RPTR-147 hos pasienter med utvalgte solide svulster og lymfomer

INKLUSJONSKRITERIER:

Pasienter som er kvalifisert for inkludering i denne studien må oppfylle alle følgende kriterier:

1. Være villig og i stand til å gi skriftlig informert samtykke til rettssaken.
2. Skriftlig informert samtykke må innhentes før eventuelle studieprosedyrer.
3. Alder ≥18 år (eller ≥16 år ved Dana Farber Cancer Institute).

4. Histologisk eller cytologisk bekreftet residiverende/refraktær metastatisk eller lokalt avansert solid tumor eller lymfom hvis sykdom har progrediert til tross for alle passende kurative eller livsforlengende behandlinger, er intolerante overfor disse terapiene eller har nektet standardbehandling.

   1. Inklusjonskriterier: RPTR-147:1 (Arms A & B) behandlingsgrupper

      Kohortregistrering kan være begrenset til potensielt immunresponsive tumortyper som oppfyller kriteriet ovenfor i løpet av de første ca. 2 ukene av registreringsperioden for hver kohort på grunn av deres potensial til å reagere på og aktivere RPTR-147:1:

      • NSCLC
      • Melanom
      • Klarcellekreft i nyrene
      • HNSCC
      • Urothelial kreft
      • Lymfom
      • Sarkomer
      • Eggstokkreft
      • Basert på nye data som vil bli diskutert under møtene i sikkerhetsvurderingskomiteen, kan pasientpopulasjonen bli ytterligere begrenset basert på andre faktorer
   2. Inklusjonskriterier: RPTR-147:2 (Arm C) behandlingsgruppe Pasienter med kreftformer kjent for å være HPV-16 positive.

5. Pasienten må ha dokumenterte HLA-typingsresultater som oppfyller studiekravene. Listen over kvalifiserte HLA-alleler vil bli oppdatert fortløpende av sponsoren.

   • Når tilstrekkelige data er samlet inn for analyse av legemiddelproduktet, eller tilstrekkelig HLA-dekning er oppnådd, kan sponsoren avbryte kravet om kvalifikasjon av HLA-typen.

6. For pasienter med solide svulster, bruk Response Evaluation Criteria in Solid Tumor (RECIST) v1.1: målbar sykdom (minst én målbar ikke-nodal lesjon på minst 1,0 cm i lengste diameter eller nodallesjon på minst 1,5 cm i korteste diameter ) dokumentert innen 10 uker etter deres forventede C1D1-besøk.

   For pasienter med lymfom, bruk Lugano-klassifiseringen: målbar sykdom definert som minst én lesjon som kan måles nøyaktig i minst to dimensjoner med spiral computertomografi (CT) skanning dokumentert innen 10 uker etter deres planlagte C1D1-besøk. Minimum mål skal være >15 mm i lengste diameter.

   MERK: Hvis det ikke er noen forhåndseksisterende radiologiske vurderinger innen 10 uker etter det anslåtte C1D1-besøket, kan andre bevis på målbar sykdom anses som tilstrekkelig til å oppfylle dette kriteriet etter dokumentert diskusjon og godkjenning fra sponsoren.

   MERK: Vær oppmerksom på at for dosering/screeningsperiode 2 må pasienter ha en radiologisk vurdering per mRECIST v1.1 (solid tumor) eller Lugano-klassifisering (lymfomer) innen 28 dager før de mottar behandling med RPTR-147 for å fungere som pasientens baseline tumor evaluering.

7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus ≤1.

8. Har levert arkivert tumorvevsprøve eller nylig innhentet kjerne- eller eksisjonsbiopsi, under screeningperiode 2, av en tumorlesjon som ikke tidligere er bestrålt. Formalinfikserte, parafininnstøpte (FFPE) vevsblokker foretrekkes fremfor objektglass. Nyinnhentede biopsier foretrekkes fremfor arkivert vev. Ytterligere detaljer finnes i laboratoriehåndboken.

   Merk: Hvis du sender inn ufargede, kuttede objektglass, skal nyklippede objektglass sendes til testlaboratoriet innen 14 dager fra datoen skjæringen er klippet.

9. RPTR-147:1 i kombinasjon med pembrolizumab (kun arm B) - Pasienter bør ha maligniteter der responsraten på anti-PD1/PDL1 monoterapi er <20 % eller, hvis de har maligniteter som anti-PD1/PDL1 er standard for behandling må ha kommet videre med behandling med et anti-PD1/L1 monoklonalt antistoff (mAb) administrert enten som monoterapi, eller i kombinasjon med andre sjekkpunkthemmere eller andre terapier. PD-1 behandlingsprogresjon er definert ved å oppfylle alle følgende kriterier:

   1. Har mottatt minst 2 doser av en godkjent anti-PD-1/L1 mAb.
   2. Har vist sykdomsprogresjon (PD) etter PD-1/L1 som definert av RECIST v1.1. Det første beviset på PD skal bekreftes ved en ny vurdering minst fire uker fra datoen for den første dokumenterte PD, i fravær av rask klinisk progresjon.
   3. Progressiv sykdom er dokumentert i henhold til følgende innen 12 uker fra siste dose av anti-PD-1/L1 mAb.

10. En kvinnelig deltaker er kvalifisert til å delta hvis hun ikke er gravid, ikke ammer, og minst ett av følgende forhold gjelder:

    1. Ikke en kvinne i fertil alder (WOCBP)
    2. En WOCBP som godtar å følge prevensjonsveiledning under behandlingsperioden og i minst 120 dager etter siste dose av studiebehandlingen.
11. En mannlig deltaker må godta å bruke prevensjon under behandlingsperioden og i minst 165 dager etter siste dose av studiebehandlingen.

UTSLUTTELSESKRITERIER:

Pasienter som er kvalifisert for denne studien må ikke oppfylle noen av følgende kriterier:

1. Tidligere identifisert overfølsomhet overfor komponenter av RPTR-147 eller hjelpestoffer.
2. Pembrolizumab-kombinasjon Kun arm B - Har alvorlig overfølsomhet (≥grad 3) overfor pembrolizumab og/eller noen av dets hjelpestoffer.
3. Pasienter med T-celle lymfomer eller små lymfatiske lymfomer.
4. Tilstedeværelse av aktiv sentralnervesystem (CNS) sykdom og/eller karsinomatøs meningitt. Deltakere med tidligere behandlede hjernemetastaser kan delta forutsatt at de er radiologisk stabile, dvs. uten tegn på progresjon i minst 4 uker ved gjentatt avbildning (merk at den gjentatte avbildningen bør utføres under studiescreening), klinisk stabil og uten krav om steroid behandling i minst 14 dager før første dose av studiebehandlingen.
5. Har mottatt tidligere strålebehandling innen 2 uker etter oppstart av studiebehandling. Deltakerne må ha kommet seg etter alle strålingsrelaterte toksisiteter, ikke trenge kortikosteroider og ikke ha hatt strålingspneumonitt. En 1 ukes utvasking er tillatt for palliativ stråling (≤2 uker med strålebehandling) til ikke-CNS-sykdom. For interim strålebehandling mottatt etter baseline tumorvurdering, må mållesjonene ikke bestråles.

6. Pasient som har laboratorieverdier utenfor rekkevidde definert som:

   • Kreatininclearance (beregnet ved hjelp av Cockcroft-Gault-formelen, eller målt) <40 ml/min.
   • Total bilirubin >1,5 x øvre normalgrense (ULN), bortsett fra pasienter med Gilberts syndrom som ekskluderes hvis total bilirubin >3,0 x ULN eller direkte bilirubin >1,5 x ULN
   • Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) >3 x ULN, bortsett fra pasienter som har tumorinvolvering i leveren, som ekskluderes hvis ALT >5 x ULN
   • Absolutt nøytrofiltall ≤1,0 x 109/L
   • ≥0,5 x 109/L og økende etter tidligere myelosuppressiv behandling vil være kvalifisert
   • Bare screeningsperiode 1: Absolutt lymfocyttantall ≤1,0 x 109/L for pasienter med solide svulster eller ≤7,0 x 108/L for lymfompasienter før afereseprosedyren.
   • Blodplateantall ≤75 x 109/L fraværende blodplatetransfusjon i 2 uker
   • Hemoglobin (Hgb) ≤9 g/dL fraværende RBC-transfusjon i 2 uker
   • ≥8 g/dL og økende etter tidligere myelosuppressiv behandling vil være kvalifisert
   • Koagulasjon (protrombintid [PT] eller internasjonalt normalisert forhold [INR] og partiell tromboplastintid [PTT] eller aktivert partiell tromboplastintid [aPTT])
   • >1,5 × ULN med mindre deltakeren får antikoagulantbehandling så lenge PT/INR og PTT/aPTT er innenfor det terapeutiske området for tiltenkt bruk av antikoagulantia
   • Kalium-, magnesium-, kalsium- eller fosfatavvik > CTCAE v5.0 Grad 1 til tross for passende oral erstatningsterapi
   • Bare screeningsperiode 1: Serumtriglyserider >500 mg/dL på grunn av potensiell interferens med celleseparasjonsmetoder

7. Nedsatt hjertefunksjon eller klinisk signifikant hjertesykdom, inkludert noen av følgende:

   • Klinisk signifikant og/eller ukontrollert hjertesykdom som kongestiv hjertesvikt som krever behandling (New York Heart Association [NYHA] grad ≥2), ukontrollert hypertensjon eller klinisk signifikant arytmi
   • Akutt hjerteinfarkt eller ustabil angina pectoris <6 måneder før studiestart

8. Pasienter med aktiv, kjent eller mistenkt autoimmun sykdom som har krevd systemisk behandling de siste 2 årene (dvs. med bruk av sykdomsmodifiserende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive legemidler).

   1. Erstatningsterapi (f.eks. tyroksin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofysesvikt) anses ikke som en form for systemisk behandling og er tillatt.
   2. Pasienter med vitiligo, type 1 diabetes mellitus, gjenværende hypotyreose på grunn av autoimmun tilstand som kun krever hormonerstatning, psoriasis som ikke krever systemisk behandling, eller tilstander som ikke forventes å gjenta seg i fravær av en ekstern trigger, tillates å melde seg inn.
9. Har en historie med (ikke-smittsom) lungebetennelse som krevde steroider eller har nåværende pneumonitt.
10. Har en diagnose av immunsvikt eller får kronisk systemisk steroidbehandling (i doser over 10 mg daglig prednisonekvivalent) eller annen form for immunsuppressiv terapi innen 7 dager før den første dosen av studiemedikamentet.

11. Har en kjent ytterligere malignitet som utvikler seg eller har krevd aktiv behandling i løpet av de siste 3 årene.

    Merk: Deltakere med basalcellekarsinom i huden, plateepitelkarsinom i huden eller karsinom in situ (f.eks. brystkarsinom, livmorhalskreft in situ) som har gjennomgått potensielt kurativ behandling, er ikke ekskludert.

12. Har en kjent historie med infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV). Ingen HIV-testing er nødvendig med mindre det er påbudt av lokale helsemyndigheter.

13. Har en kjent historie med hepatitt B (definert som hepatitt B overflateantigen [HBsAg] reaktivt) eller kjent aktivt hepatitt C-virus (definert som HCV RNA [kvalitativ] er påvist) infeksjon.

    Merk: Ingen testing for hepatitt B og hepatitt C er nødvendig med mindre det er påbudt av lokale helsemyndigheter.

14. Ondartet sykdom, bortsett fra den som behandles i denne studien, forventes å forstyrre vurderingen av effekt etter etterforskerens oppfatning.
15. Aktiv infeksjon som krever systemisk terapi.
16. Pasienter som trenger kronisk behandling med systemisk steroidbehandling, annet enn erstatningsdosesteroider ved binyrebarkinsuffisiens. Aktuelle, inhalerte, nasale eller oftalmiske steroider er tillatt.
17. Pasienter som får systemisk behandling med immunsuppressiv medisin.
18. Bruk av levende vaksiner mot infeksjonssykdommer innen 30 dager etter oppstart av studiebehandling. Eksempler på levende vaksiner inkluderer, men er ikke begrenset til, følgende: meslinger, kusma, røde hunder, varicella/zoster (vannkopper), gul feber, rabies, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) og tyfusvaksine. Sesonginfluensavaksiner for injeksjon er vanligvis drepte virusvaksiner og er tillatt; intranasale influensavaksiner (f.eks. FluMist®) er imidlertid levende svekkede vaksiner og er ikke tillatt.

19. Større kirurgi innen 4 uker etter første dose av studiebehandlingen (mediastinoskopi, innsetting av en sentral venøs tilgangsanordning og innsetting av ernæringssonde regnes ikke som større kirurgi).

    Merk: Hvis deltakeren gjennomgikk større operasjoner, må de ha kommet seg tilstrekkelig fra toksisiteten og/eller komplikasjonene fra intervensjonen før studiebehandlingen startet.

20. Deltar for øyeblikket i eller har deltatt i en studie av et undersøkelsesmiddel eller har brukt en undersøkelsesenhet innen 4 uker før den første dosen av studiebehandlingen.

    Merk: Pasienter som har gått inn i oppfølgingsfasen av en annen undersøkelsesstudie kan delta i denne undersøkelsen så lenge det har gått 4 uker etter siste dose av forrige undersøkelsesmiddel.

    Merk: Pasienter kan delta i andre lokale biomarkørstudier etter dokumentert diskusjon og godkjenning fra Repertoire Immune Medicines.

    Merk: T-cellebildemidler kan tillates etter dokumentert diskusjon og godkjenning med sponsoren.

21. Tilstedeværelse av ≥CTCAE v5.0 grad 2 toksisitet fra tidligere behandling (unntatt alopecia, perifer nevropati og ototoksisitet, som er ekskludert hvis ≥CTCAE v5.0 grad 3) på grunn av tidligere kreftbehandling.
22. Initiering av hematopoetiske kolonistimulerende vekstfaktorer (f. Granulocyttkolonistimulerende faktor [G-CSF], Granulocyttmakrofagkolonistimulerende faktor [GMCSF], makrofagkolonistimulerende faktor [M-CSF]) ≤2 uker før start av studiemedikamentet. Et erytroidstimulerende middel er tillatt så lenge det ble initiert minst 2 uker før den første dosen av studiebehandlingen.
23. En uløst AE (må være ≤grad 1 eller pasientens baseline).
24. Tidligere behandling med CAR-T-celleterapi.
25. Har tidligere gjennomgått allogen HSCT
26. RPTR-147 monoterapi: Pasienter som måtte seponere PD-1/PD-L1, CTLA-4 eller andre immunmodulerende antistoffer på grunn av ≥grad 3 irAE, kan inkluderes etter diskusjon med sponsoren.
27. RPTR-147:1 i kombinasjon med pembrolizumab: Har mottatt tidligere behandling med et anti-PD-1-, anti-PD-L1- eller anti-PD-L2-middel eller med et middel rettet mot en annen stimulerende eller ko-hemmende T-cellereseptor ( CTLA-4, OX 40, CD137) og ble avbrutt fra den behandlingen på grunn av en grad 3 eller høyere irAE.
28. Pasienter med en historie på >3 linjer med kjemoterapi i metastatisk setting kan være kvalifisert for registrering etter diskusjon med sponsoren.

29. Pasienter med en historie med raskt progredierende sykdom på immunterapi.

    1. Tidligere klinisk eller radiologisk sykdomsprogresjon (unntatt pseudoprogresjon) innen 8 uker etter oppstart av tidligere immunterapi med PD-1/PDL-1, CTLA-4-hemmere.
    2. Disse pasientene kan kun registreres etter diskusjon med sponsoren for å ta hensyn til produksjonstiden.

30. Tidligere behandling med PD-1/PDL-1, CTLA-4 eller andre immunmodulerende antistoffhemmere:

    1. ≤2 uker før afereseprosedyren
    2. ≤4 uker før første dose av studiebehandlingen

31. Systemisk anti-kreftbehandling innen 5 halveringstider eller 2 uker; avhengig av hva som inntreffer først, av afereseprosedyren og den første dosen av studiebehandlingen.

    1. Systemiske cellegift som har stor forsinket toksisitet, f.eks. mitomycin C og nitrosoureas, ≤6 uker før første dose av studiebehandlingen
    2. Deltakerne må ha kommet seg etter alle AE på grunn av tidligere terapier til ≤grad 1 eller baseline. Deltakere med ≤Grade 2 nevropati kan være kvalifisert.
32. har en historie eller nåværende bevis på en tilstand, terapi eller laboratorieavvik som kan forvirre resultatene av studien, forstyrre deltakerens deltakelse under hele studiens varighet, eller som ikke er i deltakerens beste interesse å delta, etter den behandlende etterforskerens oppfatning.
33. Har kjente psykiatriske eller ruslidelser som vil forstyrre samarbeidet med kravene i studien.
34. Er gravid eller ammer eller forventer å bli gravid eller få barn innen den anslåtte varigheten av studien, fra og med screeningbesøket til og med 150 dager etter siste dose av studiebehandlingen.

35. Kvinner i fertil alder (WOCBP), definert som alle kvinner som er fysiologisk i stand til å bli gravide, med mindre de bruker svært effektive prevensjonsmetoder under studiebehandling og i 120 dager etter siste dose av studiebehandling. Svært effektive prevensjonsmetoder inkluderer:

    1. Kvinnelig sterilisering, total hysterektomi eller tubal ligering minst 6 uker før studiebehandling.
    2. Hannsterilisering (minst 6 måneder før screening). For kvinnelige pasienter i studien bør den vasektomiserte mannlige partneren være den eneste partneren for denne pasienten.
    3. Bruk av orale (østrogen og progesteron), injiserte eller implanterte kombinerte hormonelle prevensjonsmetoder eller plassering av en intrauterin enhet (IUD) eller intrauterint system (IUS) eller andre former for hormonell prevensjon som har sammenlignbar effekt (sviktrate <1 %), for eksempel hormon vaginal ring eller transdermal hormonprevensjon.

    Ved bruk av oral prevensjon bør kvinner ha vært stabile på samme p-pille i minimum 3 måneder før de tok studiebehandling.

    Kvinner anses som postmenopausale og ikke i fertil alder hvis de har hatt 12 måneder med naturlig amenoré med en passende klinisk profil eller har hatt kirurgisk bilateral ooforektomi eller tubal ligering minst 6 uker før første dose av studiebehandlingen.

36. En WOCBP som har en positiv uringraviditetstest (f.eks. innen 72 timer) før behandling. Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekreftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være nødvendig.