RPTR-147 bei Patienten mit ausgewählten soliden Tumoren und Lymphomen

EINSCHLUSSKRITERIEN:

Patienten, die für die Aufnahme in diese Studie in Frage kommen, müssen alle folgenden Kriterien erfüllen:

1. Bereit und in der Lage sein, eine schriftliche Einverständniserklärung für die Studie abzugeben.
2. Vor allen Studienverfahren muss eine schriftliche Einverständniserklärung eingeholt werden.
3. Alter ≥18 Jahre (oder ≥16 Jahre am Dana Farber Cancer Institute).

4. Histologisch oder zytologisch bestätigter rezidivierter/refraktärer metastasierter oder lokal fortgeschrittener solider Tumor oder Lymphom, dessen Erkrankung trotz aller geeigneten kurativen oder lebensverlängernden Behandlungen fortgeschritten ist, die diese Therapien nicht vertragen oder die Standardbehandlung abgelehnt haben.

   1. Einschlusskriterien: RPTR-147:1 (Arme A & B) Behandlungsgruppen

      Die Aufnahme in Kohorten kann auf potenziell immunresponsive Tumortypen beschränkt werden, die das obige Kriterium während der ersten etwa 2 Wochen des Aufnahmezeitraums jeder Kohorte erfüllen, da sie möglicherweise auf RPTR-147:1 ansprechen und es aktivieren:

      • NSCLC
      • Melanom
      • Klarzelliger Nierenkrebs
      • HNSCC
      • Urothelkrebs
      • Lymphom
      • Sarkome
      • Eierstockkrebs
      • Basierend auf neuen Daten, die während der Sitzungen des Safety Review Committee diskutiert werden, kann die Patientenpopulation aufgrund anderer Faktoren weiter eingeschränkt werden
   2. Einschlusskriterien: RPTR-147:2 (Arm C) Behandlungsgruppe Patienten mit bekannter HPV-16-positiver Krebserkrankung.

5. Der Patient muss HLA-Typisierungsergebnisse dokumentiert haben, die den Studienanforderungen entsprechen. Die Liste der zulässigen HLA-Allele wird vom Sponsor laufend aktualisiert.

   • Sobald genügend Daten für die Analyse von Arzneimitteln gesammelt wurden oder eine ausreichende HLA-Abdeckung erreicht wurde, kann die Zulassungsvoraussetzung für den HLA-Typ vom Sponsor eingestellt werden.

6. Verwenden Sie für Patienten mit soliden Tumoren Response Evaluation Criteria in Solid Tumor (RECIST) v1.1: messbare Erkrankung (mindestens eine messbare nicht nodale Läsion mit mindestens 1,0 cm längstem Durchmesser oder nodale Läsion mit mindestens 1,5 cm kürzestem Durchmesser ) innerhalb von 10 Wochen nach ihrem geplanten C1D1-Besuch dokumentiert.

   Verwenden Sie für Patienten mit Lymphom die Lugano-Klassifikation: messbare Krankheit, definiert als mindestens eine Läsion, die in mindestens zwei Dimensionen mit einem spiralförmigen Computertomographie (CT)-Scan genau gemessen werden kann, der innerhalb von 10 Wochen nach ihrem geplanten C1D1-Besuch dokumentiert wird. Das Mindestmaß muss >15 mm im längsten Durchmesser betragen.

   HINWEIS: Wenn innerhalb von 10 Wochen nach dem geplanten C1D1-Besuch keine vorbestehenden radiologischen Untersuchungen vorliegen, können andere Nachweise einer messbaren Erkrankung als ausreichend erachtet werden, um dieses Kriterium nach dokumentierter Diskussion und Genehmigung durch den Sponsor zu erfüllen.

   HINWEIS: Bitte beachten Sie, dass Patienten für den Dosierungs-/Screeningzeitraum 2 innerhalb von 28 Tagen eine radiologische Untersuchung gemäß mRECIST v1.1 (solider Tumor) oder Lugano-Klassifikation (Lymphome) haben müssen, bevor sie eine Behandlung mit RPTR-147 erhalten, um als Basistumor des Patienten zu dienen Bewertung.

7. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤1.

8. Eine archivierte Tumorgewebeprobe oder eine neu erhaltene Kern- oder Exzisionsbiopsie während des Screening-Zeitraums 2 einer zuvor nicht bestrahlten Tumorläsion bereitgestellt haben. Formalinfixierte, in Paraffin eingebettete (FFPE) Gewebeblöcke werden Objektträgern vorgezogen. Neu gewonnene Biopsien werden archiviertem Gewebe vorgezogen. Weitere Details finden Sie im Laborhandbuch.

   Hinweis: Wenn Sie ungefärbte geschnittene Objektträger einsenden, sollten neu geschnittene Objektträger innerhalb von 14 Tagen nach dem Datum des Schnitts an das Testlabor gesendet werden.

9. RPTR-147:1 in Kombination mit Pembrolizumab (nur Arm B) – Patienten sollten bösartige Erkrankungen haben, bei denen die Ansprechrate auf eine Anti-PD1/PDL1-Monotherapie < 20 % beträgt, oder wenn sie bösartige Erkrankungen haben, bei denen Anti-PD1/PDL1 Standard sind der Behandlung muss Fortschritte bei der Behandlung mit einem monoklonalen Anti-PD1/L1-Antikörper (mAb) gemacht haben, der entweder als Monotherapie oder in Kombination mit anderen Checkpoint-Inhibitoren oder anderen Therapien verabreicht wurde. Die Progression der PD-1-Behandlung wird durch die Erfüllung aller folgenden Kriterien definiert:

   1. Hat mindestens 2 Dosen eines zugelassenen Anti-PD-1/L1-mAb erhalten.
   2. Hat eine Krankheitsprogression (PD) nach PD-1/L1 gemäß Definition von RECIST v1.1 gezeigt. Der erste Hinweis auf PD muss durch eine zweite Untersuchung spätestens vier Wochen nach dem Datum der ersten dokumentierten PD bestätigt werden, sofern keine rasche klinische Progression vorliegt.
   3. Fortschreitende Erkrankung wurde wie folgt innerhalb von 12 Wochen nach der letzten Dosis des Anti-PD-1/L1-mAb dokumentiert.

10. Eine weibliche Teilnehmerin ist teilnahmeberechtigt, wenn sie nicht schwanger ist, nicht stillt und mindestens eine der folgenden Bedingungen zutrifft:

    1. Keine Frau im gebärfähigen Alter (WOCBP)
    2. Ein WOCBP, der sich bereit erklärt, während des Behandlungszeitraums und für mindestens 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung Verhütungsrichtlinien zu befolgen.
11. Ein männlicher Teilnehmer muss zustimmen, während des Behandlungszeitraums und für mindestens 165 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung Verhütungsmittel anzuwenden.

AUSSCHLUSSKRITERIEN:

Patienten, die für diese Studie in Frage kommen, dürfen keines der folgenden Kriterien erfüllen:

1. Zuvor festgestellte Überempfindlichkeit gegen Bestandteile von RPTR-147 oder Hilfsstoffe.
2. Pembrolizumab-Kombination Nur Arm B - Schwere Überempfindlichkeit (≥Grad 3) gegen Pembrolizumab und/oder einen seiner sonstigen Bestandteile.
3. Patienten mit T-Zell-Lymphomen oder kleinen lymphozytären Lymphomen.
4. Vorhandensein einer aktiven Erkrankung des Zentralnervensystems (ZNS) und/oder einer karzinomatösen Meningitis. Teilnehmer mit zuvor behandelten Hirnmetastasen können teilnehmen, sofern sie radiologisch stabil sind, d. h. ohne Nachweis einer Progression für mindestens 4 Wochen durch wiederholte Bildgebung (beachten Sie, dass die wiederholte Bildgebung während des Studien-Screenings durchgeführt werden sollte), klinisch stabil und ohne Steroidbedarf Behandlung für mindestens 14 Tage vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.
5. Hat innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung eine vorherige Strahlentherapie erhalten. Die Teilnehmer müssen sich von allen strahlenbedingten Toxizitäten erholt haben, keine Kortikosteroide benötigen und keine Strahlenpneumonitis gehabt haben. Eine 1-wöchige Auswaschung ist bei palliativer Bestrahlung (≤ 2 Wochen Strahlentherapie) bei Nicht-ZNS-Erkrankungen zulässig. Bei einer zwischenzeitlichen Strahlentherapie nach der Tumorbeurteilung zu Studienbeginn dürfen die Zielläsionen nicht bestrahlt werden.

6. Patient mit Laborwerten außerhalb des Bereichs, definiert als:

   • Kreatinin-Clearance (berechnet mit Cockcroft-Gault-Formel oder gemessen) <40 ml/min
   • Gesamtbilirubin > 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN), außer bei Patienten mit Gilbert-Syndrom, die ausgeschlossen werden, wenn Gesamtbilirubin > 3,0 x ULN oder direktes Bilirubin > 1,5 x ULN
   • Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) > 3 x ULN, außer bei Patienten mit Tumorbeteiligung der Leber, die ausgeschlossen werden, wenn ALT > 5 x ULN
   • Absolute Neutrophilenzahl ≤1,0 x 109/l
   • ≥0,5 x 109/l und ansteigend nach vorheriger myelosuppressiver Behandlung sind zulässig
   • Nur Screening-Zeitraum 1: Absolute Lymphozytenzahl ≤ 1,0 x 109/l für Patienten mit soliden Tumoren oder ≤ 7,0 x 108/l für Lymphompatienten vor dem Aphereseverfahren.
   • Thrombozytenzahl ≤75 x 109/l ohne Thrombozytentransfusion für 2 Wochen
   • Hämoglobin (Hgb) ≤ 9 g/dL ohne Erythrozytentransfusion für 2 Wochen
   • ≥8 g/dl und zunehmend nach vorheriger myelosuppressiver Behandlung sind zulässig
   • Gerinnung (Prothrombinzeit [PT] oder International Normalized Ratio [INR] und partielle Thromboplastinzeit [PTT] oder aktivierte partielle Thromboplastinzeit [aPTT])
   • > 1,5 × ULN, es sei denn, der Teilnehmer erhält eine Antikoagulanzientherapie, solange PT/INR und PTT/aPTT innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Verwendung von Antikoagulanzien liegen
   • Kalium-, Magnesium-, Calcium- oder Phosphatanomalie > CTCAE v5.0 Grad 1 trotz angemessener oraler Ersatztherapie
   • Nur Screening-Zeitraum 1: Serumtriglyceride >500 mg/dL aufgrund möglicher Interferenz mit Zelltrennungsmethoden

7. Eingeschränkte Herzfunktion oder klinisch signifikante Herzerkrankung, einschließlich einer der folgenden:

   • Klinisch signifikante und/oder unkontrollierte Herzerkrankung wie behandlungsbedürftige dekompensierte Herzinsuffizienz (New York Heart Association [NYHA] Grad ≥2), unkontrollierter Bluthochdruck oder klinisch signifikante Arrhythmie
   • Akuter Myokardinfarkt oder instabile Angina pectoris <6 Monate vor Studieneintritt

8. Patienten mit aktiver, bekannter oder vermuteter Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erforderten (d. h. unter Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder immunsuppressiven Arzneimitteln).

   1. Eine Ersatztherapie (z. B. Thyroxin, Insulin oder eine physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz) gilt nicht als Form der systemischen Behandlung und ist zulässig.
   2. Patienten mit Vitiligo, Typ-1-Diabetes mellitus, verbleibender Hypothyreose aufgrund einer Autoimmunerkrankung, die nur einen Hormonersatz erfordert, Psoriasis, die keine systemische Behandlung erfordert, oder Erkrankungen, bei denen kein Wiederauftreten ohne einen externen Auslöser zu erwarten ist, dürfen aufgenommen werden.
9. Hat eine Vorgeschichte von (nicht infektiöser) Pneumonitis, die Steroide erforderte, oder hat eine aktuelle Pneumonitis.
10. Hat eine Diagnose von Immunschwäche oder erhält eine chronische systemische Steroidtherapie (in einer Dosierung von mehr als 10 mg täglich Prednisonäquivalent) oder eine andere Form der immunsuppressiven Therapie innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.

11. Hat eine bekannte zusätzliche Malignität, die fortschreitet oder innerhalb der letzten 3 Jahre eine aktive Behandlung erfordert hat.

    Hinweis: Teilnehmer mit Basalzellkarzinom der Haut, Plattenepithelkarzinom der Haut oder Carcinoma in situ (z. B. Mammakarzinom, Gebärmutterhalskrebs in situ), die sich einer potenziell kurativen Therapie unterzogen haben, sind nicht ausgeschlossen.

12. Hat eine bekannte Vorgeschichte einer Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV). Es sind keine HIV-Tests erforderlich, es sei denn, dies wird von der örtlichen Gesundheitsbehörde vorgeschrieben.

13. Hat eine bekannte Vorgeschichte von Hepatitis B (definiert als reaktives Hepatitis B-Oberflächenantigen [HBsAg]) oder bekanntermaßen aktives Hepatitis C-Virus (definiert als HCV-RNA [qualitativ] nachgewiesen) Infektion.

    Hinweis: Es sind keine Tests auf Hepatitis B und Hepatitis C erforderlich, es sei denn, dies wird von der örtlichen Gesundheitsbehörde vorgeschrieben.

14. Bösartige Erkrankungen, die nicht in dieser Studie behandelt werden, dürften nach Ansicht des Prüfarztes die Bewertung der Wirksamkeit beeinträchtigen.
15. Aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert.
16. Patienten, die bei Nebenniereninsuffizienz eine chronische Behandlung mit einer systemischen Steroidtherapie benötigen, bei der es sich nicht um Steroide in Ersatzdosis handelt. Topische, inhalative, nasale oder ophthalmische Steroide sind erlaubt.
17. Patienten, die eine systemische Behandlung mit immunsuppressiven Medikamenten erhalten.
18. Verwendung von Lebendimpfstoffen gegen Infektionskrankheiten innerhalb von 30 Tagen nach Beginn der Studienbehandlung. Beispiele für Lebendimpfstoffe sind unter anderem: Masern-, Mumps-, Röteln-, Varizellen-/Zoster- (Windpocken-), Gelbfieber-, Tollwut-, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) und Typhus-Impfstoff. Impfstoffe gegen saisonale Influenza zur Injektion sind im Allgemeinen Impfstoffe gegen abgetötete Viren und erlaubt; Intranasale Grippeimpfstoffe (z. B. FluMist®) sind jedoch attenuierte Lebendimpfstoffe und nicht zugelassen.

19. Größerer chirurgischer Eingriff innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments (Mediastinoskopie, Einlage eines zentralvenösen Zugangsgeräts und Einlage einer Ernährungssonde gelten nicht als größerer chirurgischer Eingriff).

    Hinweis: Wenn sich der Teilnehmer einer größeren Operation unterzogen hat, muss er sich vor Beginn der Studienbehandlung angemessen von der Toxizität und/oder den Komplikationen des Eingriffs erholt haben.

20. Ist derzeit an einer Studie mit einem Prüfpräparat beteiligt oder hat daran teilgenommen oder hat innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung ein Prüfgerät verwendet.

    Hinweis: Patienten, die in die Nachbeobachtungsphase einer anderen Prüfstudie eingetreten sind, können an dieser Studie teilnehmen, solange die letzte Dosis des vorherigen Prüfpräparats 4 Wochen zurückliegt.

    Hinweis: Patienten können nach dokumentierter Diskussion und Genehmigung durch Repertoire Immune Medicines an anderen lokalen Biomarkerstudien teilnehmen.

    Hinweis: T-Zell-Bildgebungsmittel können nach dokumentierter Diskussion und Genehmigung mit dem Sponsor zugelassen werden.

21. Vorhandensein einer Toxizität ≥ CTCAE v5.0 Grad 2 aus einer vorherigen Therapie (außer Alopezie, periphere Neuropathie und Ototoxizität, die ausgeschlossen sind, wenn ≥ CTCAE v5.0 Grad 3) aufgrund einer vorherigen Krebsbehandlung.
22. Initiierung von hämatopoetischen Kolonie-stimulierenden Wachstumsfaktoren (z. Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor [G-CSF], Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierender Faktor [GMCSF], Makrophagen-Kolonie-stimulierender Faktor [M-CSF]) ≤ 2 Wochen vor Beginn des Studienmedikaments. Ein Erythrozyten-stimulierendes Mittel ist erlaubt, solange es mindestens 2 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung begonnen wurde.
23. Ein ungelöstes UE (muss ≤Grad 1 oder Ausgangswert des Patienten sein).
24. Vorbehandlung mit CAR-T-Zelltherapie.
25. Hat sich zuvor einer allogenen HSCT unterzogen
26. RPTR-147-Monotherapie: Patienten, die PD-1/PD-L1, CTLA-4 oder andere immunmodulatorische Antikörper aufgrund von irAE ≥ Grad 3 absetzen mussten, können nach Rücksprache mit dem Sponsor eingeschlossen werden.
27. RPTR-147:1 in Kombination mit Pembrolizumab: Hat eine vorherige Therapie mit einem Anti-PD-1-, Anti-PD-L1- oder Anti-PD-L2-Wirkstoff oder mit einem Wirkstoff erhalten, der auf einen anderen stimulierenden oder co-inhibitorischen T-Zell-Rezeptor gerichtet ist ( B. CTLA-4, OX 40, CD137) und wurde von dieser Behandlung aufgrund eines irAE Grad 3 oder höher abgesetzt.
28. Patienten mit einer Vorgeschichte von >3 Chemotherapielinien im metastasierten Setting können nach Rücksprache mit dem Sponsor für eine Aufnahme in Frage kommen.

29. Patienten mit einer schnell fortschreitenden Krankheit in der Vorgeschichte unter Immuntherapie.

    1. Vorherige klinische oder radiologische Krankheitsprogression (ohne Pseudoprogression) innerhalb von 8 Wochen nach Beginn einer vorherigen Immuntherapie mit PD-1/PDL-1, CTLA-4-Inhibitoren.
    2. Diese Patienten dürfen nur nach Rücksprache mit dem Sponsor aufgenommen werden, um die Herstellungszeit zu berücksichtigen.

30. Vorherige Therapie mit PD-1/PDL-1, CTLA-4 oder anderen immunmodulatorischen Antikörper-Inhibitoren:

    1. ≤2 Wochen vor dem Aphereseverfahren
    2. ≤4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung

31. Systemische Krebstherapie innerhalb von 5 Halbwertszeiten oder 2 Wochen; je nachdem, was zuerst eintritt, des Aphereseverfahrens und der ersten Dosis des Studienmedikaments.

    1. Systemische zytotoxische Mittel mit stark verzögerter Toxizität, z. Mitomycin C und Nitrosoharnstoffe, ≤6 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung
    2. Die Teilnehmer müssen sich von allen UE aufgrund früherer Therapien auf ≤Grad 1 oder Ausgangswert erholt haben. Teilnehmer mit einer Neuropathie ≤Grad 2 können teilnahmeberechtigt sein.
32. Hat eine Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise auf eine Erkrankung, Therapie oder Laboranomalie, die die Ergebnisse der Studie verfälschen, die Teilnahme des Teilnehmers für die gesamte Dauer der Studie beeinträchtigen könnten oder nicht im besten Interesse des Teilnehmers an der Teilnahme liegen, nach Meinung des behandelnden Untersuchers.
33. Hat bekannte psychiatrische oder Drogenmissbrauchsstörungen, die die Zusammenarbeit mit den Anforderungen der Studie beeinträchtigen würden.
34. Schwanger ist oder stillt oder erwartet, innerhalb der voraussichtlichen Dauer der Studie schwanger zu werden oder Kinder zu zeugen, beginnend mit dem Screening-Besuch bis 150 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung.

35. Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP), definiert als alle Frauen, die physiologisch in der Lage sind, schwanger zu werden, es sei denn, sie wenden während der Studienbehandlung und für 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung hochwirksame Verhütungsmethoden an. Zu den hochwirksamen Verhütungsmethoden gehören:

    1. Weibliche Sterilisation, totale Hysterektomie oder Tubenligatur mindestens 6 Wochen vor Einnahme des Studienmedikaments.
    2. Sterilisation des Mannes (mindestens 6 Monate vor dem Screening). Für weibliche Patienten in der Studie sollte der vasektomierte männliche Partner der einzige Partner für diesen Patienten sein.
    3. Anwendung von oralen (Östrogen und Progesteron), injizierten oder implantierten kombinierten hormonellen Verhütungsmethoden oder Platzierung eines Intrauterinpessars (IUP) oder Intrauterinsystems (IUS) oder anderer Formen der hormonellen Empfängnisverhütung mit vergleichbarer Wirksamkeit (Versagensrate < 1 %), B. Hormon-Vaginalring oder transdermale Hormonverhütung.

    Im Falle einer oralen Kontrazeption sollten die Frauen vor der Einnahme des Studienmedikaments mindestens 3 Monate lang mit derselben Pille stabil gewesen sein.

    Frauen gelten als postmenopausal und nicht im gebärfähigen Alter, wenn sie 12 Monate lang eine natürliche Amenorrhoe mit einem geeigneten klinischen Profil hatten oder sich mindestens 6 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung einer chirurgischen bilateralen Ovarektomie oder Tubenligatur unterzogen haben.

36. Ein WOCBP mit einem positiven Schwangerschaftstest im Urin (z. innerhalb von 72 Stunden) vor der Behandlung. Wenn der Urintest positiv ist oder nicht als negativ bestätigt werden kann, ist ein Serum-Schwangerschaftstest erforderlich.