RPTR-147 u pacjentów z wybranymi guzami litymi i chłoniakami

KRYTERIA PRZYJĘCIA:

Pacjenci kwalifikujący się do włączenia do tego badania muszą spełniać wszystkie poniższe kryteria:

1. Bądź chętny i zdolny do wyrażenia pisemnej świadomej zgody na badanie.
2. Przed rozpoczęciem jakichkolwiek procedur badawczych należy uzyskać pisemną świadomą zgodę.
3. Wiek ≥18 lat (lub ≥16 lat w Dana Farber Cancer Institute).

4. Potwierdzony histologicznie lub cytologicznie nawracający/oporny na leczenie przerzutowy lub miejscowo zaawansowany guz lity lub chłoniak, u których choroba postępuje pomimo wszystkich odpowiednich terapii leczniczych lub przedłużających życie, nie tolerują tych terapii lub odmówili standardowego leczenia.

   1. Kryteria włączenia: grupy leczone RPTR-147:1 (Ramiona A i B).

      Włączenie kohorty może być ograniczone do typów nowotworów potencjalnie reagujących na układ odpornościowy, spełniających powyższe kryterium w ciągu pierwszych około 2 tygodni okresu włączenia każdej kohorty ze względu na ich potencjał odpowiedzi i aktywacji RPTR-147:1:

      • NSCLC
      • Czerniak
      • Rak jasnokomórkowy nerki
      • HNSCC
      • Rak urotelialny
      • chłoniak
      • mięsaki
      • Rak jajnika
      • W oparciu o pojawiające się dane, które zostaną omówione podczas posiedzeń Komitetu Przeglądu Bezpieczeństwa, populacja pacjentów może zostać dodatkowo ograniczona z powodu innych czynników
   2. Kryteria włączenia: grupa leczona RPTR-147:2 (Ramię C) Pacjenci z rakiem, o którym wiadomo, że jest HPV-16-dodatni.

5. Pacjent musi mieć udokumentowane wyniki oznaczania HLA, które spełniają wymagania badania. Lista kwalifikujących się alleli HLA będzie na bieżąco aktualizowana przez Sponsora.

   • Po zebraniu wystarczających danych do analizy produktu leczniczego lub po uzyskaniu wystarczającego pokrycia HLA, Sponsor może zrezygnować z wymogu kwalifikowalności typu HLA.

6. W przypadku pacjentów z guzami litymi należy zastosować Kryteria oceny odpowiedzi w guzie litym (RECIST) wer. 1.1: mierzalna choroba (co najmniej jedna mierzalna zmiana bezwęzłowa o długości co najmniej 1,0 cm w najdłuższej średnicy lub zmiana węzłowa o długości co najmniej 1,5 cm w najkrótszej średnicy ) udokumentowane w ciągu 10 tygodni od planowanej wizyty C1D1.

   W przypadku pacjentów z chłoniakiem należy zastosować klasyfikację Lugano: mierzalna choroba zdefiniowana jako co najmniej jedna zmiana, którą można dokładnie zmierzyć w co najmniej dwóch wymiarach za pomocą spiralnej tomografii komputerowej (CT) udokumentowanej w ciągu 10 tygodni od planowanej wizyty C1D1. Minimalny wymiar musi wynosić >15 mm w najdłuższej średnicy.

   UWAGA: Jeżeli w ciągu 10 tygodni od przewidywanej wizyty C1D1 nie przeprowadzono wcześniejszych ocen radiologicznych, inne dowody mierzalnej choroby można uznać za wystarczające do spełnienia tego kryterium po udokumentowanej dyskusji i zatwierdzeniu przez Sponsora.

   UWAGA: Należy pamiętać, że w przypadku dawkowania/okresu przesiewowego 2 pacjenci muszą przejść ocenę radiologiczną zgodnie z mRECIST v1.1 (guzy lite) lub klasyfikacją Lugano (chłoniaki) w ciągu 28 dni przed otrzymaniem leczenia RPTR-147, aby służyć jako wyjściowy guz pacjenta ocena.

7. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤1.

8. Dostarczyć archiwalną próbkę tkanki guza lub nowo uzyskaną biopsję rdzeniową lub wycinającą, podczas okresu przesiewowego 2, zmiany nowotworowej, która nie była wcześniej napromieniowana. Preferowane są bloczki tkankowe utrwalone w formalinie i zatopione w parafinie (FFPE). Nowo uzyskane biopsje są preferowane w stosunku do zarchiwizowanych tkanek. Więcej informacji można znaleźć w Podręczniku laboratoryjnym.

   Uwaga: W przypadku przesyłania niewybarwionych wyciętych preparatów, nowo wycięte preparaty należy dostarczyć do laboratorium badawczego w ciągu 14 dni od daty wycięcia preparatów.

9. RPTR-147:1 w skojarzeniu z pembrolizumabem (tylko ramię B) — Pacjenci powinni mieć nowotwory złośliwe, w przypadku których odsetek odpowiedzi na monoterapię anty-PD1/PDL1 wynosi <20% lub jeśli mają nowotwory złośliwe, w przypadku których standardem są przeciwciała anty-PD1/PDL1 opieki musiały ulec progresji podczas leczenia przeciwciałem monoklonalnym anty-PD1/L1 (mAb) podawanym w monoterapii lub w połączeniu z innymi inhibitorami punktów kontrolnych lub innymi terapiami. Progresję leczenia PD-1 definiuje się poprzez spełnienie wszystkich poniższych kryteriów:

   1. Otrzymał co najmniej 2 dawki zatwierdzonego mAb anty-PD-1/L1.
   2. Wykazał progresję choroby (PD) po PD-1/L1 zgodnie z RECIST v1.1. Wstępne objawy PD należy potwierdzić w drugiej ocenie nie później niż cztery tygodnie od daty pierwszego udokumentowanego PD, w przypadku braku szybkiego postępu klinicznego.
   3. Udokumentowano postęp choroby zgodnie z poniższym opisem w ciągu 12 tygodni od ostatniej dawki mAb anty-PD-1/L1.

10. Uczestniczka może wziąć udział, jeśli nie jest w ciąży, nie karmi piersią i spełnia co najmniej jeden z poniższych warunków:

    1. Nie jest kobietą w wieku rozrodczym (WOCBP)
    2. WOCBP, który zgadza się przestrzegać wskazówek dotyczących antykoncepcji w okresie leczenia i przez co najmniej 120 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.
11. Uczestnik płci męskiej musi wyrazić zgodę na stosowanie antykoncepcji w okresie leczenia i przez co najmniej 165 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.

KRYTERIA WYŁĄCZENIA:

Pacjenci kwalifikujący się do tego badania nie mogą spełniać żadnego z poniższych kryteriów:

1. Stwierdzona wcześniej nadwrażliwość na składniki RPTR-147 lub substancje pomocnicze.
2. Skojarzenie pembrolizumabu Tylko ramię B - Występuje ciężka nadwrażliwość (stopnia ≥ 3) na pembrolizumab i (lub) którąkolwiek substancję pomocniczą.
3. Pacjenci z chłoniakami T-komórkowymi lub chłoniakiem z małych limfocytów.
4. Obecność czynnej choroby ośrodkowego układu nerwowego (OUN) i/lub rakowego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych. Uczestnicy z wcześniej leczonymi przerzutami do mózgu mogą wziąć udział pod warunkiem, że są stabilni radiologicznie, tj. bez dowodów progresji przez co najmniej 4 tygodnie w powtórnym obrazowaniu (należy pamiętać, że powtórne obrazowanie należy wykonać podczas badania przesiewowego), stabilni klinicznie i nie wymagają sterydów leczenia przez co najmniej 14 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
5. Otrzymał wcześniej radioterapię w ciągu 2 tygodni od rozpoczęcia leczenia w ramach badania. Uczestnicy muszą wyzdrowieć ze wszystkich toksyczności związanych z promieniowaniem, nie wymagają kortykosteroidów i nie mieli popromiennego zapalenia płuc. Dozwolone jest 1-tygodniowe wypłukiwanie w przypadku radioterapii paliatywnej (≤2 tygodnie radioterapii) w chorobach innych niż ośrodkowy układ nerwowy. W przypadku jakiejkolwiek tymczasowej radioterapii otrzymanej po początkowej ocenie guza, docelowych zmian nie wolno napromieniać.

6. Pacjent z wartościami laboratoryjnymi poza zakresem zdefiniowanymi jako:

   • Klirens kreatyniny (obliczony za pomocą wzoru Cockcrofta-Gaulta lub zmierzony) <40 ml/min
   • Bilirubina całkowita >1,5 x górna granica normy (GGN), z wyjątkiem pacjentów z zespołem Gilberta, którzy są wykluczeni, jeśli bilirubina całkowita >3,0 x GGN lub bilirubina bezpośrednia >1,5 x GGN
   • Aminotransferaza alaninowa (ALT) i aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) >3 x GGN, z wyjątkiem pacjentów z zajęciem wątroby przez nowotwór, którzy są wykluczani, jeśli ALT >5 x GGN
   • Bezwzględna liczba neutrofilów ≤1,0 x 109/l
   • ≥0,5 x 109/l i zwiększające się po uprzednim leczeniu mielosupresyjnym będą kwalifikować się
   • Tylko okres przesiewowy 1: Bezwzględna liczba limfocytów ≤1,0 x 109/l dla pacjentów z guzami litymi lub ≤7,0 x 108/l dla pacjentów z chłoniakiem przed zabiegiem aferezy.
   • Liczba płytek krwi ≤75 x 109/l przy braku transfuzji płytek krwi przez 2 tygodnie
   • Hemoglobina (Hgb) ≤9 g/dl brak transfuzji krwinek czerwonych przez 2 tygodnie
   • ≥8 g/dl i wzrastające po wcześniejszym leczeniu mielosupresyjnym będą kwalifikować się
   • Koagulacja (czas protrombinowy [PT] lub międzynarodowy współczynnik znormalizowany [INR] i czas częściowej tromboplastyny ​​[PTT] lub czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji [aPTT])
   • >1,5 × GGN, chyba że uczestnik otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, o ile PT/INR i PTT/aPTT mieszczą się w zakresie terapeutycznym zamierzonego zastosowania antykoagulantów
   • Nieprawidłowe stężenie potasu, magnezu, wapnia lub fosforanów > CTCAE v5.0 stopień 1 pomimo odpowiedniej doustnej terapii zastępczej
   • Tylko okres przesiewowy 1: Triglicerydy w surowicy >500 mg/dl ze względu na potencjalną interferencję z metodami rozdzielania komórek

7. Upośledzona czynność serca lub klinicznie istotna choroba serca, w tym którekolwiek z poniższych:

   • Klinicznie istotna i (lub) niekontrolowana choroba serca, taka jak zastoinowa niewydolność serca wymagająca leczenia (stopień ≥2 według NYHA), niekontrolowane nadciśnienie tętnicze lub klinicznie istotna arytmia
   • Ostry zawał mięśnia sercowego lub niestabilna dusznica bolesna <6 miesięcy przed włączeniem do badania

8. Pacjenci z czynną, rozpoznaną lub podejrzewaną chorobą autoimmunologiczną, która wymagała leczenia ogólnoustrojowego w ciągu ostatnich 2 lat (tj. z zastosowaniem leków modyfikujących przebieg choroby, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych).

   1. Terapia zastępcza (np. tyroksyna, insulina lub fizjologiczna terapia zastępcza kortykosteroidami w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki mózgowej) nie jest uważana za formę leczenia ogólnoustrojowego i jest dozwolona.
   2. Pacjenci z bielactwem nabytym, cukrzycą typu 1, resztkową niedoczynnością tarczycy spowodowaną chorobą autoimmunologiczną wymagającą jedynie hormonalnej terapii zastępczej, łuszczycą niewymagającą leczenia ogólnoustrojowego lub stanami, których nie oczekuje się nawrotu przy braku zewnętrznego czynnika wyzwalającego, mogą zostać zapisani.
9. Ma historię (niezakaźnego) zapalenia płuc, które wymagało sterydów lub ma obecne zapalenie płuc.
10. Ma zdiagnozowany niedobór odporności lub jest poddawany przewlekłej ogólnoustrojowej terapii steroidowej (w dawce przekraczającej 10 mg na dobę równoważnej prednizonowi) lub jakiejkolwiek innej formie leczenia immunosupresyjnego w ciągu 7 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.

11. Ma znany dodatkowy nowotwór złośliwy, który postępuje lub wymagał aktywnego leczenia w ciągu ostatnich 3 lat.

    Uwaga: Uczestnicy z rakiem podstawnokomórkowym skóry, rakiem płaskonabłonkowym skóry lub rakiem in situ (np. rak piersi, rak szyjki macicy in situ), którzy przeszli potencjalnie leczniczą terapię, nie są wykluczeni.

12. Ma znaną historię zakażenia ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV). Żadne badanie na obecność wirusa HIV nie jest wymagane, chyba że jest to wymagane przez lokalne władze ds. zdrowia.

13. Ma znane zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B (zdefiniowane jako reaktywny antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B [HBsAg]) lub znane aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C (zdefiniowane jako wykrycie RNA HCV [jakościowo]).

    Uwaga: Nie są wymagane żadne testy na zapalenie wątroby typu B i wirusowe zapalenie wątroby typu C, chyba że jest to wymagane przez lokalne władze ds. zdrowia.

14. W opinii badacza choroba nowotworowa inna niż leczona w tym badaniu może zakłócać ocenę skuteczności.
15. Aktywna infekcja wymagająca leczenia ogólnoustrojowego.
16. Pacjenci wymagający przewlekłego leczenia steroidoterapią ogólnoustrojową, inną niż steroidoterapia w dawkach zastępczych w przebiegu niedoczynności kory nadnerczy. Dozwolone są sterydy miejscowe, wziewne, donosowe lub do oczu.
17. Pacjenci otrzymujący leczenie ogólnoustrojowe jakimkolwiek lekiem immunosupresyjnym.
18. Użycie jakichkolwiek żywych szczepionek przeciwko chorobom zakaźnym w ciągu 30 dni od rozpoczęcia leczenia w ramach badania. Przykłady żywych szczepionek obejmują między innymi: odrę, świnkę, różyczkę, ospę wietrzną/półpasiec (ospę wietrzną), żółtą febrę, wściekliznę, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) i dur brzuszny. Szczepionki przeciw grypie sezonowej do wstrzykiwań są na ogół szczepionkami z zabitymi wirusami i są dozwolone; jednakże donosowe szczepionki przeciw grypie (np. FluMist®) są żywymi atenuowanymi szczepionkami i nie są dozwolone.

19. Poważny zabieg chirurgiczny w ciągu 4 tygodni od podania pierwszej dawki badanego leku (mediastinoskopia, wprowadzenie urządzenia do centralnego dostępu żylnego i wprowadzenie sondy do karmienia nie są uważane za poważny zabieg chirurgiczny).

    Uwaga: jeśli uczestnik przeszedł poważną operację, musiał odpowiednio wyleczyć się z toksyczności i/lub powikłań związanych z interwencją przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.

20. Obecnie uczestniczy lub brał udział w badaniu badanego środka lub używał eksperymentalnego urządzenia w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.

    Uwaga: Pacjenci, którzy weszli do fazy kontrolnej innego badania badawczego, mogą uczestniczyć w tym badaniu, o ile minęły 4 tygodnie od ostatniej dawki poprzedniego badanego środka.

    Uwaga: Pacjenci mogą uczestniczyć w innych lokalnych badaniach biomarkerów po udokumentowanej dyskusji i zatwierdzeniu przez Repertoire Immune Medicines.

    Uwaga: środki do obrazowania komórek T mogą być dozwolone po udokumentowanej dyskusji i zatwierdzeniu ze sponsorem.

21. Obecność toksyczności ≥CTCAE v5.0 stopnia 2 po wcześniejszej terapii (z wyjątkiem łysienia, neuropatii obwodowej i ototoksyczności, które są wykluczone, jeśli ≥CTCAE v5.0 stopnia 3) z powodu wcześniejszego leczenia raka.
22. Inicjacja czynników wzrostu stymulujących tworzenie kolonii krwiotwórczych (np. czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów [G-CSF], czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów i makrofagów [GMCSF], czynnik stymulujący tworzenie kolonii makrofagów [M-CSF]) ≤2 tygodnie przed rozpoczęciem podawania badanego leku. Podawanie środka stymulującego erytroidy jest dozwolone, o ile zostało rozpoczęte co najmniej 2 tygodnie przed pierwszą dawką badanego leku.
23. Nierozwiązane AE (musi być stopnia ≤ 1 lub wyjściowego stanu pacjenta).
24. Wcześniejsze leczenie terapią komórkami CAR-T.
25. Przeszedł wcześniej allogeniczny HSCT
26. RPTR-147 Monoterapia: Pacjenci, którzy musieli przerwać PD-1/PD-L1, CTLA-4 lub inne przeciwciała immunomodulujące z powodu irAE stopnia ≥ 3, mogą zostać włączeni po omówieniu ze Sponsorem.
27. RPTR-147:1 w skojarzeniu z pembrolizumabem: był wcześniej leczony lekiem anty-PD-1, anty-PD-L1 lub anty PD L2 lub lekiem skierowanym na inny stymulujący lub współhamujący receptor limfocytów T ( CTLA-4, OX 40, CD137) i został przerwany z powodu irAE stopnia 3. lub wyższego.
28. Pacjenci z historią >3 linii chemioterapii z powodu przerzutów mogą kwalifikować się do rejestracji po omówieniu ze Sponsorem.

29. Pacjenci z historią szybko postępującej choroby w trakcie immunoterapii.

    1. Wcześniejsza kliniczna lub radiologiczna progresja choroby (z wyłączeniem pseudoprogresji) w ciągu 8 tygodni od rozpoczęcia wcześniejszej immunoterapii inhibitorami PD-1/PDL-1, CTLA-4.
    2. Tacy pacjenci mogą zostać włączeni tylko po omówieniu ze Sponsorem w celu uwzględnienia czasu produkcji.

30. Wcześniejsza terapia PD-1/PDL-1, CTLA-4 lub innymi inhibitorami przeciwciał immunomodulujących:

    1. ≤2 tygodnie przed zabiegiem aferezy
    2. ≤4 tygodnie przed pierwszą dawką badanego leku

31. Ogólnoustrojowa terapia przeciwnowotworowa w ciągu 5 okresów półtrwania lub 2 tygodni; w zależności od tego, co nastąpi wcześniej, procedury aferezy i pierwszej dawki badanego leku.

    1. Ogólnoustrojowe środki cytotoksyczne, które mają znaczną opóźnioną toksyczność, np. mitomycyna C i nitrozomoczniki, ≤6 tygodni przed pierwszą dawką badanego leku
    2. Uczestnicy musieli wyzdrowieć ze wszystkich AE z powodu wcześniejszych terapii do stopnia ≤1 lub do poziomu wyjściowego. Uczestnicy z neuropatią stopnia ≤2 mogą się kwalifikować.
32. Ma historię lub aktualne dowody na jakikolwiek stan, terapię lub nieprawidłowości laboratoryjne, które mogą zafałszować wyniki badania, zakłócać udział uczestnika przez cały czas trwania badania lub udział w nim nie leży w najlepszym interesie uczestnika, w opinii prowadzącego badanie.
33. Ma znane zaburzenia psychiczne lub zaburzenia związane z nadużywaniem substancji, które mogłyby przeszkadzać we współpracy z wymaganiami badania.
34. Jest w ciąży lub karmi piersią lub spodziewa się poczęcia lub spłodzenia dzieci w przewidywanym czasie trwania badania, począwszy od wizyty przesiewowej przez 150 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.

35. Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP), definiowane jako wszystkie kobiety fizjologicznie zdolne do zajścia w ciążę, chyba że stosują wysoce skuteczne metody antykoncepcji podczas leczenia badanego leku i przez 120 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku. Do wysoce skutecznych metod antykoncepcji należą:

    1. Sterylizacja kobiet, całkowita histerektomia lub podwiązanie jajowodów co najmniej 6 tygodni przed przyjęciem badanego leku.
    2. Sterylizacja męska (co najmniej 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym). W przypadku pacjentek biorących udział w badaniu partner płci męskiej po wazektomii powinien być jedynym partnerem tego pacjenta.
    3. Stosowanie doustnych (estrogenów i progesteronu), wstrzyknięć lub implantów złożonych hormonalnych metod antykoncepcji lub założenia wkładki wewnątrzmacicznej (IUD) lub systemu wewnątrzmacicznego (IUS) lub innych form antykoncepcji hormonalnej o porównywalnej skuteczności (wskaźnik niepowodzeń <1%), na przykład hormonalny krążek dopochwowy lub hormonalna antykoncepcja przezskórna.

    W przypadku stosowania doustnej antykoncepcji kobiety powinny być stabilne na tej samej pigułce przez co najmniej 3 miesiące przed przyjęciem badanego leku.

    Kobiety są uważane za kobiety po menopauzie, które nie mogą zajść w ciążę, jeśli miały 12-miesięczny naturalny brak miesiączki o odpowiednim profilu klinicznym lub przeszły chirurgiczne obustronne wycięcie jajników lub podwiązanie jajowodów co najmniej 6 tygodni przed pierwszą dawką badanego leku.

36. WOCBP, która ma pozytywny wynik testu ciążowego z moczu (np. w ciągu 72 godzin) przed leczeniem. Jeśli wynik testu moczu jest pozytywny lub nie można potwierdzić, że jest negatywny, konieczne będzie wykonanie testu ciążowego z surowicy.