RPTR-147 in pazienti con tumori solidi e linfomi selezionati

CRITERIO DI INCLUSIONE:

I pazienti idonei per l'inclusione in questo studio devono soddisfare tutti i seguenti criteri:

1. Essere disposti e in grado di fornire il consenso informato scritto per il processo.
2. Il consenso informato scritto deve essere ottenuto prima di qualsiasi procedura di studio.
3. Età ≥18 anni (o ≥16 anni presso il Dana Farber Cancer Institute).

4. Tumore o linfoma solido metastatico o localmente avanzato confermato istologicamente o citologicamente recidivante/refrattario la cui malattia è progredita nonostante tutti i trattamenti curativi o che prolungano la vita appropriati, sono intolleranti a queste terapie o hanno rifiutato il trattamento standard.

   1. Criteri di inclusione: gruppi di trattamento RPTR-147:1 (Arms A & B).

      L'arruolamento di coorte può essere limitato a tipi di tumore potenzialmente immuno-reattivi che soddisfano il criterio di cui sopra durante le prime 2 settimane circa del periodo di arruolamento di ciascuna coorte a causa del loro potenziale di risposta e attivazione di RPTR-147:1:

      • NSCLC
      • Melanoma
      • Cancro a cellule chiare del rene
      • HNSCC
      • Cancro uroteliale
      • Linfoma
      • Sarcomi
      • Cancro ovarico
      • Sulla base dei dati emergenti che saranno discussi durante le riunioni del comitato di revisione della sicurezza, la popolazione di pazienti potrebbe essere ulteriormente limitata in base ad altri fattori
   2. Criteri di inclusione: Gruppo di trattamento RPTR-147:2 (Braccio C) Pazienti con tumori noti per essere positivi all'HPV-16.

5. Il paziente deve avere risultati di tipizzazione HLA documentati che soddisfino i requisiti dello studio. L'elenco degli alleli HLA idonei sarà aggiornato su base continuativa dallo Sponsor.

   • Una volta raccolti dati sufficienti per l'analisi dei prodotti farmaceutici o ottenuta una copertura HLA sufficiente, il requisito di idoneità del tipo HLA può essere interrotto dallo Sponsor.

6. Per i pazienti con tumori solidi, utilizzare Response Evaluation Criteria in Solid Tumor (RECIST) v1.1: malattia misurabile (almeno una lesione non nodale misurabile di almeno 1,0 cm nel diametro più lungo o una lesione linfonodale di almeno 1,5 cm nel diametro più corto ) documentato entro 10 settimane dalla prevista visita C1D1.

   Per i pazienti con linfoma, utilizzare la classificazione di Lugano: malattia misurabile definita come almeno una lesione che può essere accuratamente misurata in almeno due dimensioni con tomografia computerizzata a spirale (TC) documentata entro 10 settimane dalla loro visita C1D1 prevista. La misura minima deve essere >15 mm nel diametro più lungo.

   NOTA: se non ci sono valutazioni radiologiche preesistenti entro 10 settimane dalla visita prevista per C1D1, altre prove di malattia misurabile possono essere considerate sufficienti per soddisfare questo criterio a seguito di discussione documentata e approvazione da parte dello sponsor.

   NOTA: Si noti che, per il periodo di dosaggio/screening 2, i pazienti devono sottoporsi a una valutazione radiologica secondo mRECIST v1.1 (tumore solido) o classificazione Lugano (linfomi) entro 28 giorni prima di ricevere il trattamento con RPTR-147 per fungere da tumore basale del paziente valutazione.

7. Performance Status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤1.

8. Avere fornito un campione di tessuto tumorale d'archivio o una biopsia core o escissionale appena ottenuta, durante il periodo di screening 2, di una lesione tumorale non precedentemente irradiata. I blocchi di tessuto fissati in formalina e inclusi in paraffina (FFPE) sono preferiti ai vetrini. Le biopsie appena ottenute sono preferite al tessuto archiviato. Ulteriori dettagli possono essere trovati nel Manuale di Laboratorio.

   Nota: se si inviano vetrini tagliati non colorati, i vetrini appena tagliati devono essere inviati al laboratorio di analisi entro 14 giorni dalla data in cui i vetrini sono stati tagliati.

9. RPTR-147:1 in combinazione con pembrolizumab (solo braccio B) - I pazienti devono avere tumori maligni per i quali il tasso di risposta alla monoterapia anti-PD1/PDL1 è <20% o, se hanno tumori maligni per i quali anti-PD1/PDL1 sono standard di cura deve essere progredito con il trattamento con un anticorpo monoclonale anti-PD1/L1 (mAb) somministrato in monoterapia o in combinazione con altri inibitori del checkpoint o altre terapie. La progressione del trattamento PD-1 è definita dal rispetto di tutti i seguenti criteri:

   1. Ha ricevuto almeno 2 dosi di un mAb anti-PD-1/L1 approvato.
   2. Ha dimostrato la progressione della malattia (PD) dopo PD-1/L1 come definito da RECIST v1.1. L'evidenza iniziale di PD deve essere confermata da una seconda valutazione non meno di quattro settimane dalla data della prima PD documentata, in assenza di rapida progressione clinica.
   3. La progressione della malattia è stata documentata come indicato di seguito entro 12 settimane dall'ultima dose di mAb anti-PD-1/L1.

10. Una partecipante di sesso femminile è idonea a partecipare se non è incinta, non sta allattando e si applica almeno una delle seguenti condizioni:

    1. Non una donna in età fertile (WOCBP)
    2. Un WOCBP che accetta di seguire la guida contraccettiva durante il periodo di trattamento e per almeno 120 giorni dopo l'ultima dose del trattamento in studio.
11. Un partecipante di sesso maschile deve accettare di utilizzare la contraccezione durante il periodo di trattamento e per almeno 165 giorni dopo l'ultima dose del trattamento in studio.

CRITERI DI ESCLUSIONE:

I pazienti eleggibili per questo studio non devono soddisfare nessuno dei seguenti criteri:

1. Ipersensibilità precedentemente identificata ai componenti di RPTR-147 o agli eccipienti.
2. Combinazione di pembrolizumab Solo braccio B - Presenta grave ipersensibilità (≥grado 3) a pembrolizumab e/o a uno qualsiasi dei suoi eccipienti.
3. Pazienti con linfomi a cellule T o piccolo linfoma linfocitico.
4. Presenza di malattia attiva del sistema nervoso centrale (SNC) e/o meningite carcinomatosa. I partecipanti con metastasi cerebrali precedentemente trattate possono partecipare a condizione che siano radiologicamente stabili, cioè senza evidenza di progressione per almeno 4 settimane mediante imaging ripetuto (si noti che l'imaging ripetuto deve essere eseguito durante lo screening dello studio), clinicamente stabile e senza necessità di steroidi trattamento per almeno 14 giorni prima della prima dose del trattamento in studio.
5. - Ha ricevuto una precedente radioterapia entro 2 settimane dall'inizio del trattamento in studio. I partecipanti devono essersi ripresi da tutte le tossicità correlate alle radiazioni, non richiedere corticosteroidi e non aver avuto polmonite da radiazioni. È consentito un periodo di sospensione di 1 settimana per le radiazioni palliative (≤2 settimane di radioterapia) a malattie diverse dal sistema nervoso centrale. Per qualsiasi radioterapia ad interim ricevuta dopo la valutazione basale del tumore, le lesioni target non devono essere irradiate.

6. Paziente con valori di laboratorio fuori range definiti come:

   • Clearance della creatinina (calcolato utilizzando la formula di Cockcroft-Gault o misurato) <40 ml/min
   • Bilirubina totale >1,5 x limite superiore della norma (ULN), ad eccezione dei pazienti con sindrome di Gilbert che sono esclusi se bilirubina totale >3,0 x ULN o bilirubina diretta >1,5 x ULN
   • Alanina aminotransferasi (ALT) e Aspartato aminotransferasi (AST) >3 x ULN, ad eccezione dei pazienti con interessamento tumorale del fegato, che sono esclusi se ALT >5 x ULN
   • Conta assoluta dei neutrofili ≤1,0 x 109/L
   • Saranno ammissibili ≥0,5 x 109/L e in aumento dopo un precedente trattamento mielosoppressivo
   • Solo periodo di screening 1: conta linfocitaria assoluta ≤1,0 x 109/L per pazienti con tumore solido o ≤7,0 x 108/L per pazienti con linfoma prima della procedura di aferesi.
   • Conta piastrinica ≤75 x 109/L assenza di trasfusione piastrinica per 2 settimane
   • Emoglobina (Hgb) ≤9 g/dL assenza di trasfusione di globuli rossi per 2 settimane
   • Saranno ammissibili ≥8 g/dL e in aumento dopo un precedente trattamento mielosoppressivo
   • Coagulazione (tempo di protrombina [PT] o rapporto internazionale normalizzato [INR] e tempo di tromboplastina parziale [PTT] o tempo di tromboplastina parziale attivata [aPTT])
   • >1,5 × ULN a meno che il partecipante non stia ricevendo una terapia anticoagulante purché PT/INR e PTT/aPTT rientrino nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto di anticoagulanti
   • Anomalia di potassio, magnesio, calcio o fosfato > Grado 1 CTCAE v5.0 nonostante un'appropriata terapia sostitutiva orale
   • Solo periodo di screening 1: trigliceridi sierici >500 mg/dL a causa della potenziale interferenza con i metodi di separazione cellulare

7. Funzione cardiaca compromessa o malattia cardiaca clinicamente significativa, inclusa una delle seguenti:

   • Malattie cardiache clinicamente significative e/o non controllate come insufficienza cardiaca congestizia che richiede trattamento (grado ≥2 della New York Heart Association [NYHA]), ipertensione non controllata o aritmia clinicamente significativa
   • Infarto miocardico acuto o angina pectoris instabile <6 mesi prima dell'ingresso nello studio

8. Pazienti con malattia autoimmune attiva, nota o sospetta che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (vale a dire, con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori).

   1. La terapia sostitutiva (ad es. tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per insufficienza surrenalica o ipofisaria) non è considerata una forma di trattamento sistemico ed è consentita.
   2. È consentito l'arruolamento di pazienti con vitiligine, diabete mellito di tipo 1, ipotiroidismo residuo dovuto a condizione autoimmune che richiede solo la sostituzione ormonale, psoriasi che non richiede un trattamento sistemico o condizioni che non si prevede recidiveranno in assenza di un fattore scatenante esterno.
9. Ha una storia di polmonite (non infettiva) che ha richiesto steroidi o ha una polmonite in corso.
10. - Ha una diagnosi di immunodeficienza o sta ricevendo una terapia steroidea sistemica cronica (in dosi superiori a 10 mg al giorno di prednisone equivalente) o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva entro 7 giorni prima della prima dose del farmaco in studio.

11. Ha un tumore maligno aggiuntivo noto che sta progredendo o ha richiesto un trattamento attivo negli ultimi 3 anni.

    Nota: non sono esclusi i partecipanti con carcinoma basocellulare della pelle, carcinoma a cellule squamose della pelle o carcinoma in situ (ad es. carcinoma mammario, carcinoma cervicale in situ) sottoposti a terapia potenzialmente curativa.

12. Ha una storia nota di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV). Non è richiesto alcun test HIV se non richiesto dall'autorità sanitaria locale.

13. Ha una storia nota di infezione da virus dell'epatite B (definita come antigene di superficie dell'epatite B [HBsAg] reattivo) o attiva nota da virus dell'epatite C (definita come HCV RNA [qualitativo] rilevata).

    Nota: non è richiesto alcun test per l'epatite B e l'epatite C a meno che non sia richiesto dall'autorità sanitaria locale.

14. Malattia maligna, diversa da quella trattata in questo studio che dovrebbe interferire con la valutazione dell'efficacia secondo il parere dello sperimentatore.
15. Infezione attiva che richiede una terapia sistemica.
16. Pazienti che richiedono un trattamento cronico con terapia steroidea sistemica, diversa dalla dose sostitutiva di steroidi nel contesto dell'insufficienza surrenalica. Sono consentiti steroidi topici, inalatori, nasali o oftalmici.
17. Pazienti che ricevono un trattamento sistemico con qualsiasi farmaco immunosoppressore.
18. Uso di qualsiasi vaccino vivo contro le malattie infettive entro 30 giorni dall'inizio del trattamento in studio. Esempi di vaccini vivi includono, ma non sono limitati a, i seguenti: morbillo, parotite, rosolia, varicella/zoster (varicella), febbre gialla, rabbia, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) e vaccino contro il tifo. I vaccini contro l'influenza stagionale per iniezione sono generalmente vaccini a virus ucciso e sono consentiti; tuttavia, i vaccini antinfluenzali intranasali (ad es. FluMist®) sono vaccini vivi attenuati e non sono consentiti.

19. Interventi chirurgici maggiori entro 4 settimane dalla prima dose del trattamento in studio (mediastinoscopia, inserimento di un dispositivo di accesso venoso centrale e inserimento di un tubo di alimentazione non sono considerati interventi chirurgici maggiori).

    Nota: se il partecipante ha ricevuto un intervento chirurgico importante, deve essersi ripreso adeguatamente dalla tossicità e/o dalle complicanze dell'intervento prima di iniziare il trattamento in studio.

20. Sta attualmente partecipando o ha partecipato a uno studio su un agente sperimentale o ha utilizzato un dispositivo sperimentale entro 4 settimane prima della prima dose del trattamento in studio.

    Nota: i pazienti che sono entrati nella fase di follow-up di un altro studio sperimentale possono partecipare a questo studio purché siano trascorse 4 settimane dall'ultima dose del precedente agente sperimentale.

    Nota: i pazienti possono partecipare ad altri studi sui biomarcatori locali previa discussione documentata e approvazione da parte di Repertoire Immune Medicines.

    Nota: gli agenti di imaging delle cellule T possono essere consentiti previa discussione e approvazione documentate con lo sponsor.

21. Presenza di tossicità ≥CTCAE v5.0 Grado 2 dalla precedente terapia (eccetto alopecia, neuropatia periferica e ototossicità, che sono escluse se ≥CTCAE v5.0 Grado 3) dovuta a precedente trattamento del cancro.
22. Inizio di fattori di crescita stimolanti le colonie ematopoietiche (ad es. Fattore stimolante le colonie di granulociti [G-CSF], Fattore stimolante le colonie di macrofagi granulociti [GMCSF], Fattore stimolante le colonie di macrofagi [M-CSF]) ≤2 settimane prima dell'inizio del farmaco in studio. Un agente stimolante l'eritroide è consentito purché sia ​​stato avviato almeno 2 settimane prima della prima dose del trattamento in studio.
23. Un AE irrisolto (deve essere ≤ Grado 1 o al basale del paziente).
24. Precedente trattamento con terapia con cellule CAR-T.
25. Ha subito un precedente trapianto allogenico
26. RPTR-147 Monoterapia: i pazienti a cui è stato richiesto di interrompere PD-1/PD-L1, CTLA-4 o altri anticorpi immunomodulatori a causa di irAE di grado ≥ 3 possono essere inclusi previa discussione con lo sponsor.
27. RPTR-147:1 in associazione con pembrolizumab: ha ricevuto una precedente terapia con un agente anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti PD L2 o con un agente diretto a un altro recettore delle cellule T stimolatore o co-inibitore ( es., CTLA-4, OX 40, CD137) ed è stato interrotto dal trattamento a causa di un irAE di grado 3 o superiore.
28. I pazienti con una storia di> 3 linee di chemioterapia nel contesto metastatico possono essere idonei per l'arruolamento previa discussione con lo Sponsor.

29. Pazienti con una storia di malattia in rapida progressione in immunoterapia.

    1. - Precedente progressione clinica o radiologica della malattia (esclusa la pseudoprogressione) entro 8 settimane dall'inizio di una precedente immunoterapia con inibitori PD-1/PDL-1, CTLA-4.
    2. Questi pazienti possono essere arruolati solo dopo aver discusso con lo sponsor per tenere conto dei tempi di produzione.

30. Precedente terapia con PD-1/PDL-1, CTLA-4 o altri inibitori degli anticorpi immunomodulatori:

    1. ≤2 settimane prima della procedura di aferesi
    2. ≤4 settimane prima della prima dose del trattamento in studio

31. Terapia antitumorale sistemica entro 5 emivite o 2 settimane; a seconda di quale evento si verifichi per primo, della procedura di aferesi e della prima dose del trattamento in studio.

    1. Agenti citotossici sistemici che hanno una maggiore tossicità ritardata, ad es. mitomicina C e nitrosourea, ≤6 settimane prima della prima dose del trattamento in studio
    2. - I partecipanti devono essersi ripresi da tutti gli eventi avversi dovuti a terapie precedenti fino a ≤ Grado 1 o al basale. I partecipanti con neuropatia di grado ≤ 2 possono essere idonei.
32. Ha una storia o evidenza attuale di qualsiasi condizione, terapia o anomalia di laboratorio che potrebbe confondere i risultati dello studio, interferire con la partecipazione del partecipante per l'intera durata dello studio o non è nel migliore interesse del partecipante a partecipare, secondo il parere del ricercatore curante.
33. Ha conosciuto disturbi psichiatrici o da abuso di sostanze che interferirebbero con la collaborazione con i requisiti dello studio.
34. È incinta o sta allattando o prevede di concepire o generare figli entro la durata prevista dello studio, a partire dalla visita di screening fino a 150 giorni dopo l'ultima dose del trattamento in studio.

35. Donne in età fertile (WOCBP), definite come tutte le donne fisiologicamente in grado di rimanere incinta, a meno che non utilizzino metodi contraccettivi altamente efficaci durante il trattamento in studio e per 120 giorni dopo l'ultima dose del trattamento in studio. I metodi contraccettivi altamente efficaci includono:

    1. Sterilizzazione femminile, isterectomia totale o legatura delle tube almeno 6 settimane prima dell'assunzione del trattamento in studio.
    2. Sterilizzazione maschile (almeno 6 mesi prima dello screening). Per le pazienti di sesso femminile nello studio, il partner maschile vasectomizzato dovrebbe essere l'unico partner per quel paziente.
    3. Uso di metodi contraccettivi ormonali combinati orali (estrogeni e progesterone), iniettati o impiantati o posizionamento di un dispositivo intrauterino (IUD) o di un sistema intrauterino (IUS) o altre forme di contraccezione ormonale con efficacia comparabile (tasso di fallimento <1%), ad esempio, anello vaginale ormonale o contraccezione ormonale transdermica.

    In caso di uso di contraccettivi orali, le donne devono aver assunto stabilmente la stessa pillola per un minimo di 3 mesi prima di assumere il trattamento in studio.

    Le donne sono considerate in post-menopausa e non potenzialmente fertili se hanno avuto 12 mesi di amenorrea naturale con un profilo clinico appropriato o sono state sottoposte a ovariectomia bilaterale chirurgica o legatura delle tube almeno 6 settimane prima della prima dose del trattamento in studio.

36. Un WOCBP che ha un test di gravidanza sulle urine positivo (ad es. entro 72 ore) prima del trattamento. Se il test delle urine è positivo o non può essere confermato come negativo, sarà richiesto un test di gravidanza su siero.