RPTR-147 bij patiënten met geselecteerde solide tumoren en lymfomen

INSLUITINGSCRITERIA:

Patiënten die in aanmerking komen voor opname in deze studie moeten aan alle volgende criteria voldoen:

1. Bereid en in staat zijn om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven voor het proces.
2. Schriftelijke geïnformeerde toestemming moet worden verkregen voorafgaand aan enige studieprocedures.
3. Leeftijd ≥18 jaar (of ≥16 jaar bij Dana Farber Cancer Institute).

4. Histologisch of cytologisch bevestigde recidiverende/refractaire metastatische of lokaal gevorderde solide tumor of lymfoom bij wie de ziekte is gevorderd ondanks alle geschikte curatieve of levensverlengende behandelingen, deze therapieën niet verdragen of standaardbehandeling hebben geweigerd.

   1. Inclusiecriteria: RPTR-147:1 (Arms A & B) behandelingsgroepen

      Cohortinschrijving kan beperkt zijn tot mogelijk immuunresponsieve tumortypen die aan het bovenstaande criterium voldoen tijdens de eerste ongeveer 2 weken van de inschrijvingsperiode van elk cohort vanwege hun vermogen om te reageren op en RPTR-147:1 te activeren:

      • NSCLC
      • Melanoma
      • Heldere celkanker van de nier
      • HNSCC
      • Urotheliale kanker
      • lymfoom
      • Sarcomen
      • Eierstokkanker
      • Op basis van opkomende gegevens die zullen worden besproken tijdens de vergaderingen van de veiligheidsbeoordelingscommissie, kan de patiëntenpopulatie verder worden beperkt op basis van andere factoren
   2. Inclusiecriteria: RPTR-147:2 (arm C) behandelgroep Patiënten met kanker waarvan bekend is dat ze HPV-16-positief zijn.

5. De patiënt moet gedocumenteerde HLA-typeringsresultaten hebben die voldoen aan de onderzoeksvereisten. De lijst met in aanmerking komende HLA-allelen wordt voortdurend bijgewerkt door de sponsor.

   • Zodra er voldoende gegevens zijn verzameld voor de analyse van geneesmiddelen, of er voldoende HLA-dekking is verkregen, kan de sponsor de geschiktheidsvereiste van het HLA-type stopzetten.

6. Gebruik voor patiënten met solide tumoren Response Evaluation Criteria in Solid Tumor (RECIST) v1.1: meetbare ziekte (ten minste één meetbare niet-nodale laesie van ten minste 1,0 cm in langste diameter of nodale laesie van ten minste 1,5 cm in kortste diameter ) gedocumenteerd binnen 10 weken na hun geplande C1D1-bezoek.

   Gebruik voor patiënten met lymfoom de Lugano-classificatie: meetbare ziekte gedefinieerd als ten minste één laesie die nauwkeurig kan worden gemeten in ten minste twee dimensies met een spiraalvormige computertomografie (CT)-scan gedocumenteerd binnen 10 weken na hun geplande C1D1-bezoek. Minimale afmeting moet >15 mm zijn in de langste diameter.

   OPMERKING: Als er geen reeds bestaande radiologische beoordelingen zijn binnen 10 weken na het geplande C1D1-bezoek, kan ander bewijs van meetbare ziekte voldoende worden geacht om aan dit criterium te voldoen na gedocumenteerde bespreking en goedkeuring van de sponsor.

   OPMERKING: Houd er rekening mee dat voor dosering/screeningperiode 2 patiënten een radiologische beoordeling volgens mRECIST v1.1 (vaste tumor) of Lugano-classificatie (lymfomen) moeten ondergaan binnen 28 dagen voordat ze worden behandeld met RPTR-147 om te dienen als de uitgangstumor van de patiënt onderzoek.

7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Prestatiestatus ≤1.

8. Gearchiveerd tumorweefselmonster of nieuw verkregen kern- of excisiebiopsie hebben verstrekt, tijdens screeningperiode 2, van een tumorlaesie die niet eerder is bestraald. Formaline-gefixeerde, in paraffine ingebedde (FFPE) weefselblokken hebben de voorkeur boven objectglaasjes. Nieuw verkregen biopsieën hebben de voorkeur boven gearchiveerd weefsel. Verdere details zijn te vinden in de Laboratoriumhandleiding.

   Opmerking: Als ongekleurde uitgesneden objectglaasjes worden ingediend, moeten nieuw uitgesneden objectglaasjes binnen 14 dagen na de datum waarop de objectglaasjes zijn uitgesneden naar het testlaboratorium worden gestuurd.

9. RPTR-147:1 in combinatie met pembrolizumab (alleen arm B) - Patiënten moeten maligniteiten hebben waarvoor het responspercentage op anti-PD1/PDL1-monotherapie <20% is of, als ze maligniteiten hebben waarvoor anti-PD1/PDL1 standaard zijn van de zorg moet zijn gevorderd na behandeling met een anti-PD1/L1 monoklonaal antilichaam (mAb), toegediend als monotherapie, of in combinatie met andere checkpoint-remmers of andere therapieën. De progressie van de behandeling met PD-1 wordt bepaald door aan alle volgende criteria te voldoen:

   1. Minstens 2 doses van een goedgekeurd anti-PD-1/L1-mAb heeft gekregen.
   2. Heeft ziekteprogressie (PD) aangetoond na PD-1/L1 zoals gedefinieerd door RECIST v1.1. Het eerste bewijs van PD moet worden bevestigd door een tweede beoordeling, niet minder dan vier weken na de datum van de eerste gedocumenteerde PD, bij afwezigheid van snelle klinische progressie.
   3. Progressieve ziekte is als volgt gedocumenteerd binnen 12 weken na de laatste dosis anti-PD-1/L1 mAb.

10. Een vrouwelijke deelnemer komt in aanmerking voor deelname als ze niet zwanger is, geen borstvoeding geeft, en als minimaal één van de volgende voorwaarden van toepassing is:

    1. Geen vrouw in de vruchtbare leeftijd (WOCBP)
    2. Een WOCBP die ermee instemt de richtlijnen voor anticonceptie te volgen tijdens de behandelingsperiode en gedurende ten minste 120 dagen na de laatste dosis van de studiebehandeling.
11. Een mannelijke deelnemer moet ermee instemmen anticonceptie te gebruiken tijdens de behandelingsperiode en gedurende ten minste 165 dagen na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling.

UITSLUITINGSCRITERIA:

Patiënten die in aanmerking komen voor deze studie mogen niet voldoen aan een van de volgende criteria:

1. Eerder geïdentificeerde overgevoeligheid voor componenten van RPTR-147 of hulpstoffen.
2. Pembrolizumab-combinatie Alleen arm B - Heeft ernstige overgevoeligheid (≥Graad 3) voor pembrolizumab en/of een van de hulpstoffen.
3. Patiënten met T-cellymfomen of klein lymfocytisch lymfoom.
4. Aanwezigheid van actieve ziekte van het centrale zenuwstelsel (CZS) en/of carcinomateuze meningitis. Deelnemers met eerder behandelde hersenmetastasen kunnen deelnemen op voorwaarde dat ze radiologisch stabiel zijn, d.w.z. zonder bewijs van progressie gedurende ten minste 4 weken door herhaalde beeldvorming (merk op dat de herhaalde beeldvorming moet worden uitgevoerd tijdens onderzoeksscreening), klinisch stabiel en zonder steroïdenbehoefte behandeling gedurende ten minste 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.
5. Eerdere radiotherapie heeft gekregen binnen 2 weken na aanvang van de studiebehandeling. Deelnemers moeten hersteld zijn van alle stralingsgerelateerde toxiciteiten, geen corticosteroïden nodig hebben en geen stralingspneumonitis hebben gehad. Een wash-out van 1 week is toegestaan ​​voor palliatieve bestraling (≤2 weken radiotherapie) voor niet-CZS-ziekte. Voor elke tussentijdse radiotherapie die wordt ontvangen na de baseline tumorbeoordeling, mogen de doellaesies niet worden bestraald.

6. Patiënt met laboratoriumwaarden buiten het bereik gedefinieerd als:

   • Creatinineklaring (berekend met de formule van Cockcroft-Gault, of gemeten) <40 ml/min
   • Totaal bilirubine >1,5 x bovengrens van normaal (ULN), behalve voor patiënten met het syndroom van Gilbert die uitgesloten zijn als totaal bilirubine >3,0 x ULN of direct bilirubine >1,5 x ULN
   • Alanine-aminotransferase (ALAT) en aspartaataminotransferase (AST) >3 x ULN, behalve voor patiënten met tumorbetrokkenheid van de lever, die worden uitgesloten als ALAT >5 x ULN
   • Absoluut aantal neutrofielen ≤1,0 x 109/L
   • ≥0,5 x 109/l en toenemend na eerdere myelosuppressieve behandeling komen in aanmerking
   • Alleen screeningperiode 1: Absoluut aantal lymfocyten ≤1,0 x 109/l voor patiënten met solide tumoren of ≤7,0 x 108/l voor lymfoompatiënten voorafgaand aan de afereseprocedure.
   • Aantal bloedplaatjes ≤75 x 109/L zonder bloedplaatjestransfusie gedurende 2 weken
   • Hemoglobine (Hgb) ≤9 g/dL zonder RBC-transfusie gedurende 2 weken
   • ≥8 g/dL en een toename na eerdere myelosuppressieve behandeling komen in aanmerking
   • Coagulatie (protrombinetijd [PT] of internationale genormaliseerde ratio [INR] en partiële tromboplastinetijd [PTT] of geactiveerde partiële tromboplastinetijd [aPTT])
   • >1,5 × ULN tenzij de deelnemer antistollingstherapie krijgt, zolang PT/INR en PTT/aPTT binnen het therapeutisch bereik van het beoogde gebruik van antistollingsmiddelen vallen
   • Kalium-, magnesium-, calcium- of fosfaatafwijking > CTCAE v5.0 Graad 1 ondanks geschikte orale substitutietherapie
   • Alleen screeningperiode 1: serumtriglyceriden > 500 mg/dl vanwege mogelijke interferentie met celscheidingsmethoden

7. Verminderde hartfunctie of klinisch significante hartziekte, waaronder een van de volgende:

   • Klinisch significante en/of ongecontroleerde hartziekte zoals congestief hartfalen waarvoor behandeling nodig is (New York Heart Association [NYHA] Graad ≥2), ongecontroleerde hypertensie of klinisch significante aritmie
   • Acuut myocardinfarct of onstabiele angina pectoris <6 maanden voorafgaand aan deelname aan het onderzoek

8. Patiënten met een actieve, bekende of vermoede auto-immuunziekte waarvoor in de afgelopen 2 jaar systemische behandeling nodig was (d.w.z. met gebruik van ziektemodificerende middelen, corticosteroïden of immunosuppressiva).

   1. Vervangingstherapie (bijv. thyroxine, insuline of fysiologische corticosteroïdvervangingstherapie voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie) wordt niet beschouwd als een vorm van systemische behandeling en is toegestaan.
   2. Patiënten met vitiligo, diabetes mellitus type 1, resterende hypothyreoïdie als gevolg van een auto-immuunziekte die alleen hormoonvervanging vereist, psoriasis die geen systemische behandeling vereist, of aandoeningen die naar verwachting niet zullen terugkeren bij afwezigheid van een externe trigger, mogen zich inschrijven.
9. Heeft een voorgeschiedenis van (niet-infectieuze) pneumonitis waarvoor steroïden nodig waren of heeft momenteel pneumonitis.
10. Heeft een diagnose van immunodeficiëntie of krijgt chronische systemische steroïdetherapie (in een dosering van meer dan 10 mg prednison-equivalent per dag) of enige andere vorm van immunosuppressieve therapie binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.

11. Heeft een bekende bijkomende maligniteit die voortschrijdt of waarvoor actieve behandeling nodig was in de afgelopen 3 jaar.

    Opmerking: deelnemers met basaalcelcarcinoom van de huid, plaveiselcelcarcinoom van de huid of carcinoom in situ (bijv. mammacarcinoom, baarmoederhalskanker in situ) die potentieel curatieve therapie hebben ondergaan, worden niet uitgesloten.

12. Heeft een bekende voorgeschiedenis van infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV). Er is geen HIV-test vereist, tenzij verplicht door de lokale gezondheidsautoriteit.

13. Heeft een bekende voorgeschiedenis van Hepatitis B (gedefinieerd als Hepatitis B oppervlakteantigeen [HBsAg] reactief) of bekend actief Hepatitis C virus (gedefinieerd als HCV RNA [kwalitatief] wordt gedetecteerd) infectie.

    Opmerking: testen op hepatitis B en hepatitis C is niet vereist, tenzij verplicht door de lokale gezondheidsautoriteit.

14. Maligne ziekte, anders dan die welke in dit onderzoek wordt behandeld, zal naar de mening van de onderzoeker naar verwachting de beoordeling van de werkzaamheid verstoren.
15. Actieve infectie die systemische therapie vereist.
16. Patiënten die een chronische behandeling met systemische steroïden nodig hebben, anders dan vervangingsdosis steroïden in de setting van bijnierinsufficiëntie. Topische, geïnhaleerde, nasale of oftalmische steroïden zijn toegestaan.
17. Patiënten die systemische behandeling krijgen met immunosuppressiva.
18. Gebruik van levende vaccins tegen infectieziekten binnen 30 dagen na aanvang van de studiebehandeling. Voorbeelden van levende vaccins omvatten, maar zijn niet beperkt tot, de volgende: mazelen, bof, rubella, varicella/zoster (waterpokken), gele koorts, hondsdolheid, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) en tyfusvaccin. Seizoensgriepvaccins voor injectie zijn over het algemeen gedode virusvaccins en zijn toegestaan; intranasale griepvaccins (bijv. FluMist®) zijn echter levende verzwakte vaccins en zijn niet toegestaan.

19. Grote operatie binnen 4 weken na de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling (mediastinoscopie, inbrengen van een centraal veneus toegangsapparaat en inbrengen van een voedingssonde worden niet als grote operaties beschouwd).

    Opmerking: als deelnemers een grote operatie hebben ondergaan, moeten ze voldoende zijn hersteld van de toxiciteit en/of complicaties van de interventie voordat ze met de studiebehandeling beginnen.

20. Neemt momenteel deel aan of heeft deelgenomen aan een studie van een onderzoeksmiddel of heeft een onderzoeksapparaat gebruikt binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.

    Opmerking: Patiënten die de follow-upfase van een ander onderzoeksonderzoek zijn ingegaan, mogen aan dit onderzoek deelnemen zolang het 4 weken na de laatste dosis van het vorige onderzoeksmiddel is verstreken.

    Opmerking: Patiënten kunnen deelnemen aan andere lokale biomarkerstudies na gedocumenteerde bespreking en goedkeuring van Repertoire Immune Medicines.

    Opmerking: T-cel-beeldvormende middelen kunnen worden toegestaan ​​na gedocumenteerde bespreking en goedkeuring met de sponsor.

21. Aanwezigheid van ≥CTCAE v5.0 Graad 2 toxiciteit door eerdere therapie (behalve alopecia, perifere neuropathie en ototoxiciteit, die zijn uitgesloten indien ≥CTCAE v5.0 Graad 3) als gevolg van eerdere kankerbehandeling.
22. Initiatie van hematopoietische koloniestimulerende groeifactoren (bijv. Granulocyt-koloniestimulerende factor [G-CSF], granulocyt-macrofaag-kolonie-stimulerende factor [GMCSF], macrofaag-kolonie-stimulerende factor [M-CSF]) ≤2 weken voor aanvang van het onderzoeksgeneesmiddel. Een erytroïde stimulerend middel is toegestaan ​​zolang het ten minste 2 weken voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling is gestart.
23. Een onopgeloste AE (moet ≤graad 1 zijn of de uitgangswaarde van de patiënt).
24. Voorafgaande behandeling met CAR-T-celtherapie.
25. Eerdere allogene HSCT heeft ondergaan
26. RPTR-147 Monotherapie: Patiënten die PD-1/PD-L1, CTLA-4 of andere immunomodulerende antilichamen moesten stopzetten vanwege ≥Graad 3 irAE kunnen worden opgenomen na overleg met de sponsor.
27. RPTR-147:1 in combinatie met pembrolizumab: eerder behandeld met een anti-PD-1-, anti-PD-L1- of anti-PD L2-middel of met een middel gericht op een andere stimulerende of co-remmende T-celreceptor ( bijv. CTLA-4, OX 40, CD137) en werd gestopt met die behandeling vanwege een graad 3 of hoger irAE.
28. Patiënten met een voorgeschiedenis van >3 lijnen chemotherapie in de gemetastaseerde setting kunnen na overleg met de sponsor in aanmerking komen voor inschrijving.

29. Patiënten met een voorgeschiedenis van snel voortschrijdende ziekte op immunotherapie.

    1. Eerdere klinische of radiologische ziekteprogressie (met uitzondering van pseudoprogressie) binnen 8 weken na het starten van eerdere immunotherapie met PD-1/PDL-1, CTLA-4-remmers.
    2. Deze patiënten mogen alleen worden ingeschreven na overleg met de sponsor om rekening te houden met de productietijd.

30. Voorafgaande therapie met PD-1/PDL-1, CTLA-4 of andere immunomodulerende antilichamenremmers:

    1. ≤2 weken voorafgaand aan de afereseprocedure
    2. ≤4 weken voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling

31. Systemische antikankertherapie binnen 5 halfwaardetijden of 2 weken; wat zich het eerst voordoet, van de afereseprocedure en de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.

    1. Systemische cytotoxische middelen met een grote vertraagde toxiciteit, b.v. mitomycine C en nitrosourea, ≤6 weken voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling
    2. Deelnemers moeten hersteld zijn van alle bijwerkingen als gevolg van eerdere therapieën tot ≤Graad 1 of baseline. Deelnemers met ≤Graad 2 neuropathie komen mogelijk in aanmerking.
32. Heeft een voorgeschiedenis of actueel bewijs van een aandoening, therapie of laboratoriumafwijking die de resultaten van het onderzoek zou kunnen verstoren, de deelname van de deelnemer gedurende de volledige duur van het onderzoek zou kunnen belemmeren, of die niet in het belang van de deelnemer is om deel te nemen, naar het oordeel van de behandelend onderzoeker.
33. Heeft psychiatrische stoornissen of stoornissen door middelenmisbruik gekend die de medewerking aan de vereisten van het onderzoek zouden belemmeren.
34. Zwanger is of borstvoeding geeft of verwacht zwanger te worden of kinderen te verwekken binnen de geplande duur van het onderzoek, te beginnen met het screeningsbezoek tot 150 dagen na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling.

35. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP), gedefinieerd als alle vrouwen die fysiologisch in staat zijn om zwanger te worden, tenzij ze zeer effectieve anticonceptiemethoden gebruiken tijdens de studiebehandeling en gedurende 120 dagen na de laatste dosis van de studiebehandeling. Zeer effectieve anticonceptiemethoden zijn onder meer:

    1. Sterilisatie van de vrouw, totale hysterectomie of afbinden van de eileiders ten minste 6 weken voor de studiebehandeling.
    2. Mannelijke sterilisatie (minstens 6 maanden voorafgaand aan de screening). Voor vrouwelijke patiënten in het onderzoek moet de gesteriliseerde mannelijke partner de enige partner zijn voor die patiënt.
    3. Gebruik van orale (oestrogeen en progesteron), geïnjecteerde of geïmplanteerde gecombineerde hormonale anticonceptiemethoden of plaatsing van een intra-uterien apparaat (IUD) of intra-uterien systeem (IUS) of andere vormen van hormonale anticonceptie die vergelijkbare werkzaamheid hebben (faalpercentage <1%), bijvoorbeeld hormonale vaginale ring of transdermale hormonale anticonceptie.

    In het geval van gebruik van orale anticonceptie, dienen vrouwen gedurende minimaal 3 maanden stabiel op dezelfde pil te zijn voordat ze de onderzoeksbehandeling ondergaan.

    Vrouwen worden beschouwd als postmenopauzaal en niet in de vruchtbare leeftijd als ze 12 maanden natuurlijke amenorroe hebben gehad met een geschikt klinisch profiel of chirurgische bilaterale ovariëctomie of afbinden van de eileiders hebben ondergaan ten minste 6 weken voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.

36. Een WOCBP die een positieve urinezwangerschapstest heeft (bijv. binnen 72 uur) voorafgaand aan de behandeling. Als de urinetest positief is of niet als negatief kan worden bevestigd, is een serumzwangerschapstest vereist.