RPTR-147 en pacientes con tumores sólidos y linfomas seleccionados

CRITERIOS DE INCLUSIÓN:

Los pacientes elegibles para su inclusión en este estudio deben cumplir con todos los siguientes criterios:

1. Estar dispuesto y ser capaz de dar su consentimiento informado por escrito para el ensayo.
2. Se debe obtener el consentimiento informado por escrito antes de cualquier procedimiento del estudio.
3. Edad ≥18 años (o ≥16 años en el Dana Farber Cancer Institute).

4. Tumor o linfoma sólido metastásico o localmente avanzado confirmado histológica o citológicamente en recaída/refractario cuya enfermedad ha progresado a pesar de todos los tratamientos curativos o de prolongación de la vida apropiados, es intolerante a estas terapias o ha rechazado el tratamiento estándar.

   1. Criterios de inclusión: grupos de tratamiento RPTR-147:1 (brazos A y B)

      El reclutamiento de cohortes puede estar limitado a tipos de tumores potencialmente inmunosensibles que cumplan con el criterio anterior durante aproximadamente las primeras 2 semanas del período de reclutamiento de cada cohorte debido a su potencial para responder y activar RPTR-147:1:

      • NSCLC
      • Melanoma
      • Cáncer de riñón de células claras
      • HNSCC
      • Cáncer urotelial
      • linfoma
      • sarcomas
      • Cáncer de ovarios
      • En función de los datos emergentes que se analizarán durante las reuniones del Comité de revisión de seguridad, la población de pacientes puede verse limitada aún más en función de otros factores
   2. Criterios de inclusión: Grupo de tratamiento con RPTR-147:2 (Brazo C) Pacientes con cánceres que se sabe que son VPH-16 positivos.

5. El paciente debe tener resultados de tipificación HLA documentados que cumplan con los requisitos del estudio. El Patrocinador actualizará periódicamente la lista de alelos HLA elegibles.

   • Una vez que se hayan recopilado suficientes datos para el análisis de productos farmacéuticos, o se haya obtenido suficiente cobertura de HLA, el Patrocinador puede suspender el requisito de elegibilidad de tipo HLA.

6. Para pacientes con tumores sólidos, use los Criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos (RECIST) v1.1: enfermedad medible (al menos una lesión no ganglionar medible de al menos 1,0 cm en el diámetro más largo o una lesión ganglionar de al menos 1,5 cm en el diámetro más corto ) documentado dentro de las 10 semanas de su visita C1D1 proyectada.

   Para pacientes con linfoma, use la clasificación de Lugano: enfermedad medible definida como al menos una lesión que se puede medir con precisión en al menos dos dimensiones con tomografía computarizada (TC) en espiral documentada dentro de las 10 semanas de su visita C1D1 proyectada. La medida mínima debe ser >15 mm en el diámetro más largo.

   NOTA: Si no hay evaluaciones radiológicas preexistentes dentro de las 10 semanas de la visita C1D1 proyectada, se puede considerar suficiente otra evidencia de enfermedad medible para cumplir con este criterio luego de la discusión documentada y la aprobación del Patrocinador.

   NOTA: Tenga en cuenta que para la dosificación/período de evaluación 2, los pacientes deben tener una evaluación radiológica según mRECIST v1.1 (tumor sólido) o clasificación de Lugano (linfomas) dentro de los 28 días antes de recibir tratamiento con RPTR-147 para que sirva como el tumor de referencia del paciente. evaluación.

7. Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) ≤1.

8. Haber proporcionado una muestra de tejido tumoral de archivo o una biopsia central o por escisión recientemente obtenida, durante el período de selección 2, de una lesión tumoral no irradiada previamente. Se prefieren los bloques de tejido embebidos en parafina y fijados en formalina (FFPE) a los portaobjetos. Se prefieren las biopsias recién obtenidas al tejido archivado. Se pueden encontrar más detalles en el Manual de laboratorio.

   Nota: Si envía portaobjetos cortados sin teñir, los portaobjetos recién cortados deben enviarse al laboratorio de análisis en un plazo de 14 días a partir de la fecha en que se cortaron los portaobjetos.

9. RPTR-147:1 en combinación con pembrolizumab (solo brazo B): los pacientes deben tener tumores malignos para los cuales la tasa de respuesta a la monoterapia con anti-PD1/PDL1 es <20 % o, si tienen tumores malignos para los cuales los anti-PD1/PDL1 son estándar la atención debe haber progresado con el tratamiento con un anticuerpo monoclonal (mAb) anti-PD1/L1 administrado como monoterapia o en combinación con otros inhibidores de puntos de control u otras terapias. La progresión del tratamiento con PD-1 se define por el cumplimiento de todos los siguientes criterios:

   1. Ha recibido al menos 2 dosis de un mAb anti-PD-1/L1 aprobado.
   2. Ha demostrado progresión de la enfermedad (PD) después de PD-1/L1 según lo definido por RECIST v1.1. La evidencia inicial de EP debe confirmarse mediante una segunda evaluación no menos de cuatro semanas después de la fecha de la primera EP documentada, en ausencia de una progresión clínica rápida.
   3. La enfermedad progresiva se ha documentado según lo siguiente dentro de las 12 semanas posteriores a la última dosis de mAb anti-PD-1/L1.

10. Una participante femenina es elegible para participar si no está embarazada, no está amamantando y se aplica al menos una de las siguientes condiciones:

    1. No es una mujer en edad fértil (WOCBP)
    2. Una WOCBP que acepta seguir la orientación anticonceptiva durante el período de tratamiento y durante al menos 120 días después de la última dosis del tratamiento del estudio.
11. Un participante masculino debe aceptar usar métodos anticonceptivos durante el período de tratamiento y durante al menos 165 días después de la última dosis del tratamiento del estudio.

CRITERIO DE EXCLUSIÓN:

Los pacientes elegibles para este estudio no deben cumplir con ninguno de los siguientes criterios:

1. Hipersensibilidad previamente identificada a componentes de RPTR-147 o excipientes.
2. Combinación de pembrolizumab Brazo B únicamente: tiene hipersensibilidad grave (≥Grado 3) a pembrolizumab y/o a cualquiera de sus excipientes.
3. Pacientes con linfomas de células T o linfoma de linfocitos pequeños.
4. Presencia de enfermedad activa del sistema nervioso central (SNC) y/o meningitis carcinomatosa. Los participantes con metástasis cerebrales previamente tratadas pueden participar siempre que estén radiológicamente estables, es decir, sin evidencia de progresión durante al menos 4 semanas mediante imágenes repetidas (tenga en cuenta que las imágenes repetidas deben realizarse durante la selección del estudio), clínicamente estables y sin necesidad de esteroides tratamiento durante al menos 14 días antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.
5. Ha recibido radioterapia previa dentro de las 2 semanas del inicio del tratamiento del estudio. Los participantes deben haberse recuperado de todas las toxicidades relacionadas con la radiación, no requerir corticosteroides y no haber tenido neumonitis por radiación. Se permite un lavado de 1 semana para la radiación paliativa (≤2 semanas de radioterapia) para enfermedades que no pertenecen al SNC. Para cualquier radioterapia provisional recibida después de la evaluación inicial del tumor, las lesiones objetivo no deben irradiarse.

6. Paciente que tiene valores de laboratorio fuera de rango definidos como:

   • Aclaramiento de creatinina (calculado con la fórmula de Cockcroft-Gault, o medido) <40 ml/min
   • Bilirrubina total >1,5 x límite superior de la normalidad (LSN), excepto para pacientes con síndrome de Gilbert que se excluyen si la bilirrubina total >3,0 x LSN o la bilirrubina directa >1,5 x LSN
   • Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) > 3 x ULN, excepto en pacientes con afectación tumoral del hígado, que se excluyen si ALT > 5 x ULN
   • Recuento absoluto de neutrófilos ≤1,0 x 109/L
   • ≥0,5 x 109/L y en aumento después de un tratamiento mielosupresor previo serán elegibles
   • Período de selección 1 únicamente: Recuento absoluto de linfocitos ≤1,0 x 109/L para pacientes con tumores sólidos o ≤7,0 x 108/L para pacientes con linfoma antes del procedimiento de aféresis.
   • Recuento de plaquetas ≤75 x 109/L ausencia de transfusión de plaquetas durante 2 semanas
   • Hemoglobina (Hgb) ≤9 g/dL sin transfusión de glóbulos rojos durante 2 semanas
   • ≥8 g/dl y en aumento después de un tratamiento mielosupresor previo serán elegibles
   • Coagulación (tiempo de protrombina [PT] o índice internacional normalizado [INR] y tiempo de tromboplastina parcial [PTT] o tiempo de tromboplastina parcial activada [aPTT])
   • >1.5 × ULN a menos que el participante esté recibiendo terapia anticoagulante siempre que PT/INR y PTT/aPTT estén dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes
   • Anomalía de potasio, magnesio, calcio o fosfato > CTCAE v5.0 Grado 1 a pesar de la terapia de reemplazo oral adecuada
   • Período de selección 1 únicamente: Triglicéridos séricos >500 mg/dL debido a la posible interferencia con los métodos de separación celular

7. Deterioro de la función cardíaca o enfermedad cardíaca clínicamente significativa, incluyendo cualquiera de los siguientes:

   • Enfermedad cardíaca clínicamente significativa y/o no controlada, como insuficiencia cardíaca congestiva que requiere tratamiento (Grado ≥2 de la New York Heart Association [NYHA]), hipertensión no controlada o arritmia clínicamente significativa
   • Infarto agudo de miocardio o angina de pecho inestable <6 meses antes del ingreso al estudio

8. Pacientes con enfermedad autoinmune activa, conocida o sospechada que haya requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresores).

   1. La terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina, insulina o terapia de reemplazo de corticosteroides fisiológicos para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria) no se considera una forma de tratamiento sistémico y está permitida.
   2. Se permite la inscripción de pacientes con vitiligo, diabetes mellitus tipo 1, hipotiroidismo residual debido a una afección autoinmune que solo requiere reemplazo hormonal, psoriasis que no requiere tratamiento sistémico o afecciones que no se espera que recurran en ausencia de un desencadenante externo.
9. Tiene antecedentes de neumonitis (no infecciosa) que requirió esteroides o tiene neumonitis actual.
10. Tiene un diagnóstico de inmunodeficiencia o está recibiendo terapia crónica con esteroides sistémicos (en dosis que superan los 10 mg diarios de equivalente de prednisona) o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.

11. Tiene una neoplasia maligna adicional conocida que está progresando o ha requerido tratamiento activo en los últimos 3 años.

    Nota: No se excluyen los participantes con carcinoma de células basales de la piel, carcinoma de células escamosas de la piel o carcinoma in situ (por ejemplo, carcinoma de mama, cáncer de cuello uterino in situ) que se han sometido a una terapia potencialmente curativa.

12. Tiene antecedentes conocidos de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). No se requieren pruebas de VIH a menos que lo ordene la autoridad de salud local.

13. Tiene antecedentes conocidos de hepatitis B (definida como antígeno de superficie de la hepatitis B [HBsAg] reactivo) o infección activa conocida por el virus de la hepatitis C (definida como ARN del VHC [cualitativo] detectado).

    Nota: No se requieren pruebas de hepatitis B y hepatitis C a menos que lo exija la autoridad sanitaria local.

14. Se espera que una enfermedad maligna, distinta de la que se trata en este estudio, interfiera con la evaluación de la eficacia en opinión del investigador.
15. Infección activa que requiere tratamiento sistémico.
16. Pacientes que requieren tratamiento crónico con esteroides sistémicos, que no sean esteroides de dosis de reemplazo en el contexto de insuficiencia suprarrenal. Se permiten esteroides tópicos, inhalados, nasales u oftálmicos.
17. Pacientes que reciben tratamiento sistémico con algún medicamento inmunosupresor.
18. Uso de cualquier vacuna viva contra enfermedades infecciosas dentro de los 30 días posteriores al inicio del tratamiento del estudio. Los ejemplos de vacunas vivas incluyen, entre otras, las siguientes: vacuna contra el sarampión, las paperas, la rubéola, la varicela/zoster, la fiebre amarilla, la rabia, el bacilo Calmette-Guérin (BCG) y la fiebre tifoidea. Las vacunas inyectables contra la influenza estacional generalmente son vacunas de virus muertos y están permitidas; sin embargo, las vacunas intranasales contra la influenza (p. ej., FluMist®) son vacunas vivas atenuadas y no están permitidas.

19. Cirugía mayor dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio (la mediastinoscopia, la inserción de un dispositivo de acceso venoso central y la inserción de una sonda de alimentación no se consideran cirugía mayor).

    Nota: Si el participante recibió una cirugía mayor, debe haberse recuperado adecuadamente de la toxicidad y/o complicaciones de la intervención antes de comenzar el tratamiento del estudio.

20. Está participando actualmente o ha participado en un estudio de un agente en investigación o ha usado un dispositivo en investigación dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.

    Nota: Los pacientes que han entrado en la fase de seguimiento de otro estudio de investigación pueden participar en este estudio siempre que hayan pasado 4 semanas después de la última dosis del agente de investigación anterior.

    Nota: Los pacientes pueden participar en otros estudios de biomarcadores locales luego de una discusión documentada y la aprobación de Repertoire Immune Medicines.

    Nota: Es posible que se permitan los agentes de imágenes de células T luego de una discusión y aprobación documentadas con el Patrocinador.

21. Presencia de toxicidad ≥CTCAE v5.0 Grado 2 de la terapia previa (excepto alopecia, neuropatía periférica y ototoxicidad, que se excluyen si ≥CTCAE v5.0 Grado 3) debido a un tratamiento previo contra el cáncer.
22. Inicio de factores de crecimiento estimulantes de colonias hematopoyéticas (p. factor estimulante de colonias de granulocitos [G-CSF], factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos [GMCSF], factor estimulante de colonias de macrófagos [M-CSF]) ≤ 2 semanas antes del inicio del fármaco del estudio. Se permite un agente estimulante de la eritroides siempre que se haya iniciado al menos 2 semanas antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.
23. Un EA no resuelto (debe ser ≤ Grado 1 o el valor inicial del paciente).
24. Tratamiento previo con terapia de células CAR-T.
25. Se ha sometido a HSCT alogénico previo
26. Monoterapia con RPTR-147: los pacientes que debieron suspender PD-1/PD-L1, CTLA-4 u otros anticuerpos inmunomoduladores debido a irAE de grado ≥ 3 pueden incluirse luego de discutirlo con el patrocinador.
27. RPTR-147:1 en combinación con pembrolizumab: ha recibido tratamiento previo con un agente anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-PD L2 o con un agente dirigido a otro receptor de células T estimulador o coinhibidor ( p. ej., CTLA-4, OX 40, CD137) y se interrumpió ese tratamiento debido a un irAE de grado 3 o superior.
28. Los pacientes con un historial de más de 3 líneas de quimioterapia en el entorno metastásico pueden ser elegibles para la inscripción luego de discutirlo con el Patrocinador.

29. Pacientes con antecedentes de enfermedad rápidamente progresiva en inmunoterapia.

    1. Progresión clínica o radiológica previa de la enfermedad (excluyendo la pseudoprogresión) dentro de las 8 semanas posteriores al inicio de la inmunoterapia previa con inhibidores de PD-1/PDL-1, CTLA-4.
    2. Estos pacientes solo pueden inscribirse después de discutirlo con el Patrocinador para tener en cuenta el tiempo de fabricación.

30. Terapia previa con PD-1/PDL-1, CTLA-4 u otros inhibidores de anticuerpos inmunomoduladores:

    1. ≤2 semanas antes del procedimiento de aféresis
    2. ≤4 semanas antes de la primera dosis del tratamiento del estudio

31. Terapia sistémica contra el cáncer dentro de las 5 vidas medias o 2 semanas; lo que ocurra primero, del procedimiento de aféresis y la primera dosis del tratamiento del estudio.

    1. Agentes citotóxicos sistémicos que tienen una toxicidad retardada importante, p. mitomicina C y nitrosoureas, ≤6 semanas antes de la primera dosis del tratamiento del estudio
    2. Los participantes deben haberse recuperado de todos los EA debidos a terapias previas hasta ≤Grado 1 o al inicio. Los participantes con neuropatía ≤Grado 2 pueden ser elegibles.
32. Tiene antecedentes o evidencia actual de cualquier afección, terapia o anormalidad de laboratorio que podría confundir los resultados del estudio, interferir con la participación del participante durante todo el estudio o no es lo mejor para el participante participar. a juicio del investigador tratante.
33. Tiene trastornos psiquiátricos o de abuso de sustancias conocidos que podrían interferir con la cooperación con los requisitos del estudio.
34. Está embarazada o amamantando o espera concebir o engendrar hijos dentro de la duración prevista del estudio, desde la visita de selección hasta 150 días después de la última dosis del tratamiento del estudio.

35. Mujeres en edad fértil (WOCBP), definidas como todas las mujeres fisiológicamente capaces de quedar embarazadas, a menos que estén usando métodos anticonceptivos altamente efectivos durante el tratamiento del estudio y durante 120 días después de la última dosis del tratamiento del estudio. Los métodos anticonceptivos altamente efectivos incluyen:

    1. Esterilización femenina, histerectomía total o ligadura de trompas al menos 6 semanas antes de tomar el tratamiento del estudio.
    2. Esterilización masculina (al menos 6 meses antes de la selección). Para las pacientes del estudio, la pareja masculina vasectomizada debe ser la única pareja de esa paciente.
    3. Uso de métodos anticonceptivos hormonales combinados orales (estrógenos y progesterona), inyectados o implantados o colocación de un dispositivo intrauterino (DIU) o sistema intrauterino (SIU) u otras formas de anticoncepción hormonal que tengan una eficacia comparable (tasa de falla <1%), por ejemplo, anillo vaginal hormonal o anticoncepción hormonal transdérmica.

    En caso de uso de anticonceptivos orales, las mujeres deberían haber estado estables con la misma píldora durante un mínimo de 3 meses antes de tomar el tratamiento del estudio.

    Se considera que las mujeres son posmenopáusicas y no están en edad fértil si han tenido 12 meses de amenorrea natural con un perfil clínico adecuado o si se han sometido a ovariectomía bilateral quirúrgica o ligadura de trompas al menos 6 semanas antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.

36. Una WOCBP que tiene una prueba de embarazo en orina positiva (p. dentro de las 72 horas) antes del tratamiento. Si la prueba de orina es positiva o no puede confirmarse como negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero.