известный анамнез гепатита В (определяется как реактивный поверхностный антиген гепатита В [HBsAg]) или известного активного вируса гепатита С (определяется как обнаружение РНК ВГС [качественный]) инфекции.

    Примечание. Тестирование на гепатит B и гепатит C не требуется, если это не предписано местным органом здравоохранения.

14. Злокачественное заболевание, кроме того, которое лечили в этом исследовании, по мнению исследователя, должно было помешать оценке эффективности.
15. Активная инфекция, требующая системной терапии.
16. Пациенты, нуждающиеся в длительном лечении системной стероидной терапией, кроме заместительной дозы стероидов в условиях надпочечниковой недостаточности. Разрешены местные, ингаляционные, назальные или офтальмологические стероиды.
17. Пациенты, получающие системное лечение любыми иммунодепрессантами.
18. Использование любых живых вакцин против инфекционных заболеваний в течение 30 дней после начала лечения. Примеры живых вакцин включают, но не ограничиваются ими, следующие вакцины: против кори, эпидемического паротита, краснухи, ветряной оспы/зостера (ветряной оспы), желтой лихорадки, бешенства, бациллы Кальметта-Герена (БЦЖ) и брюшного тифа. Вакцины против сезонного гриппа для инъекций, как правило, представляют собой убитые вирусные вакцины и разрешены; однако интраназальные противогриппозные вакцины (например, FluMist®) являются живыми аттенуированными вакцинами и не допускаются к применению.

19. Обширное хирургическое вмешательство в течение 4 недель после первой дозы исследуемого препарата (медиастиноскопия, введение устройства для доступа к центральной вене и введение зонда для кормления не считаются серьезным хирургическим вмешательством).

    Примечание. Если участник перенес серьезную операцию, он должен адекватно оправиться от токсичности и/или осложнений после вмешательства до начала исследуемого лечения.

20. В настоящее время участвует или участвовал в исследовании исследуемого препарата или использовал исследуемое устройство в течение 4 недель до первой дозы исследуемого препарата.

    Примечание. Пациенты, которые вошли в фазу последующего наблюдения другого исследовательского исследования, могут участвовать в этом исследовании, если прошло 4 недели после последней дозы предыдущего исследуемого препарата.

    Примечание. Пациенты могут участвовать в других местных исследованиях биомаркеров после документированного обсуждения и одобрения Repertoire Immune Medicines.

    Примечание. Агенты визуализации Т-клеток могут быть разрешены после документированного обсуждения и утверждения со Спонсором.

21. Наличие токсичности ≥CTCAE v5.0 Grade 2 в результате предшествующей терапии (за исключением алопеции, периферической нейропатии и ототоксичности, которые исключаются, если ≥CTCAE v5.0 Grade 3) из-за предшествующего лечения рака.
22. Инициация гемопоэтических колониестимулирующих факторов роста (например, Гранулоцитарный колониестимулирующий фактор [G-CSF], гранулоцитарный макрофагальный колониестимулирующий фактор [GMCSF], макрофагальный колониестимулирующий фактор [M-CSF]) ≤2 недели до начала приема исследуемого препарата. Препарат, стимулирующий эритроидные лейкоциты, разрешен, если он был начат по крайней мере за 2 недели до первой дозы исследуемого препарата.
23. Неразрешенное НЯ (должно быть ≤ степени 1 или исходного уровня пациента).
24. Предшествующее лечение CAR-T-клетками.
25. Ранее была проведена аллогенная ТГСК.
26. Монотерапия RPTR-147: после обсуждения со спонсором могут быть включены пациенты, которым необходимо было прекратить прием PD-1/PD-L1, CTLA-4 или других иммуномодулирующих антител из-за irAE ≥3 степени.
27. RPTR-147:1 в комбинации с пембролизумабом: ранее получавший терапию анти-PD-1, анти-PD-L1 или анти-PD-L2 агентом или агентом, направленным на другой стимулирующий или коингибирующий Т-клеточный рецептор ( например, CTLA-4, OX 40, CD137) и было прекращено это лечение из-за irAE степени 3 или выше.
28. Пациенты с историей > 3 линий химиотерапии в условиях метастазирования могут иметь право на регистрацию после обсуждения со Спонсором.

29. Пациенты с быстро прогрессирующим заболеванием в анамнезе на иммунотерапии.

    1. Предшествующее клиническое или рентгенологическое прогрессирование заболевания (исключая псевдопрогрессирование) в течение 8 недель после начала предшествующей иммунотерапии ингибиторами PD-1/PDL-1, CTLA-4.
    2. Эти пациенты могут быть зарегистрированы только после обсуждения со Спонсором для учета времени производства.

30. Предыдущая терапия PD-1/PDL-1, CTLA-4 или другими ингибиторами иммуномодулирующих антител:

    1. ≤2 недель до процедуры афереза
    2. ≤4 недель до первой дозы исследуемого препарата

31. Системная противораковая терапия в течение 5 периодов полувыведения или 2 недель; в зависимости от того, что произойдет раньше, процедуры афереза ​​и первой дозы исследуемого препарата.

    1. Системные цитотоксические агенты, обладающие выраженной отсроченной токсичностью, т.е. митомицин С и нитрозомочевины, ≤6 недель до первой дозы исследуемого препарата
    2. Участники должны были оправиться от всех НЯ из-за предыдущей терапии до ≤ степени 1 или исходного уровня. Участники с невропатией ≤ степени 2 могут иметь право на участие.
32. Имеет историю или текущие доказательства любого состояния, терапии или лабораторных отклонений, которые могут исказить результаты исследования, помешать участию участника в течение всего периода исследования или не в интересах участника участвовать, по мнению лечащего следователя.
33. Имеет известные психические расстройства или расстройства, связанные со злоупотреблением психоактивными веществами, которые могут помешать сотрудничеству с требованиями исследования.
34. Беременность или кормление грудью, или ожидание зачатия, или отцовство детей в течение прогнозируемой продолжительности исследования, начиная со скринингового визита и до 150 дней после последней дозы исследуемого препарата.

35. Женщины детородного возраста (WOCBP), определяемые как все женщины, физиологически способные забеременеть, если только они не используют высокоэффективные методы контрацепции во время исследуемого лечения и в течение 120 дней после приема последней дозы исследуемого препарата. К высокоэффективным методам контрацепции относятся:

    1. Женская стерилизация, тотальная гистерэктомия или перевязка маточных труб не менее чем за 6 недель до начала лечения.
    2. Мужская стерилизация (не менее чем за 6 месяцев до скрининга). Для пациентов женского пола, участвующих в исследовании, партнер-мужчина, подвергшийся вазэктомии, должен быть единственным партнером для этого пациента.
    3. Использование пероральных (эстроген и прогестерон), инъекционных или имплантированных комбинированных гормональных методов контрацепции или установка внутриматочной спирали (ВМС) или внутриматочной системы (ВМС) или других форм гормональной контрацепции, которые обладают сопоставимой эффективностью (частота неудач <1%), например, гормональное вагинальное кольцо или трансдермальная гормональная контрацепция.

    В случае использования оральной контрацепции женщины должны стабильно принимать одну и ту же таблетку в течение как минимум 3 месяцев до начала исследуемого лечения.

    Женщины считаются постменопаузальными и неспособными к деторождению, если у них была естественная аменорея в течение 12 месяцев с соответствующим клиническим профилем или хирургическая двусторонняя овариэктомия или перевязка маточных труб по крайней мере за 6 недель до первой дозы исследуемого препарата.

36. Женщина-женщина-женщина с положительным тестом мочи на беременность (например, в течение 72 часов) до лечения. Если анализ мочи положительный или не может быть подтвержден как отрицательный, потребуется сывороточный тест на беременность.