RPTR-147 u pacientů s vybranými solidními nádory a lymfomy

KRITÉRIA PRO ZAŘAZENÍ:

Pacienti způsobilí pro zařazení do této studie musí splňovat všechna následující kritéria:

1. Buďte ochotni a schopni poskytnout písemný informovaný souhlas se studiem.
2. Před jakýmikoli postupy studie je nutné získat písemný informovaný souhlas.
3. Věk ≥18 let (nebo ≥16 let v Dana Farber Cancer Institute).

4. Histologicky nebo cytologicky potvrzený relabující/refrakterní metastazující nebo lokálně pokročilý solidní nádor nebo lymfom, jejichž onemocnění progredovalo navzdory veškeré vhodné kurativní nebo život prodlužující léčbě, netolerují tyto terapie nebo odmítli standardní léčbu.

   1. Kritéria pro zařazení: léčebné skupiny RPTR-147:1 (rameno A & B).

      Zařazování do kohorty může být omezeno na potenciálně imunitně reagující typy nádorů splňující výše uvedené kritérium během prvních přibližně 2 týdnů období zařazování každé kohorty kvůli jejich potenciálu reagovat a aktivovat RPTR-147:1:

      • NSCLC
      • melanom
      • Jasnobuněčná rakovina ledvin
      • HNSCC
      • Uroteliální rakovina
      • Lymfom
      • sarkomy
      • Rakovina vaječníků
      • Na základě nově vznikajících údajů, které budou diskutovány na zasedáních výboru pro kontrolu bezpečnosti, může být populace pacientů dále omezena na základě jiných faktorů
   2. Kritéria pro zařazení: RPTR-147:2 (rameno C) léčebná skupina Pacienti s rakovinou, o které je známo, že je HPV-16 pozitivní.

5. Pacient musí mít zdokumentované výsledky typizace HLA, které splňují požadavky studie. Seznam vhodných alel HLA bude sponzor průběžně aktualizován.

   • Jakmile budou shromážděny dostatečné údaje pro analýzu léčivých přípravků nebo bude získáno dostatečné pokrytí HLA, může být požadavek na způsobilost typu HLA sponzorem zrušen.

6. U pacientů se solidními nádory použijte kritéria hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST) v1.1: měřitelné onemocnění (alespoň jedna měřitelná neuzlinová léze o nejdelším průměru alespoň 1,0 cm nebo uzlová léze o nejkratším průměru alespoň 1,5 cm ) zdokumentované do 10 týdnů od jejich plánované návštěvy C1D1.

   U pacientů s lymfomem použijte Luganovu klasifikaci: měřitelné onemocnění definované jako alespoň jedna léze, kterou lze přesně změřit alespoň ve dvou rozměrech pomocí spirální počítačové tomografie (CT) dokumentované do 10 týdnů od jejich plánované návštěvy C1D1. Minimální rozměr musí být >15 mm v nejdelším průměru.

   POZNÁMKA: Pokud do 10 týdnů od předpokládané návštěvy C1D1 neexistují žádná předchozí radiologická vyšetření, mohou být jiné důkazy měřitelného onemocnění považovány za dostatečné pro splnění tohoto kritéria po zdokumentovaném projednání a schválení sponzorem.

   POZNÁMKA: Vezměte prosím na vědomí, že pro období dávkování/screeningu 2 musí mít pacienti radiologické vyšetření podle mRECIST v1.1 (solidní nádor) nebo Luganovy klasifikace (lymfomy) do 28 dnů před zahájením léčby RPTR-147, aby sloužil jako pacientova základní linie nádoru. Posouzení.

7. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤1.

8. Poskytli archivní vzorek nádorové tkáně nebo nově získanou biopsii jádra nebo excizní biopsie během období screeningu 2 nádorové léze, která nebyla dříve ozářena. Před sklíčky jsou preferovány tkáňové bloky fixované ve formalínu, zalité v parafínu (FFPE). Nově získané biopsie jsou upřednostňovány před archivovanou tkání. Další podrobnosti naleznete v Laboratorní příručce.

   Poznámka: Pokud předkládáte neobarvená řezaná sklíčka, nově řezaná sklíčka by měla být odeslána do testovací laboratoře do 14 dnů od data řezání.

9. RPTR-147:1 v kombinaci s pembrolizumabem (pouze rameno B) – Pacienti by měli mít malignity, u kterých je míra odpovědi na monoterapii anti-PD1/PDL1 <20 % nebo pokud mají malignity, pro které jsou standardní anti-PD1/PDL1 péče musí progredovat při léčbě anti-PD1/L1 monoklonální protilátkou (mAb) podávanou buď jako monoterapie, nebo v kombinaci s jinými inhibitory kontrolních bodů nebo jinými terapiemi. Progrese léčby PD-1 je definována splněním všech následujících kritérií:

   1. Dostal alespoň 2 dávky schválené anti-PD-1/L1 mAb.
   2. Prokázal progresi onemocnění (PD) po PD-1/L1, jak je definováno v RECIST v1.1. Počáteční důkaz PD má být potvrzen druhým hodnocením ne méně než čtyři týdny od data první dokumentované PD, v nepřítomnosti rychlé klinické progrese.
   3. Do 12 týdnů od poslední dávky anti-PD-1/L1 mAb bylo dokumentováno progresivní onemocnění, jak je uvedeno dále.

10. Účastnice se může zúčastnit, pokud není těhotná, nekojí a je splněna alespoň jedna z následujících podmínek:

    1. Není žena ve fertilním věku (WOCBP)
    2. WOCBP, který souhlasí s dodržováním antikoncepčních pokynů během léčebného období a alespoň 120 dnů po poslední dávce studijní léčby.
11. Mužský účastník musí souhlasit s používáním antikoncepce během léčebného období a po dobu nejméně 165 dnů po poslední dávce studijní léčby.

KRITÉRIA VYLOUČENÍ:

Pacienti způsobilí pro tuto studii nesmí splňovat žádné z následujících kritérií:

1. Dříve zjištěná přecitlivělost na složky RPTR-147 nebo pomocné látky.
2. Kombinace s pembrolizumabem Pouze rameno B – Má těžkou přecitlivělost (≥3. stupeň) na pembrolizumab a/nebo na kteroukoli z jeho pomocných látek.
3. Pacienti s T-buněčnými lymfomy nebo malými lymfocytárními lymfomy.
4. Přítomnost aktivního onemocnění centrálního nervového systému (CNS) a/nebo karcinomatózní meningitidy. Účastníci s dříve léčenými mozkovými metastázami se mohou zúčastnit za předpokladu, že jsou radiologicky stabilní, tj. bez známek progrese po dobu alespoň 4 týdnů opakovaným zobrazením (všimněte si, že opakované zobrazení by mělo být provedeno během screeningu studie), klinicky stabilní a bez potřeby steroidů léčbu po dobu alespoň 14 dnů před první dávkou studijní léčby.
5. Podstoupil předchozí radioterapii do 2 týdnů od zahájení studijní léčby. Účastníci se museli zotavit ze všech toxicit souvisejících s radiací, nepotřebovali kortikosteroidy a neměli radiační pneumonitidu. U paliativního ozařování (≤ 2 týdny radioterapie) u onemocnění mimo CNS je povolena 1 týdenní eliminace. U jakékoli prozatímní radioterapie přijaté po základním hodnocení nádoru se cílové léze nesmějí ozařovat.

6. Pacient s laboratorními hodnotami mimo rozsah definovaný jako:

   • Clearance kreatininu (vypočtená pomocí Cockcroft-Gaultova vzorce nebo naměřená) <40 ml/min
   • Celkový bilirubin > 1,5 x horní hranice normálu (ULN), s výjimkou pacientů s Gilbertovým syndromem, kteří jsou vyloučeni, pokud celkový bilirubin > 3,0 x ULN nebo přímý bilirubin > 1,5 x ULN
   • Alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) >3 x ULN, s výjimkou pacientů s nádorovým postižením jater, kteří jsou vyloučeni, pokud ALT >5 x ULN
   • Absolutní počet neutrofilů ≤1,0 x 109/l
   • ≥0,5 x 109/l a zvýšení po předchozí myelosupresivní léčbě bude způsobilé
   • Pouze období screeningu 1: Absolutní počet lymfocytů ≤ 1,0 x 109/l u pacientů se solidním nádorem nebo ≤ 7,0 x 108/l u pacientů s lymfomem před aferézou.
   • Počet krevních destiček ≤ 75 x 109/l bez transfuze krevních destiček po dobu 2 týdnů
   • Hemoglobin (Hgb) ≤9 g/dl chybí transfuze červených krvinek po dobu 2 týdnů
   • ≥8 g/dl a zvýšení po předchozí myelosupresivní léčbě budou způsobilé
   • Koagulace (protrombinový čas [PT] nebo mezinárodní normalizovaný poměr [INR] a parciální tromboplastinový čas [PTT] nebo aktivovaný parciální tromboplastinový čas [aPTT])
   • >1,5 × ULN, pokud účastník nedostává antikoagulační léčbu, pokud je PT/INR a PTT/aPTT v terapeutickém rozsahu zamýšleného použití antikoagulancií
   • Abnormality draslíku, hořčíku, vápníku nebo fosfátu > CTCAE v5.0 stupeň 1 navzdory vhodné perorální substituční léčbě
   • Pouze období screeningu 1: Triglyceridy v séru >500 mg/dl kvůli potenciální interferenci s metodami separace buněk

7. Porucha srdeční funkce nebo klinicky významné srdeční onemocnění, včetně některého z následujících:

   • Klinicky významné a/nebo nekontrolované srdeční onemocnění, jako je městnavé srdeční selhání vyžadující léčbu (New York Heart Association [NYHA] stupeň ≥2), nekontrolovaná hypertenze nebo klinicky významná arytmie
   • Akutní infarkt myokardu nebo nestabilní angina pectoris < 6 měsíců před vstupem do studie

8. Pacienti s aktivním, známým nebo suspektním autoimunitním onemocněním, které vyžadovalo systémovou léčbu v posledních 2 letech (tj. s použitím látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresiv).

   1. Substituční terapie (např. tyroxin, inzulín nebo fyziologická substituční terapie kortikosteroidy při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy) se nepovažuje za formu systémové léčby a je povolena.
   2. Do studie se mohou přihlásit pacienti s vitiligem, diabetes mellitus 1. typu, reziduální hypotyreózou způsobenou autoimunitním stavem vyžadujícím pouze hormonální substituci, psoriázou nevyžadující systémovou léčbu nebo stavy, u kterých se neočekává jejich opakování při absenci vnějšího spouštěče.
9. Má v anamnéze (neinfekční) pneumonitidu, která vyžadovala steroidy, nebo má současnou pneumonitidu.
10. Má diagnózu imunodeficience nebo dostává chronickou systémovou léčbu steroidy (v dávce přesahující 10 mg ekvivalentu prednisonu denně) nebo jakoukoli jinou formu imunosupresivní léčby během 7 dnů před první dávkou studovaného léku.

11. Má známou další malignitu, která progreduje nebo vyžaduje aktivní léčbu během posledních 3 let.

    Poznámka: Účastníci s bazocelulárním karcinomem kůže, spinocelulárním karcinomem kůže nebo karcinomem in situ (např. karcinom prsu, karcinom děložního čípku in situ), kteří podstoupili potenciálně kurativní terapii, nejsou vyloučeni.

12. Má známou anamnézu infekce virem lidské imunodeficience (HIV). Není vyžadováno žádné testování na HIV, pokud to není nařízeno místním zdravotnickým úřadem.

13. Má známou anamnézu infekce hepatitidou B (definovanou jako reaktivní povrchový antigen hepatitidy B [HBsAg]) nebo známou aktivní virovou hepatitidou C (definovanou jako detekce HCV RNA [kvalitativní]).

    Poznámka: Není vyžadováno žádné testování na hepatitidu B a hepatitidu C, pokud to není nařízeno místním zdravotnickým úřadem.

14. Podle názoru zkoušejícího se očekává, že zhoubné onemocnění jiné než to, které je léčeno v této studii, bude interferovat s hodnocením účinnosti.
15. Aktivní infekce vyžadující systémovou léčbu.
16. Pacienti vyžadující chronickou léčbu systémovou steroidní terapií jinou než substituční dávkou steroidů při nedostatečnosti nadledvin. Topické, inhalační, nazální nebo oční steroidy jsou povoleny.
17. Pacienti, kteří dostávají systémovou léčbu jakýmkoli imunosupresivním lékem.
18. Použití jakýchkoli živých vakcín proti infekčním chorobám do 30 dnů od zahájení studijní léčby. Příklady živých vakcín zahrnují, ale nejsou omezeny na následující: spalničky, příušnice, zarděnky, plané neštovice/zoster (plané neštovice), žlutá zimnice, vzteklina, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) a vakcína proti tyfu. Vakcíny proti sezónní chřipce pro injekci jsou obecně vakcíny proti usmrceným virům a jsou povoleny; nicméně intranazální vakcíny proti chřipce (např. FluMist®) jsou živé oslabené vakcíny a nejsou povoleny.

19. Velký chirurgický výkon do 4 týdnů od první dávky studované léčby (mediastinoskopie, zavedení centrálního žilního přístupového zařízení a zavedení vyživovací sondy se nepovažují za velký chirurgický výkon).

    Poznámka: Pokud účastník podstoupil rozsáhlou operaci, musí se před zahájením studijní léčby adekvátně zotavit z toxicity a/nebo komplikací z intervence.

20. V současné době se účastní nebo se účastnil studie zkoumající látky nebo použil zkušební zařízení během 4 týdnů před první dávkou studijní léčby.

    Poznámka: Pacienti, kteří vstoupili do sledovací fáze jiné hodnocené studie, se mohou této studie zúčastnit, pokud uplynuly 4 týdny po poslední dávce předchozí hodnocené látky.

    Poznámka: Pacienti se mohou účastnit dalších studií lokálních biomarkerů po zdokumentované diskusi a schválení od společnosti Repertoire Immune Medicines.

    Poznámka: Zobrazovací činidla T-buněk mohou být povolena po zdokumentovaném projednání a schválení se sponzorem.

21. Přítomnost toxicity ≥CTCAE v5.0 stupně 2 z předchozí léčby (kromě alopecie, periferní neuropatie a ototoxicity, které jsou vyloučeny, pokud je ≥CTCAE v5.0 stupeň 3) v důsledku předchozí léčby rakoviny.
22. Iniciace růstových faktorů stimulujících hematopoetické kolonie (např. Faktor stimulující kolonie granulocytů [G-CSF], Faktor stimulující kolonie granulocytů a makrofágů [GMCSF], Faktor stimulující kolonie makrofágů [M-CSF]) ≤ 2 týdny před zahájením podávání studovaného léku. Erytroidní stimulační činidlo je povoleno, pokud bylo zahájeno alespoň 2 týdny před první dávkou studijní léčby.
23. Nevyřešená AE (musí být ≤ 1. stupně nebo výchozí hodnoty pacienta).
24. Předchozí léčba pomocí CAR-T-buněčné terapie.
25. Prošel předchozí alogenní HSCT
26. Monoterapie RPTR-147: Pacienti, kteří museli přerušit léčbu PD-1/PD-L1, CTLA-4 nebo jinými imunomodulačními protilátkami kvůli irAE ≥3. stupně, mohou být zařazeni po diskusi se sponzorem.
27. RPTR-147:1 v kombinaci s pembrolizumabem: byl dříve léčen látkou anti-PD-1, anti-PD-L1 nebo anti PD L2 nebo látkou zaměřenou na jiný stimulační nebo koinhibiční receptor T-buněk ( např. CTLA-4, OX 40, CD137) a byla přerušena z této léčby kvůli irAE 3. nebo vyššího stupně.
28. Pacienti s anamnézou > 3 linií chemoterapie v metastatickém nastavení mohou být způsobilí k zařazení po diskusi se sponzorem.

29. Pacienti s anamnézou rychle progredujícího onemocnění na imunoterapii.

    1. Předchozí klinická nebo radiologická progrese onemocnění (s výjimkou pseudoprogrese) do 8 týdnů po zahájení předchozí imunoterapie inhibitory PD-1/PDL-1, CTLA-4.
    2. Tito pacienti mohou být zapsáni pouze po projednání se sponzorem, aby se zohlednil výrobní čas.

30. Předchozí léčba PD-1/PDL-1, CTLA-4 nebo jinými inhibitory imunomodulačních protilátek:

    1. ≤ 2 týdny před aferézou
    2. ≤ 4 týdny před první dávkou studijní léčby

31. Systémová protinádorová léčba během 5 poločasů nebo 2 týdnů; podle toho, co nastane dříve, z postupu aferézy a první dávky studované léčby.

    1. Systémová cytotoxická činidla, která mají velkou opožděnou toxicitu, např. mitomycin C a nitrosomočoviny, ≤6 týdnů před první dávkou studijní léčby
    2. Účastníci se musí zotavit ze všech AE v důsledku předchozích terapií na ≤ stupeň 1 nebo výchozí hodnotu. Mohou být způsobilí účastníci s neuropatií ≤ 2. stupně.
32. má v anamnéze nebo v současnosti důkaz o jakémkoli stavu, terapii nebo laboratorní abnormalitě, která by mohla zkreslit výsledky studie, narušit účast účastníka po celou dobu trvání studie nebo není v nejlepším zájmu účastníka se zúčastnit, podle názoru ošetřujícího vyšetřovatele.
33. Má známé psychiatrické poruchy nebo poruchy užívání návykových látek, které by narušovaly spolupráci s požadavky studie.
34. Je těhotná nebo kojí nebo očekává početí nebo otce dětí během plánovaného trvání studie, počínaje screeningovou návštěvou do 150 dnů po poslední dávce studijní léčby.

35. Ženy ve fertilním věku (WOCBP), definované jako všechny ženy fyziologicky schopné otěhotnět, pokud nepoužívají vysoce účinné metody antikoncepce během studijní léčby a po dobu 120 dnů po poslední dávce studijní léčby. Mezi vysoce účinné metody antikoncepce patří:

    1. Sterilizace ženy, totální hysterektomie nebo podvázání vejcovodů alespoň 6 týdnů před zahájením studijní léčby.
    2. Mužská sterilizace (nejméně 6 měsíců před screeningem). U pacientek ve studii by měl být mužský partner po vasektomii jediným partnerem tohoto pacienta.
    3. užívání perorální (estrogen a progesteron), injekční nebo implantované kombinované hormonální antikoncepce nebo zavedení nitroděložního tělíska (IUD) nebo nitroděložního systému (IUS) nebo jiných forem hormonální antikoncepce, které mají srovnatelnou účinnost (míra selhání <1 %), například hormonální vaginální kroužek nebo transdermální hormonální antikoncepce.

    V případě užívání perorální antikoncepce by ženy měly být stabilní na stejné pilulce po dobu minimálně 3 měsíců před zahájením studie.

    Ženy jsou považovány za postmenopauzální a nejsou ve fertilním věku, pokud měly 12 měsíců přirozenou amenoreu s odpovídajícím klinickým profilem nebo měly chirurgickou bilaterální ooforektomii nebo podvázání vejcovodů alespoň 6 týdnů před první dávkou studijní léčby.

36. WOCBP, který má pozitivní těhotenský test z moči (např. do 72 hodin) před ošetřením. Pokud je test moči pozitivní nebo nemůže být potvrzen jako negativní, bude vyžadován sérový těhotenský test.