RPTR-147 hos patienter med utvalda solida tumörer och lymfom

INKLUSIONSKRITERIER:

Patienter som är kvalificerade för inkludering i denna studie måste uppfylla alla följande kriterier:

1. Var villig och kapabel att ge skriftligt informerat samtycke till rättegången.
2. Skriftligt informerat samtycke måste erhållas före eventuella studieprocedurer.
3. Ålder ≥18 år (eller ≥16 år vid Dana Farber Cancer Institute).

4. Histologiskt eller cytologiskt bekräftade recidiverande/refraktära metastaserande eller lokalt avancerade solida tumörer eller lymfom vars sjukdom har fortskridit trots alla lämpliga botande eller livsförlängande behandlingar, är intoleranta mot dessa terapier eller har vägrat standardbehandling.

   1. Inklusionskriterier: RPTR-147:1 (Arms A & B) behandlingsgrupper

      Kohortregistrering kan vara begränsad till potentiellt immunresponsiva tumörtyper som uppfyller ovanstående kriterium under de första cirka 2 veckorna av inskrivningsperioden för varje kohort på grund av deras potential att svara på och aktivera RPTR-147:1:

      • NSCLC
      • Melanom
      • Rencellscancer i njuren
      • HNSCC
      • Urothelial cancer
      • Lymfom
      • Sarkom
      • Äggstockscancer
      • Baserat på nya data som kommer att diskuteras under säkerhetsgranskningskommitténs möten, kan patientpopulationen begränsas ytterligare baserat på andra faktorer
   2. Inklusionskriterier: RPTR-147:2 (Arm C) behandlingsgrupp Patienter med cancer som är kända för att vara HPV-16-positiva.

5. Patienten måste ha dokumenterade HLA-typningsresultat som uppfyller studiekraven. Listan över kvalificerade HLA-alleler kommer att uppdateras löpande av sponsorn.

   • När tillräckligt med data har samlats in för analys av läkemedelsprodukter, eller tillräcklig HLA-täckning har erhållits, kan sponsorn avbryta kvalificeringskravet av HLA-typ.

6. För patienter med solida tumörer, använd Response Evaluation Criteria in Solid Tumor (RECIST) v1.1: mätbar sjukdom (minst en mätbar icke-nodal lesion på minst 1,0 cm i längsta diameter eller nodal lesion på minst 1,5 cm i kortaste diameter ) dokumenterade inom 10 veckor efter deras beräknade C1D1-besök.

   För patienter med lymfom, använd Lugano-klassificeringen: mätbar sjukdom definierad som minst en lesion som kan mätas exakt i minst två dimensioner med spiral datortomografi (CT) skanning dokumenterad inom 10 veckor efter deras beräknade C1D1-besök. Minsta mått måste vara >15 mm i den längsta diametern.

   OBS: Om det inte finns några redan existerande radiologiska bedömningar inom 10 veckor efter det beräknade C1D1-besöket, kan andra bevis på mätbar sjukdom anses vara tillräckliga för att uppfylla detta kriterium efter dokumenterad diskussion och godkännande från sponsorn.

   OBS: Observera att för dosering/screeningsperiod 2 måste patienter ha en radiologisk bedömning per mRECIST v1.1 (solid tumör) eller Lugano-klassificering (lymfom) inom 28 dagar innan de får behandling med RPTR-147 för att fungera som patientens baslinjetumör bedömning.

7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus ≤1.

8. Har tillhandahållit arkiverat tumörvävnadsprov eller nyligen erhållen kärn- eller excisionsbiopsi, under screeningperiod 2, av en tumörskada som inte tidigare bestrålats. Formalinfixerade, paraffininbäddade (FFPE) vävnadsblock föredras framför objektglas. Nyligen erhållna biopsier föredras framför arkiverad vävnad. Mer information finns i Laboratory Manual.

   Obs: Om du skickar in ofärgade skurna objektglas ska nyklippta objektglas lämnas in till testlaboratoriet inom 14 dagar från det datum objektglasen klipptes.

9. RPTR-147:1 i kombination med pembrolizumab (endast arm B) - Patienter bör ha maligniteter där svarsfrekvensen på anti-PD1/PDL1 monoterapi är <20 % eller, om de har maligniteter för vilka anti-PD1/PDL1 är standard av vården måste ha framskridit med behandling med en anti-PD1/L1 monoklonal antikropp (mAb) administrerad antingen som monoterapi eller i kombination med andra checkpoint-hämmare eller andra terapier. PD-1 behandlingsprogression definieras genom att uppfylla alla följande kriterier:

   1. Har fått minst 2 doser av en godkänd anti-PD-1/L1 mAb.
   2. Har visat sjukdomsprogression (PD) efter PD-1/L1 enligt definition i RECIST v1.1. De första bevisen för PD ska bekräftas genom en andra bedömning minst fyra veckor från datumet för den första dokumenterade PD, i frånvaro av snabb klinisk progression.
   3. Progressiv sjukdom har dokumenterats enligt följande inom 12 veckor från den sista dosen av anti-PD-1/L1 mAb.

10. En kvinnlig deltagare är berättigad att delta om hon inte är gravid, inte ammar och minst ett av följande villkor gäller:

    1. Inte en fertil kvinna (WOCBP)
    2. En WOCBP som samtycker till att följa preventivmedelsvägledning under behandlingsperioden och i minst 120 dagar efter den sista dosen av studiebehandlingen.
11. En manlig deltagare måste gå med på att använda preventivmedel under behandlingsperioden och i minst 165 dagar efter den sista dosen av studiebehandlingen.

EXKLUSIONS KRITERIER:

Patienter som är kvalificerade för denna studie får inte uppfylla något av följande kriterier:

1. Tidigare identifierad överkänslighet mot komponenter av RPTR-147 eller hjälpämnen.
2. Pembrolizumab kombination endast arm B - Har allvarlig överkänslighet (≥Grad 3) mot pembrolizumab och/eller något av dess hjälpämnen.
3. Patienter med T-cellslymfom eller små lymfatiska lymfom.
4. Förekomst av aktiv sjukdom i centrala nervsystemet (CNS) och/eller karcinomatös meningit. Deltagare med tidigare behandlade hjärnmetastaser kan delta under förutsättning att de är radiologiskt stabila, dvs utan tecken på progression i minst 4 veckor genom upprepad bildbehandling (observera att den upprepade avbildningen bör utföras under studiescreening), kliniskt stabila och utan krav på steroid behandling i minst 14 dagar före den första dosen av studiebehandlingen.
5. Har tidigare fått strålbehandling inom 2 veckor efter påbörjad studiebehandling. Deltagarna måste ha återhämtat sig från alla strålningsrelaterade toxiciteter, inte behöva kortikosteroider och inte ha haft strålningspneumonit. En 1 veckas tvättning är tillåten för palliativ strålning (≤2 veckors strålbehandling) mot icke-CNS-sjukdom. För interimsstrålbehandling som erhållits efter tumörbedömningen vid baslinjen, får mållesionerna inte bestrålas.

6. Patient som har laboratorievärden utanför intervallet definierade som:

   • Kreatininclearance (beräknat med Cockcroft-Gaults formel, eller uppmätt) <40 ml/min
   • Totalt bilirubin >1,5 x övre normalgränsen (ULN), förutom för patienter med Gilberts syndrom som exkluderas om totalt bilirubin >3,0 x ULN eller direkt bilirubin >1,5 x ULN
   • Alaninaminotransferas (ALT) och aspartataminotransferas (AST) >3 x ULN, förutom patienter som har tumörinblandning i levern, som utesluts om ALAT >5 x ULN
   • Absolut antal neutrofiler ≤1,0 x 109/L
   • ≥0,5 x 109/L och ökande efter tidigare myelosuppressiv behandling kommer att vara berättigade
   • Endast screeningperiod 1: Absolut lymfocytantal ≤1,0 x 109/L för patienter med solida tumörer eller ≤7,0 x 108/L för lymfompatienter före aferesproceduren.
   • Trombocytantal ≤75 x 109/L utebliven blodplättstransfusion i 2 veckor
   • Hemoglobin (Hgb) ≤9 g/dL frånvarande RBC-transfusion i 2 veckor
   • ≥8 g/dL och ökande efter tidigare myelosuppressiv behandling kommer att vara berättigade
   • Koagulation (protrombintid [PT] eller internationellt normaliserat förhållande [INR] och partiell tromboplastintid [PTT] eller aktiverad partiell tromboplastintid [aPTT])
   • >1,5 × ULN om inte deltagaren får antikoagulantbehandling så länge PT/INR och PTT/aPTT ligger inom det terapeutiska intervallet för avsedd användning av antikoagulantia
   • Kalium-, magnesium-, kalcium- eller fosfatavvikelse > CTCAE v5.0 Grad 1 trots lämplig oral ersättningsterapi
   • Endast screeningperiod 1: Serumtriglycerider >500 mg/dL på grund av potentiell interferens med cellseparationsmetoder

7. Nedsatt hjärtfunktion eller kliniskt signifikant hjärtsjukdom, inklusive något av följande:

   • Kliniskt signifikant och/eller okontrollerad hjärtsjukdom såsom kronisk hjärtsvikt som kräver behandling (New York Heart Association [NYHA] grad ≥2), okontrollerad hypertoni eller kliniskt signifikant arytmi
   • Akut hjärtinfarkt eller instabil angina pectoris <6 månader före studiestart

8. Patienter med aktiv, känd eller misstänkt autoimmun sjukdom som har krävt systemisk behandling under de senaste 2 åren (d.v.s. med användning av sjukdomsmodifierande medel, kortikosteroider eller immunsuppressiva läkemedel).

   1. Ersättningsterapi (t.ex. tyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroidersättningsterapi för binjure- eller hypofysinsufficiens) anses inte vara en form av systemisk behandling och är tillåten.
   2. Patienter med vitiligo, typ 1-diabetes mellitus, kvarvarande hypotyreos på grund av autoimmuna tillstånd som endast kräver hormonersättning, psoriasis som inte kräver systemisk behandling eller tillstånd som inte förväntas återkomma i frånvaro av en extern trigger tillåts att anmäla sig.
9. Har en historia av (icke-infektiös) pneumonit som krävde steroider eller har pågående pneumonit.
10. Har en diagnos av immunbrist eller får kronisk systemisk steroidbehandling (i en dos som överstiger 10 mg dagligen av prednisonekvivalenter) eller någon annan form av immunsuppressiv terapi inom 7 dagar före den första dosen av studieläkemedlet.

11. Har en känd ytterligare malignitet som fortskrider eller har krävt aktiv behandling under de senaste 3 åren.

    Obs: Deltagare med basalcellscancer i huden, skivepitelcancer i huden eller karcinom in situ (t.ex. bröstcancer, livmoderhalscancer in situ) som har genomgått potentiellt botande behandling är inte uteslutna.

12. Har en känd historia av infektion med humant immunbristvirus (HIV). Inget hiv-test krävs såvida det inte är på uppdrag av den lokala hälsomyndigheten.

13. Har en känd historia av Hepatit B (definierad som Hepatit B ytantigen [HBsAg] reaktivt) eller känt aktivt Hepatit C-virus (definierat som HCV RNA [kvalitativ] detekteras).

    Obs: Inga tester för hepatit B och hepatit C krävs såvida inte den lokala hälsomyndigheten har beordrat det.

14. Malign sjukdom, annan än den som behandlas i denna studie förväntas störa bedömningen av effekt enligt utredaren.
15. Aktiv infektion som kräver systemisk terapi.
16. Patienter som behöver kronisk behandling med systemisk steroidbehandling, förutom ersättningsdossteroider vid binjurebarkinsufficiens. Aktuella, inhalerade, nasala eller oftalmiska steroider är tillåtna.
17. Patienter som får systemisk behandling med någon immunsuppressiv medicin.
18. Användning av levande vaccin mot infektionssjukdomar inom 30 dagar efter påbörjad studiebehandling. Exempel på levande vacciner inkluderar, men är inte begränsade till, följande: mässling, påssjuka, röda hund, varicella/zoster (vattkoppor), gul feber, rabies, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) och tyfoidvaccin. Säsongsinfluensavaccin för injektion är i allmänhet dödade virusvacciner och är tillåtna; dock är intranasala influensavacciner (t.ex. FluMist®) levande försvagade vacciner och är inte tillåtna.

19. Större operationer inom 4 veckor efter den första dosen av studiebehandlingen (mediastinoskopi, införande av en central venåtkomstanordning och införande av en matningssonde anses inte vara större operation).

    Obs: Om deltagaren genomgick en större operation måste de ha återhämtat sig adekvat från toxiciteten och/eller komplikationerna från interventionen innan studiebehandlingen påbörjas.

20. Deltar för närvarande i eller har deltagit i en studie av ett prövningsmedel eller har använt en prövningsapparat inom 4 veckor före den första dosen av studiebehandlingen.

    Obs: Patienter som har gått in i uppföljningsfasen av en annan undersökningsstudie kan delta i denna studie så länge det har gått 4 veckor efter den sista dosen av det tidigare prövningsmedlet.

    Obs: Patienter kan delta i andra lokala biomarkörstudier efter dokumenterad diskussion och godkännande från Repertoire Immune Medicines.

    Obs: T-cellsavbildningsmedel kan tillåtas efter dokumenterad diskussion och godkännande med sponsorn.

21. Förekomst av ≥CTCAE v5.0 grad 2-toxicitet från tidigare behandling (förutom alopeci, perifer neuropati och ototoxicitet, vilka är uteslutna om ≥CTCAE v5.0 grad 3) på grund av tidigare cancerbehandling.
22. Initiering av hematopoetiska kolonistimulerande tillväxtfaktorer (t.ex. Granulocytkolonistimulerande faktor [G-CSF], Granulocytmakrofagkolonistimulerande faktor [GMCSF], Makrofagkolonistimulerande faktor [M-CSF]) ≤2 veckor före start av studieläkemedlet. Ett erytroidstimulerande medel är tillåtet så länge som det påbörjades minst 2 veckor före den första dosen av studiebehandlingen.
23. En olöst biverkning (måste vara ≤Grad 1 eller patientens baslinje).
24. Tidigare behandling med CAR-T-cellsterapi.
25. Har tidigare genomgått allogen HSCT
26. RPTR-147 monoterapi: Patienter som var tvungna att avbryta behandlingen med PD-1/PD-L1, CTLA-4 eller andra immunmodulerande antikroppar på grund av ≥Grad 3 irAE kan inkluderas efter diskussion med sponsorn.
27. RPTR-147:1 i kombination med pembrolizumab: Har tidigare fått behandling med ett anti-PD-1-, anti-PD-L1- eller anti-PD-L2-medel eller med ett medel riktat mot en annan stimulerande eller ko-inhiberande T-cellsreceptor ( CTLA-4, OX 40, CD137) och avbröts från den behandlingen på grund av en grad 3 eller högre irAE.
28. Patienter med en historia av >3 rader av kemoterapi i metastaserande miljö kan vara berättigade till inskrivning efter diskussion med sponsorn.

29. Patienter med en historia av snabbt fortskridande sjukdom på immunterapi.

    1. Tidigare klinisk eller radiologisk sjukdomsprogression (exklusive pseudoprogression) inom 8 veckor efter påbörjad tidigare immunterapi med PD-1/PDL-1, CTLA-4-hämmare.
    2. Dessa patienter kan endast registreras efter diskussion med sponsorn för att ta hänsyn till tillverkningstiden.

30. Tidigare behandling med PD-1/PDL-1, CTLA-4 eller andra immunmodulerande antikroppshämmare:

    1. ≤2 veckor före aferesproceduren
    2. ≤4 veckor före den första dosen av studiebehandlingen

31. Systemisk anti-cancerterapi inom 5 halveringstider eller 2 veckor; beroende på vad som inträffar först, av aferesproceduren och den första dosen av studiebehandlingen.

    1. Systemiska cytotoxiska medel som har stor fördröjd toxicitet, t.ex. mitomycin C och nitrosoureas, ≤6 veckor före den första dosen av studiebehandlingen
    2. Deltagarna måste ha återhämtat sig från alla biverkningar på grund av tidigare terapier till ≤Grad 1 eller baslinje. Deltagare med ≤Grad 2 neuropati kan vara berättigade.
32. har en historia eller aktuella bevis för något tillstånd, terapi eller laboratorieavvikelse som kan förvirra studiens resultat, störa deltagarens deltagande under hela studiens varaktighet, eller som inte ligger i deltagarens intresse att delta, enligt den behandlande utredarens uppfattning.
33. Har kända psykiatriska störningar eller missbruksproblem som skulle störa samarbetet med studiens krav.
34. Är gravid eller ammar eller förväntar sig att bli gravid eller skaffa barn inom den beräknade varaktigheten av studien, med början med screeningbesöket till och med 150 dagar efter den sista dosen av studiebehandlingen.

35. Kvinnor i fertil ålder (WOCBP), definierat som alla kvinnor som är fysiologiskt kapabla att bli gravida, såvida de inte använder högeffektiva preventivmetoder under studiebehandlingen och i 120 dagar efter den sista dosen av studiebehandlingen. Mycket effektiva preventivmetoder inkluderar:

    1. Kvinnlig sterilisering, total hysterektomi eller äggledarligering minst 6 veckor innan studiebehandling.
    2. Sterilisering av män (minst 6 månader före screening). För kvinnliga patienter i studien bör den vasektomerade manliga partnern vara den enda partnern för den patienten.
    3. Användning av orala (östrogen och progesteron), injicerade eller implanterade kombinerade hormonella preventivmetoder eller placering av en intrauterin enhet (IUD) eller intrauterint system (IUS) eller andra former av hormonell preventivmetod som har jämförbar effekt (felfrekvens <1 %), till exempel hormon vaginal ring eller transdermal hormon preventivmedel.

    Vid användning av p-piller bör kvinnor ha varit stabila på samma p-piller i minst 3 månader innan de tar studiebehandling.

    Kvinnor anses vara postmenopausala och inte i fertil ålder om de har haft 12 månaders naturlig amenorré med en lämplig klinisk profil eller har genomgått kirurgisk bilateral ooforektomi eller tubal ligering minst 6 veckor före den första dosen av studiebehandlingen.

36. En WOCBP som har ett positivt uringraviditetstest (t.ex. inom 72 timmar) före behandling. Om urintestet är positivt eller inte kan bekräftas som negativt, kommer ett serumgraviditetstest att krävas.