RPTR-147 em pacientes com tumores sólidos selecionados e linfomas

CRITÉRIO DE INCLUSÃO:

Os pacientes elegíveis para inclusão neste estudo devem atender a todos os seguintes critérios:

1. Estar disposto e ser capaz de fornecer consentimento informado por escrito para o estudo.
2. O consentimento informado por escrito deve ser obtido antes de qualquer procedimento do estudo.
3. Idade ≥18 anos (ou ≥16 anos no Dana Farber Cancer Institute).

4. Tumor sólido ou linfoma recidivante/refratário com confirmação histológica ou citológica, cuja doença progrediu apesar de todos os tratamentos curativos ou de prolongamento da vida apropriados, são intolerantes a essas terapias ou recusaram o tratamento padrão.

   1. Critérios de inclusão: grupos de tratamento RPTR-147:1 (Braços A e B)

      A inscrição na coorte pode ser limitada a tipos de tumores potencialmente responsivos ao sistema imunológico que atendem ao critério acima durante as primeiras 2 semanas do período de inscrição de cada coorte devido ao seu potencial de responder e ativar RPTR-147:1:

      • NSCLC
      • Melanoma
      • Câncer de Células Claras do Rim
      • HNSCC
      • câncer urotelial
      • Linfoma
      • Sarcomas
      • Cancro do ovário
      • Com base nos dados emergentes que serão discutidos durante as reuniões do Comitê de Revisão de Segurança, a população de pacientes pode ser ainda mais limitada com base em outros fatores
   2. Critérios de inclusão: Grupo de tratamento RPTR-147:2 (Braço C) Pacientes com câncer conhecido como HPV-16 positivo.

5. O paciente deve ter resultados de tipagem HLA documentados que atendam aos requisitos do estudo. A lista de alelos HLA elegíveis será atualizada continuamente pelo Patrocinador.

   • Uma vez que dados suficientes tenham sido coletados para a análise do medicamento, ou cobertura HLA suficiente seja obtida, o requisito de elegibilidade do tipo HLA pode ser descontinuado pelo Patrocinador.

6. Para pacientes com tumores sólidos, use Critérios de Avaliação de Resposta em Tumor Sólido (RECIST) v1.1: doença mensurável (pelo menos uma lesão não nodal mensurável de pelo menos 1,0 cm no diâmetro mais longo ou lesão nodal de pelo menos 1,5 cm no diâmetro mais curto ) documentado dentro de 10 semanas de sua visita C1D1 projetada.

   Para pacientes com linfoma, use a classificação de Lugano: doença mensurável definida como pelo menos uma lesão que pode ser medida com precisão em pelo menos duas dimensões com tomografia computadorizada (TC) espiral documentada dentro de 10 semanas de sua visita C1D1 projetada. A medição mínima deve ser >15 mm no maior diâmetro.

   NOTA: Se não houver avaliações radiológicas pré-existentes dentro de 10 semanas da visita C1D1 projetada, outras evidências de doença mensurável podem ser consideradas suficientes para atender a este critério após discussão documentada e aprovação do Patrocinador.

   OBSERVAÇÃO: Observe que, para a dosagem/período de triagem 2, os pacientes devem ter uma avaliação radiológica de acordo com mRECIST v1.1 (tumor sólido) ou classificação de Lugano (linfomas) dentro de 28 dias antes de receber tratamento com RPTR-147 para servir como tumor de linha de base do paciente avaliação.

7. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤1.

8. Forneceu amostra de tecido tumoral de arquivo ou biópsia excisional ou central recém-obtida, durante o período de triagem 2, de uma lesão tumoral não irradiada anteriormente. Os blocos de tecido fixados em formalina e embebidos em parafina (FFPE) são preferidos às lâminas. As biópsias recém-obtidas são preferidas ao tecido arquivado. Maiores detalhes podem ser encontrados no Manual do Laboratório.

   Observação: Se enviar lâminas cortadas não coradas, as lâminas recém-cortadas devem ser enviadas ao laboratório de testes dentro de 14 dias a partir da data em que as lâminas foram cortadas.

9. RPTR-147:1 em combinação com pembrolizumabe (somente Grupo B) - Os pacientes devem ter malignidades para as quais a taxa de resposta à monoterapia anti-PD1/PDL1 é <20% ou, se tiverem malignidades para as quais anti-PD1/PDL1 são padrão de cuidado deve ter progredido no tratamento com um anticorpo monoclonal anti-PD1/L1 (mAb) administrado como monoterapia ou em combinação com outros inibidores de checkpoint ou outras terapias. A progressão do tratamento de PD-1 é definida pelo cumprimento de todos os seguintes critérios:

   1. Recebeu pelo menos 2 doses de um mAb anti-PD-1/L1 aprovado.
   2. Demonstrou progressão da doença (PD) após PD-1/L1 conforme definido por RECIST v1.1. A evidência inicial de DP deve ser confirmada por uma segunda avaliação não inferior a quatro semanas a partir da data da primeira DP documentada, na ausência de progressão clínica rápida.
   3. A doença progressiva foi documentada de acordo com o seguinte dentro de 12 semanas a partir da última dose de mAb anti-PD-1/L1.

10. Uma participante do sexo feminino é elegível para participar se não estiver grávida, não amamentar e pelo menos uma das seguintes condições se aplicar:

    1. Não é uma mulher com potencial para engravidar (WOCBP)
    2. Um WOCBP que concorda em seguir as orientações contraceptivas durante o período de tratamento e por pelo menos 120 dias após a última dose do tratamento do estudo.
11. Um participante do sexo masculino deve concordar em usar contracepção durante o período de tratamento e por pelo menos 165 dias após a última dose do tratamento do estudo.

CRITÉRIO DE EXCLUSÃO:

Os pacientes elegíveis para este estudo não devem atender a nenhum dos seguintes critérios:

1. Hipersensibilidade previamente identificada a componentes do RPTR-147 ou excipientes.
2. Combinação de pembrolizumabe Braço B apenas - Tem hipersensibilidade grave (≥Grau 3) ao pembrolizumabe e/ou a qualquer um de seus excipientes.
3. Pacientes com linfomas de células T ou linfoma linfocítico pequeno.
4. Presença de doença ativa do sistema nervoso central (SNC) e/ou meningite carcinomatosa. Participantes com metástases cerebrais previamente tratadas podem participar, desde que estejam radiologicamente estáveis, ou seja, sem evidência de progressão por pelo menos 4 semanas por repetição de imagem (observe que a repetição de imagem deve ser realizada durante a triagem do estudo), clinicamente estável e sem necessidade de esteróide tratamento por pelo menos 14 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo.
5. Recebeu radioterapia prévia dentro de 2 semanas do início do tratamento do estudo. Os participantes devem ter se recuperado de todas as toxicidades relacionadas à radiação, não necessitar de corticosteróides e não ter tido pneumonia por radiação. Uma lavagem de 1 semana é permitida para radiação paliativa (≤2 semanas de radioterapia) para doenças não relacionadas ao SNC. Para qualquer radioterapia interina recebida após a avaliação inicial do tumor, as lesões-alvo não devem ser irradiadas.

6. Paciente com valores laboratoriais fora do intervalo definidos como:

   • Depuração de creatinina (calculada usando a fórmula de Cockcroft-Gault ou medida) <40 mL/min
   • Bilirrubina total >1,5 x limite superior normal (LSN), exceto para pacientes com síndrome de Gilbert que são excluídos se bilirrubina total >3,0 x LSN ou bilirrubina direta >1,5 x LSN
   • Alanina aminotransferase (ALT) e Aspartato aminotransferase (AST) > 3 x LSN, exceto para pacientes com envolvimento tumoral do fígado, que são excluídos se ALT > 5 x LSN
   • Contagem absoluta de neutrófilos ≤1,0 x 109/L
   • ≥0,5 x 109/L e aumentando após tratamento mielossupressor anterior serão elegíveis
   • Período de Triagem 1 Apenas: Contagem absoluta de linfócitos ≤1,0 x 109/L para pacientes com tumor sólido ou ≤7,0 x 108/L para pacientes com linfoma antes do procedimento de aférese.
   • Contagem de plaquetas ≤75 x 109/L ausência de transfusão de plaquetas por 2 semanas
   • Hemoglobina (Hgb) ≤9 g/dL sem transfusão de hemácias por 2 semanas
   • ≥8 g/dL e aumentando após tratamento mielossupressor anterior serão elegíveis
   • Coagulação (tempo de protrombina [PT] ou razão normalizada internacional [INR] e tempo de tromboplastina parcial [PTT] ou tempo de tromboplastina parcial ativada [aPTT])
   • >1,5 × ULN, a menos que o participante esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que PT/INR e PTT/aPTT estejam dentro da faixa terapêutica de uso pretendido de anticoagulantes
   • Anormalidade de potássio, magnésio, cálcio ou fosfato > CTCAE v5.0 Grau 1 apesar da terapia de reposição oral adequada
   • Período de triagem 1 apenas: triglicerídeos séricos > 500 mg/dL devido a possível interferência com métodos de separação celular

7. Função cardíaca prejudicada ou doença cardíaca clinicamente significativa, incluindo qualquer um dos seguintes:

   • Doença cardíaca clinicamente significativa e/ou não controlada, como insuficiência cardíaca congestiva que requer tratamento (New York Heart Association [NYHA] Grau ≥2), hipertensão não controlada ou arritmia clinicamente significativa
   • Infarto agudo do miocárdio ou angina pectoris instável <6 meses antes da entrada no estudo

8. Pacientes com doença autoimune ativa, conhecida ou suspeita que exigiu tratamento sistêmico nos últimos 2 anos (ou seja, com uso de agentes modificadores da doença, corticosteróides ou drogas imunossupressoras).

   1. A terapia de reposição (por exemplo, tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou hipofisária) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico e é permitida.
   2. Pacientes com vitiligo, diabetes mellitus tipo 1, hipotireoidismo residual devido a condição autoimune que requer apenas reposição hormonal, psoríase que não requer tratamento sistêmico ou condições sem expectativa de recorrência na ausência de um gatilho externo podem se inscrever.
9. Tem um histórico de pneumonia (não infecciosa) que necessitou de esteróides ou tem pneumonia atual.
10. Tem um diagnóstico de imunodeficiência ou está recebendo terapia crônica com esteróides sistêmicos (em dosagem superior a 10 mg diários de equivalente de prednisona) ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora dentro de 7 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo.

11. Tem uma malignidade adicional conhecida que está progredindo ou exigiu tratamento ativo nos últimos 3 anos.

    Observação: participantes com carcinoma basocelular da pele, carcinoma espinocelular da pele ou carcinoma in situ (por exemplo, carcinoma de mama, câncer cervical in situ) que foram submetidos a terapia potencialmente curativa não são excluídos.

12. Tem um histórico conhecido de infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV). Nenhum teste de HIV é necessário, a menos que exigido pela autoridade de saúde local.

13. Tem uma história conhecida de hepatite B (definida como antígeno de superfície da hepatite B [HBsAg] reativo) ou infecção ativa conhecida do vírus da hepatite C (definida como HCV RNA [qualitativo] detectado).

    Nota: Nenhum teste para Hepatite B e Hepatite C é necessário, a menos que exigido pela autoridade de saúde local.

14. Espera-se que doenças malignas, além daquelas tratadas neste estudo, interfiram na avaliação da eficácia na opinião do investigador.
15. Infecção ativa que requer terapia sistêmica.
16. Pacientes que necessitam de tratamento crônico com terapia sistêmica com esteróides, além da dose de reposição de esteróides no cenário de insuficiência adrenal. Esteróides tópicos, inalatórios, nasais ou oftálmicos são permitidos.
17. Pacientes recebendo tratamento sistêmico com qualquer medicamento imunossupressor.
18. Uso de quaisquer vacinas vivas contra doenças infecciosas dentro de 30 dias após o início do tratamento do estudo. Exemplos de vacinas vivas incluem, entre outras, as seguintes: sarampo, caxumba, rubéola, varicela/zoster (catapora), febre amarela, raiva, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) e vacina contra febre tifóide. Vacinas contra influenza sazonal para injeção são geralmente vacinas de vírus mortos e são permitidas; no entanto, as vacinas intranasais contra influenza (por exemplo, FluMist®) são vacinas vivas atenuadas e não são permitidas.

19. Cirurgia de grande porte dentro de 4 semanas após a primeira dose do tratamento do estudo (mediastinoscopia, inserção de um dispositivo de acesso venoso central e inserção de um tubo de alimentação não são consideradas cirurgia de grande porte).

    Nota: Se o participante recebeu uma cirurgia de grande porte, ele deve ter se recuperado adequadamente da toxicidade e/ou complicações da intervenção antes de iniciar o tratamento do estudo.

20. Está atualmente participando ou participou de um estudo de um agente experimental ou usou um dispositivo experimental dentro de 4 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo.

    Observação: os pacientes que entraram na fase de acompanhamento de outro estudo investigativo podem participar deste estudo, desde que tenham se passado 4 semanas após a última dose do agente experimental anterior.

    Observação: os pacientes podem participar de outros estudos de biomarcadores locais após discussão documentada e aprovação da Repertoire Immune Medicines.

    Nota: Agentes de imagem de células T podem ser permitidos após discussão documentada e aprovação com o Patrocinador.

21. Presença de toxicidade ≥CTCAE v5.0 Grau 2 de terapia anterior (exceto alopecia, neuropatia periférica e ototoxicidade, que são excluídas se ≥CTCAE v5.0 Grau 3) devido a tratamento anterior de câncer.
22. Iniciação de fatores de crescimento estimuladores de colônias hematopoiéticas (por exemplo, Fator Estimulante de Colônias de Granulócitos [G-CSF], Fator Estimulante de Colônias de Granulócitos Macrófagos [GMCSF], Fator Estimulante de Colônias de Macrófagos [M-CSF]) ≤ 2 semanas antes do início do medicamento do estudo. Um agente estimulante de eritróides é permitido desde que tenha sido iniciado pelo menos 2 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo.
23. Um EA não resolvido (deve ser ≤ Grau 1 ou a linha de base do paciente).
24. Tratamento prévio com terapia de células CAR-T.
25. Foi submetido a TCTH alogênico prévio
26. Monoterapia RPTR-147: Pacientes que foram obrigados a descontinuar PD-1/PD-L1, CTLA-4 ou outros anticorpos imunomoduladores devido a irAE ≥Grau 3 podem ser incluídos após discussão com o Patrocinador.
27. RPTR-147:1 em combinação com pembrolizumabe: Recebeu terapia anterior com um agente anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti-PD L2 ou com um agente direcionado a outro receptor estimulador ou co-inibitório de células T ( por exemplo, CTLA-4, OX 40, CD137) e foi descontinuado desse tratamento devido a um irAE de Grau 3 ou superior.
28. Pacientes com histórico de >3 linhas de quimioterapia no cenário metastático podem ser elegíveis para inscrição após discussão com o Patrocinador.

29. Pacientes com história de doença de progressão rápida em imunoterapia.

    1. Progressão prévia da doença clínica ou radiológica (excluindo pseudoprogressão) dentro de 8 semanas após o início da imunoterapia anterior com inibidores de PD-1/PDL-1 e CTLA-4.
    2. Esses pacientes só podem ser inscritos após discussão com o Patrocinador para contabilizar o tempo de fabricação.

30. Terapia prévia com PD-1/PDL-1, CTLA-4 ou outros inibidores de anticorpos imunomoduladores:

    1. ≤2 semanas antes do procedimento de aférese
    2. ≤4 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo

31. Terapia anticancerígena sistêmica em 5 meias-vidas ou 2 semanas; o que ocorrer primeiro, do procedimento de aférese e da primeira dose do tratamento em estudo.

    1. Agentes citotóxicos sistêmicos que possuem grande toxicidade retardada, por ex. mitomicina C e nitrosouréias, ≤ 6 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo
    2. Os participantes devem ter se recuperado de todos os EAs devido a terapias anteriores para ≤ Grau 1 ou linha de base. Os participantes com neuropatia ≤Grau 2 podem ser elegíveis.
32. Tem um histórico ou evidência atual de qualquer condição, terapia ou anormalidade laboratorial que possa confundir os resultados do estudo, interferir na participação do participante durante toda a duração do estudo ou não seja do interesse do participante participar, na opinião do investigador responsável pelo tratamento.
33. Tem transtornos psiquiátricos conhecidos ou de abuso de substâncias que interfeririam na cooperação com os requisitos do estudo.
34. Está grávida ou amamentando ou esperando conceber ou ter filhos dentro da duração projetada do estudo, começando com a visita de triagem até 150 dias após a última dose do tratamento do estudo.

35. Mulheres com potencial para engravidar (WOCBP), definidas como todas as mulheres fisiologicamente capazes de engravidar, a menos que estejam usando métodos contraceptivos altamente eficazes durante o tratamento do estudo e por 120 dias após a última dose do tratamento do estudo. Métodos contraceptivos altamente eficazes incluem:

    1. Esterilização feminina, histerectomia total ou laqueadura tubária pelo menos 6 semanas antes de iniciar o tratamento do estudo.
    2. Esterilização masculina (pelo menos 6 meses antes da triagem). Para pacientes do sexo feminino no estudo, o parceiro vasectomizado deve ser o único parceiro para esse paciente.
    3. Uso de métodos contraceptivos hormonais combinados orais (estrogênio e progesterona), injetados ou implantados ou colocação de um dispositivo intrauterino (DIU) ou sistema intrauterino (SIU) ou outras formas de contracepção hormonal com eficácia comparável (taxa de falha <1%), por exemplo, anel vaginal hormonal ou contracepção hormonal transdérmica.

    No caso de uso de anticoncepcionais orais, as mulheres deveriam estar estáveis ​​com a mesma pílula por no mínimo 3 meses antes de iniciar o tratamento do estudo.

    As mulheres são consideradas pós-menopáusicas e sem potencial para engravidar se tiverem 12 meses de amenorreia natural com um perfil clínico apropriado ou tiverem ooforectomia bilateral cirúrgica ou laqueadura tubária pelo menos 6 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo.

36. Um WOCBP que tem um teste de gravidez de urina positivo (por exemplo, dentro de 72 horas) antes do tratamento. Se o teste de urina for positivo ou não puder ser confirmado como negativo, será necessário um teste de gravidez sérico.