RPTR-147 chez les patients atteints de tumeurs solides et de lymphomes sélectionnés

CRITÈRE D'INTÉGRATION:

Les patients éligibles à l'inclusion dans cette étude doivent répondre à tous les critères suivants :

1. Être disposé et capable de fournir un consentement éclairé écrit pour l'essai.
2. Un consentement éclairé écrit doit être obtenu avant toute procédure d'étude.
3. Âge ≥18 ans (ou ≥16 ans au Dana Farber Cancer Institute).

4. Tumeur ou lymphome solide récidivant/réfractaire, métastatique ou localement avancé, confirmé histologiquement ou cytologiquement, dont la maladie a progressé malgré tous les traitements curatifs ou prolongeant la vie appropriés, qui sont intolérants à ces thérapies ou qui ont refusé le traitement standard.

   1. Critères d'inclusion : groupes de traitement RPTR-147:1 (groupes A et B)

      Le recrutement de la cohorte peut être limité aux types de tumeurs potentiellement immunosensibles répondant au critère ci-dessus pendant les 2 premières semaines environ de la période de recrutement de chaque cohorte en raison de leur potentiel à répondre et à activer le RPTR-147:1 :

      • NSCLC
      • Mélanome
      • Cancer à cellules claires du rein
      • HNSCC
      • Cancer urothélial
      • Lymphome
      • Sarcomes
      • Cancer des ovaires
      • Sur la base des données émergentes qui seront discutées lors des réunions du comité d'examen de l'innocuité, la population de patients peut être encore plus limitée en fonction d'autres facteurs
   2. Critères d'inclusion : Groupe de traitement RPTR-147:2 (Bras C) Patients atteints de cancers connus pour être HPV-16 positifs.

5. Le patient doit avoir des résultats de typage HLA documentés qui répondent aux exigences de l'étude. La liste des allèles HLA éligibles sera mise à jour en permanence par le Sponsor.

   • Une fois que suffisamment de données ont été recueillies pour l'analyse des produits pharmaceutiques ou qu'une couverture HLA suffisante est obtenue, l'exigence d'admissibilité de type HLA peut être interrompue par le promoteur.

6. Pour les patients atteints de tumeurs solides, utilisez les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST) v1.1 : maladie mesurable (au moins une lésion non ganglionnaire mesurable d'au moins 1,0 cm de diamètre le plus long ou une lésion ganglionnaire d'au moins 1,5 cm de diamètre le plus court ) documentés dans les 10 semaines suivant leur visite C1D1 prévue.

   Pour les patients atteints de lymphome, utilisez la classification de Lugano : maladie mesurable définie comme au moins une lésion qui peut être mesurée avec précision dans au moins deux dimensions avec une tomodensitométrie (TDM) en spirale documentée dans les 10 semaines suivant leur visite C1D1 projetée. La mesure minimale doit être > 15 mm dans le diamètre le plus long.

   REMARQUE : S'il n'y a pas d'évaluations radiologiques préexistantes dans les 10 semaines suivant la visite C1D1 prévue, d'autres preuves de maladie mesurable peuvent être considérées comme suffisantes pour remplir ce critère après discussion documentée et approbation du commanditaire.

   REMARQUE : Veuillez noter que pour le dosage/la période de sélection 2, les patients doivent subir une évaluation radiologique selon mRECIST v1.1 (tumeur solide) ou la classification de Lugano (lymphomes) dans les 28 jours avant de recevoir le traitement par RPTR-147 pour servir de tumeur de référence du patient. évaluation.

7. Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤1.

8. Avoir fourni un échantillon de tissu tumoral d'archives ou une biopsie au trocart ou excisionnelle nouvellement obtenue, pendant la période de dépistage 2, d'une lésion tumorale non irradiée auparavant. Les blocs de tissus fixés au formol et inclus en paraffine (FFPE) sont préférés aux lames. Les biopsies nouvellement obtenues sont préférées aux tissus archivés. De plus amples détails peuvent être trouvés dans le manuel de laboratoire.

   Remarque : Si vous soumettez des lames coupées non colorées, les lames nouvellement coupées doivent être soumises au laboratoire d'analyse dans les 14 jours suivant la date à laquelle les lames ont été coupées.

9. RPTR-147:1 en association avec le pembrolizumab (bras B uniquement) - Les patients doivent avoir des tumeurs malignes pour lesquelles le taux de réponse à la monothérapie anti-PD1/PDL1 est < 20 % ou, s'ils ont des tumeurs malignes pour lesquelles les anti-PD1/PDL1 sont standard de soins doivent avoir progressé sous traitement avec un anticorps monoclonal (mAb) anti-PD1/L1 administré soit en monothérapie, soit en association avec d'autres inhibiteurs de points de contrôle ou d'autres thérapies. La progression du traitement PD-1 est définie en remplissant tous les critères suivants :

   1. A reçu au moins 2 doses d'un mAb anti-PD-1/L1 approuvé.
   2. A démontré une progression de la maladie (PD) après PD-1/L1 tel que défini par RECIST v1.1. La preuve initiale de la MP doit être confirmée par une seconde évaluation au moins quatre semaines après la date de la première MP documentée, en l'absence de progression clinique rapide.
   3. La progression de la maladie a été documentée comme suit dans les 12 semaines suivant la dernière dose de mAb anti-PD-1/L1.

10. Une participante est éligible à participer si elle n'est pas enceinte, n'allaite pas, et au moins une des conditions suivantes s'applique :

    1. Pas une femme en âge de procréer (WOCBP)
    2. Un WOCBP qui accepte de suivre les conseils contraceptifs pendant la période de traitement et pendant au moins 120 jours après la dernière dose du traitement à l'étude.
11. Un participant de sexe masculin doit accepter d'utiliser une contraception pendant la période de traitement et pendant au moins 165 jours après la dernière dose du traitement à l'étude.

CRITÈRE D'EXCLUSION:

Les patients éligibles pour cette étude ne doivent répondre à aucun des critères suivants :

1. Hypersensibilité précédemment identifiée aux composants du RPTR-147 ou aux excipients.
2. Combinaison de pembrolizumab Bras B uniquement - Présente une hypersensibilité sévère (≥Grade 3) au pembrolizumab et/ou à l'un de ses excipients.
3. Patients atteints de lymphomes à cellules T ou de petits lymphomes lymphocytaires.
4. Présence d'une maladie active du système nerveux central (SNC) et/ou d'une méningite carcinomateuse. Les participants avec des métastases cérébrales déjà traitées peuvent participer à condition qu'ils soient radiologiquement stables, c'est-à-dire sans preuve de progression pendant au moins 4 semaines par imagerie répétée (notez que l'imagerie répétée doit être effectuée pendant le dépistage de l'étude), cliniquement stables et sans exigence de stéroïde traitement pendant au moins 14 jours avant la première dose du traitement à l'étude.
5. A reçu une radiothérapie antérieure dans les 2 semaines suivant le début du traitement à l'étude. Les participants doivent avoir récupéré de toutes les toxicités liées aux radiations, ne pas avoir besoin de corticostéroïdes et ne pas avoir eu de pneumopathie radique. Un sevrage d'une semaine est autorisé pour la radiothérapie palliative (≤ 2 semaines de radiothérapie) en cas de maladie non liée au SNC. Pour toute radiothérapie intermédiaire reçue après l'évaluation initiale de la tumeur, les lésions cibles ne doivent pas être irradiées.

6. Patient ayant des valeurs de laboratoire hors limites définies comme :

   • Clairance de la créatinine (calculée à l'aide de la formule de Cockcroft-Gault ou mesurée) < 40 mL/min
   • Bilirubine totale > 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN), sauf pour les patients atteints du syndrome de Gilbert qui sont exclus si la bilirubine totale > 3,0 x LSN ou la bilirubine directe > 1,5 x LSN
   • Alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) > 3 x LSN, sauf pour les patients qui présentent une atteinte tumorale du foie, qui sont exclus si ALT > 5 x LSN
   • Nombre absolu de neutrophiles ≤1,0 x 109/L
   • ≥0,5 x 109/L et en augmentation suite à un traitement myélosuppresseur antérieur seront éligibles
   • Période de dépistage 1 uniquement : Nombre absolu de lymphocytes ≤ 1,0 x 109/L pour les patients atteints de tumeur solide ou ≤ 7,0 x 108/L pour les patients atteints de lymphome avant la procédure d'aphérèse.
   • Numération plaquettaire ≤ 75 x 109/L en l'absence de transfusion de plaquettes pendant 2 semaines
   • Hémoglobine (Hb) ≤ 9 g/dL en l'absence de transfusion de globules rouges pendant 2 semaines
   • ≥ 8 g/dL et en augmentation suite à un traitement myélosuppresseur antérieur seront éligibles
   • Coagulation (temps de prothrombine [PT] ou rapport international normalisé [INR] et temps de thromboplastine partielle [PTT] ou temps de thromboplastine partielle activée [aPTT])
   • > 1,5 × LSN à moins que le participant ne reçoive un traitement anticoagulant tant que le PT/INR et le PTT/aPTT se situent dans la plage thérapeutique de l'utilisation prévue des anticoagulants
   • Anomalie du potassium, du magnésium, du calcium ou du phosphate > CTCAE v5.0 Grade 1 malgré un traitement substitutif oral approprié
   • Période de dépistage 1 uniquement : Triglycérides sériques > 500 mg/dL en raison d'une interférence potentielle avec les méthodes de séparation des cellules

7. Fonction cardiaque altérée ou maladie cardiaque cliniquement significative, y compris l'un des éléments suivants :

   • Maladie cardiaque cliniquement significative et/ou non contrôlée telle qu'une insuffisance cardiaque congestive nécessitant un traitement (New York Heart Association [NYHA] Grade ≥2), hypertension non contrôlée ou arythmie cliniquement significative
   • Infarctus aigu du myocarde ou angine de poitrine instable <6 mois avant l'entrée à l'étude

8. Patients atteints d'une maladie auto-immune active, connue ou suspectée qui a nécessité un traitement systémique au cours des 2 dernières années (c'est-à-dire avec l'utilisation d'agents modificateurs de la maladie, de corticostéroïdes ou de médicaments immunosuppresseurs).

   1. La thérapie de remplacement (par exemple, la thyroxine, l'insuline ou la corticothérapie substitutive physiologique pour l'insuffisance surrénalienne ou hypophysaire) n'est pas considérée comme une forme de traitement systémique et est autorisée.
   2. Les patients atteints de vitiligo, de diabète sucré de type 1, d'hypothyroïdie résiduelle due à une affection auto-immune nécessitant uniquement un remplacement hormonal, de psoriasis ne nécessitant pas de traitement systémique ou d'affections qui ne devraient pas se reproduire en l'absence d'un déclencheur externe sont autorisés à s'inscrire.
9. A des antécédents de pneumonite (non infectieuse) qui a nécessité des stéroïdes ou a une pneumonite en cours.
10. A un diagnostic d'immunodéficience ou reçoit une corticothérapie systémique chronique (à une dose supérieure à 10 mg par jour d'équivalent prednisone) ou toute autre forme de traitement immunosuppresseur dans les 7 jours précédant la première dose du médicament à l'étude.

11. A une tumeur maligne supplémentaire connue qui progresse ou a nécessité un traitement actif au cours des 3 dernières années.

    Remarque : les participants atteints d'un carcinome basocellulaire de la peau, d'un carcinome épidermoïde de la peau ou d'un carcinome in situ (par exemple, un carcinome du sein, un cancer du col de l'utérus in situ) qui ont subi un traitement potentiellement curatif ne sont pas exclus.

12. A des antécédents connus d'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH). Aucun test de dépistage du VIH n'est requis à moins d'être mandaté par les autorités sanitaires locales.

13. A des antécédents connus d'hépatite B (définie comme l'antigène de surface de l'hépatite B [HBsAg] réactif) ou d'infection active connue par le virus de l'hépatite C (définie comme l'ARN du VHC [qualitatif] est détecté).

    Remarque : aucun test de dépistage de l'hépatite B et de l'hépatite C n'est requis à moins d'être mandaté par les autorités sanitaires locales.

14. Maladie maligne, autre que celle traitée dans cette étude susceptible d'interférer avec l'évaluation de l'efficacité de l'avis de l'investigateur.
15. Infection active nécessitant un traitement systémique.
16. Patients nécessitant un traitement chronique avec une corticothérapie systémique, autre que des doses de remplacement de stéroïdes dans le cadre d'une insuffisance surrénalienne. Les stéroïdes topiques, inhalés, nasaux ou ophtalmiques sont autorisés.
17. Patients recevant un traitement systémique avec tout médicament immunosuppresseur.
18. Utilisation de tout vaccin vivant contre les maladies infectieuses dans les 30 jours suivant le début du traitement à l'étude. Des exemples de vaccins vivants incluent, mais sans s'y limiter, les suivants : rougeole, oreillons, rubéole, varicelle/zona (varicelle), fièvre jaune, rage, bacille de Calmette-Guérin (BCG) et vaccin contre la typhoïde. Les vaccins contre la grippe saisonnière pour injection sont généralement des vaccins à virus tué et sont autorisés ; cependant, les vaccins intranasaux contre la grippe (par exemple, FluMist®) sont des vaccins vivants atténués et ne sont pas autorisés.

19. Chirurgie majeure dans les 4 semaines suivant la première dose du traitement à l'étude (la médiastinoscopie, l'insertion d'un dispositif d'accès veineux central et l'insertion d'une sonde d'alimentation ne sont pas considérées comme une chirurgie majeure).

    Remarque : Si le participant a subi une intervention chirurgicale majeure, il doit avoir récupéré de manière adéquate de la toxicité et/ou des complications de l'intervention avant de commencer le traitement de l'étude.

20. Participe actuellement ou a participé à une étude d'un agent expérimental ou a utilisé un dispositif expérimental dans les 4 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude.

    Remarque : Les patients qui sont entrés dans la phase de suivi d'une autre étude expérimentale peuvent participer à cette étude tant qu'il s'est écoulé 4 semaines après la dernière dose de l'agent expérimental précédent.

    Remarque : Les patients peuvent participer à d'autres études locales sur les biomarqueurs après discussion documentée et approbation par Repertoire Immune Medicines.

    Remarque : Les agents d'imagerie des lymphocytes T peuvent être autorisés après discussion documentée et approbation avec le commanditaire.

21. Présence d'une toxicité ≥CTCAE v5.0 Grade 2 d'un traitement antérieur (à l'exception de l'alopécie, de la neuropathie périphérique et de l'ototoxicité, qui sont exclues si ≥CTCAE v5.0 Grade 3) en raison d'un traitement anticancéreux antérieur.
22. Initiation de facteurs de croissance hématopoïétiques stimulant les colonies (par ex. Facteur de stimulation des colonies de granulocytes [G-CSF], facteur de stimulation des colonies de granulocytes macrophages [GMCSF], facteur de stimulation des colonies de macrophages [M-CSF]) ≤ 2 semaines avant le début du médicament à l'étude. Un agent stimulant les érythroïdes est autorisé tant qu'il a été initié au moins 2 semaines avant la première dose du traitement à l'étude.
23. Un EI non résolu (doit être ≤ Grade 1 ou la ligne de base du patient).
24. Traitement antérieur par thérapie cellulaire CAR-T.
25. A déjà subi une GCSH allogénique
26. RPTR-147 Monothérapie : les patients qui ont dû interrompre PD-1/PD-L1, CTLA-4 ou d'autres anticorps immunomodulateurs en raison d'un irAE de grade ≥ 3 peuvent être inclus après discussion avec le promoteur.
27. RPTR-147:1 en association avec le pembrolizumab : a reçu un traitement antérieur avec un agent anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti-PD L2 ou avec un agent dirigé vers un autre récepteur des lymphocytes T stimulateur ou co-inhibiteur ( par exemple, CTLA-4, OX 40, CD137) et a été arrêté de ce traitement en raison d'un irAE de grade 3 ou plus.
28. Les patients ayant des antécédents de> 3 lignes de chimiothérapie dans le cadre métastatique peuvent être éligibles à l'inscription après discussion avec le commanditaire.

29. Patients ayant des antécédents de maladie évoluant rapidement sous immunothérapie.

    1. Progression clinique ou radiologique antérieure de la maladie (à l'exclusion de la pseudo-progression) dans les 8 semaines suivant le début d'une immunothérapie antérieure avec des inhibiteurs de PD-1/PDL-1, CTLA-4.
    2. Ces patients ne peuvent être inscrits qu'après discussion avec le commanditaire pour tenir compte du temps de fabrication.

30. Traitement antérieur par PD-1/PDL-1, CTLA-4 ou d'autres inhibiteurs d'anticorps immunomodulateurs :

    1. ≤ 2 semaines avant la procédure d'aphérèse
    2. ≤ 4 semaines avant la première dose du traitement à l'étude

31. Traitement anticancéreux systémique dans les 5 demi-vies ou 2 semaines ; selon la première éventualité, de la procédure d'aphérèse et de la première dose du traitement à l'étude.

    1. Agents cytotoxiques systémiques qui ont une toxicité retardée majeure, par ex. mitomycine C et nitrosourées, ≤ 6 semaines avant la première dose du traitement à l'étude
    2. Les participants doivent avoir récupéré de tous les EI dus à des traitements antérieurs jusqu'à ≤ Grade 1 ou au niveau de référence. Les participants atteints de neuropathie ≤Grade 2 peuvent être éligibles.
32. A des antécédents ou des preuves actuelles de toute condition, thérapie ou anomalie de laboratoire qui pourrait confondre les résultats de l'étude, interférer avec la participation du participant pendant toute la durée de l'étude, ou n'est pas dans le meilleur intérêt du participant à participer, de l'avis de l'investigateur traitant.
33. A connu des troubles psychiatriques ou de toxicomanie qui interféreraient avec la coopération avec les exigences de l'étude.
34. Est enceinte ou allaite ou s'attend à concevoir ou engendrer des enfants pendant la durée prévue de l'étude, en commençant par la visite de dépistage jusqu'à 150 jours après la dernière dose du traitement à l'étude.

35. Femmes en âge de procréer (WOCBP), définies comme toutes les femmes physiologiquement capables de devenir enceintes, à moins qu'elles n'utilisent des méthodes de contraception hautement efficaces pendant le traitement à l'étude et pendant 120 jours après la dernière dose du traitement à l'étude. Les méthodes de contraception hautement efficaces comprennent :

    1. Stérilisation féminine, hystérectomie totale ou ligature des trompes au moins 6 semaines avant de prendre le traitement de l'étude.
    2. Stérilisation masculine (au moins 6 mois avant le dépistage). Pour les patientes participant à l'étude, le partenaire masculin vasectomisé doit être le seul partenaire de cette patiente.
    3. Utilisation de méthodes contraceptives hormonales combinées orales (œstrogènes et progestérone), injectées ou implantées ou pose d'un dispositif intra-utérin (DIU) ou d'un système intra-utérin (SIU) ou d'autres formes de contraception hormonale ayant une efficacité comparable (taux d'échec < 1 %), par exemple, anneau vaginal hormonal ou contraception hormonale transdermique.

    En cas d'utilisation d'une contraception orale, les femmes doivent avoir été stables avec la même pilule pendant au moins 3 mois avant de prendre le traitement de l'étude.

    Les femmes sont considérées comme post-ménopausées et non en âge de procréer si elles ont eu 12 mois d'aménorrhée naturelle avec un profil clinique approprié ou ont subi une ovariectomie bilatérale chirurgicale ou une ligature des trompes au moins 6 semaines avant la première dose du traitement à l'étude.

36. Un WOCBP qui a un test de grossesse urinaire positif (par ex. dans les 72 heures) avant le traitement. Si le test d'urine est positif ou ne peut pas être confirmé comme négatif, un test de grossesse sérique sera nécessaire.