RPTR-147 hos patienter med udvalgte solide tumorer og lymfomer

INKLUSIONSKRITERIER:

Patienter, der er kvalificerede til at blive inkluderet i denne undersøgelse, skal opfylde alle følgende kriterier:

1. Være villig og i stand til at give skriftligt informeret samtykke til retssagen.
2. Der skal indhentes skriftligt informeret samtykke forud for undersøgelsesprocedurer.
3. Alder ≥18 år (eller ≥16 år på Dana Farber Cancer Institute).

4. Histologisk eller cytologisk bekræftet recidiverende/refraktær metastatisk eller lokalt fremskreden solid tumor eller lymfom, hvis sygdom er udviklet på trods af alle passende helbredende eller livsforlængende behandlinger, er intolerante over for disse behandlinger eller har nægtet standardbehandling.

   1. Inklusionskriterier: RPTR-147:1 (arme A & B) behandlingsgrupper

      Kohortetilmelding kan være begrænset til potentielt immunresponsive tumortyper, der opfylder ovenstående kriterium i løbet af de første ca. 2 uger af tilmeldingsperioden for hver kohorte på grund af deres potentiale til at reagere på og aktivere RPTR-147:1:

      • NSCLC
      • Melanom
      • Klarcellekræft i nyrerne
      • HNSCC
      • Urothelial cancer
      • Lymfom
      • Sarkomer
      • Livmoderhalskræft
      • Baseret på nye data, der vil blive diskuteret under møderne i Safety Review Committee, kan patientpopulationen være yderligere begrænset baseret på andre faktorer
   2. Inklusionskriterier: RPTR-147:2 (arm C) behandlingsgruppe Patienter med cancere, der vides at være HPV-16 positive.

5. Patienten skal have dokumenterede HLA-typeresultater, der opfylder undersøgelseskravene. Listen over kvalificerede HLA-alleler vil blive opdateret løbende af sponsoren.

   • Når der er indsamlet tilstrækkelige data til analyse af lægemiddelprodukter, eller der er opnået tilstrækkelig HLA-dækning, kan sponsoren muligvis afbryde kravet om berettigelse af HLA-typen.

6. For patienter med solide tumorer, brug Response Evaluation Criteria in Solid Tumor (RECIST) v1.1: målbar sygdom (mindst én målbar ikke-nodal læsion på mindst 1,0 cm i længste diameter eller nodal læsion på mindst 1,5 cm i korteste diameter ) dokumenteret inden for 10 uger efter deres forventede C1D1-besøg.

   For patienter med lymfom, brug Lugano-klassifikationen: målbar sygdom defineret som mindst én læsion, der kan måles nøjagtigt i mindst to dimensioner med spiral computertomografi (CT) scanning dokumenteret inden for 10 uger efter deres forventede C1D1 besøg. Minimumsmål skal være >15 mm i den længste diameter.

   BEMÆRK: Hvis der ikke er nogen forudeksisterende radiologiske vurderinger inden for 10 uger efter det forventede C1D1-besøg, kan andre beviser for målbar sygdom anses for at være tilstrækkelige til at opfylde dette kriterium efter dokumenteret diskussion og godkendelse fra sponsoren.

   BEMÆRK: Bemærk venligst, at for dosering/screeningsperiode 2 skal patienter have en radiologisk vurdering pr. mRECIST v1.1 (solid tumor) eller Lugano-klassificering (lymfomer) inden for 28 dage før de modtager behandling med RPTR-147 for at fungere som patientens baseline tumor vurdering.

7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus ≤1.

8. Har leveret arkival tumorvævsprøve eller nyligt opnået kerne- eller excisionsbiopsi, under screeningsperiode 2, af en tumorlæsion, der ikke tidligere er bestrålet. Formalinfikserede, paraffinindlejrede (FFPE) vævsblokke foretrækkes frem for objektglas. Nyligt opnåede biopsier foretrækkes frem for arkiveret væv. Yderligere detaljer kan findes i Laboratoriemanualen.

   Bemærk: Hvis der indsendes ufarvede udskårne objektglas, skal nyklippede objektglas indsendes til testlaboratoriet inden for 14 dage fra datoen for klippet objektglas.

9. RPTR-147:1 i kombination med pembrolizumab (kun arm B) - Patienter bør have maligniteter, hvor responsraten på anti-PD1/PDL1 monoterapi er <20 %, eller hvis de har maligniteter, for hvilke anti-PD1/PDL1 er standard behandling skal have udviklet sig med behandling med et anti-PD1/L1 monoklonalt antistof (mAb) administreret enten som monoterapi eller i kombination med andre checkpoint-hæmmere eller andre terapier. PD-1 behandlingsprogression defineres ved at opfylde alle følgende kriterier:

   1. Har modtaget mindst 2 doser af en godkendt anti-PD-1/L1 mAb.
   2. Har vist sygdomsprogression (PD) efter PD-1/L1 som defineret af RECIST v1.1. Den første evidens for PD skal bekræftes ved en anden vurdering mindst fire uger fra datoen for den første dokumenterede PD, i fravær af hurtig klinisk progression.
   3. Progressiv sygdom er blevet dokumenteret som i det følgende inden for 12 uger fra den sidste dosis af anti-PD-1/L1 mAb.

10. En kvindelig deltager er berettiget til at deltage, hvis hun ikke er gravid, ikke ammer, og mindst én af følgende betingelser gælder:

    1. Ikke en kvinde i den fødedygtige alder (WOCBP)
    2. En WOCBP, der accepterer at følge præventionsvejledningen i behandlingsperioden og i mindst 120 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen.
11. En mandlig deltager skal acceptere at bruge prævention i behandlingsperioden og i mindst 165 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen.

EXKLUSIONSKRITERIER:

Patienter, der er kvalificerede til denne undersøgelse, må ikke opfylde nogen af ​​følgende kriterier:

1. Tidligere identificeret overfølsomhed over for komponenter af RPTR-147 eller hjælpestoffer.
2. Pembrolizumab kombination Kun arm B - Har svær overfølsomhed (≥grad 3) over for pembrolizumab og/eller et eller flere af dets hjælpestoffer.
3. Patienter med T-celle lymfomer eller små lymfatiske lymfomer.
4. Tilstedeværelse af aktiv sygdom i centralnervesystemet (CNS) og/eller karcinomatøs meningitis. Deltagere med tidligere behandlede hjernemetastaser kan deltage, forudsat at de er radiologisk stabile, dvs. uden tegn på progression i mindst 4 uger ved gentagen billeddannelse (bemærk, at den gentagne billeddannelse skal udføres under undersøgelsesscreening), klinisk stabile og uden krav om steroid behandling i mindst 14 dage før første dosis af undersøgelsesbehandlingen.
5. Har modtaget forudgående strålebehandling inden for 2 uger efter start af studiebehandling. Deltagerne skal være kommet sig over alle strålingsrelaterede toksiciteter, ikke kræve kortikosteroider og ikke have haft strålingspneumonitis. En 1-uges udvaskning er tilladt for palliativ stråling (≤2 ugers strålebehandling) til ikke-CNS-sygdom. For interim strålebehandling modtaget efter baseline tumorvurderingen, må mållæsionerne ikke bestråles.

6. Patient med laboratorieværdier uden for rækkevidde defineret som:

   • Kreatininclearance (beregnet ved hjælp af Cockcroft-Gault-formlen eller målt) <40 ml/min.
   • Total bilirubin >1,5 x øvre normalgrænse (ULN), bortset fra patienter med Gilberts syndrom, som udelukkes, hvis total bilirubin >3,0 x ULN eller direkte bilirubin >1,5 x ULN
   • Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) >3 x ULN, undtagen for patienter, der har tumorinvolvering i leveren, som er udelukket, hvis ALT >5 x ULN
   • Absolut neutrofiltal ≤1,0 x 109/L
   • ≥0,5 x 109/L og stigende efter tidligere myelosuppressiv behandling vil være berettiget
   • Kun screeningsperiode 1: Absolut lymfocyttal ≤1,0 x 109/L for patienter med solide tumorer eller ≤7,0 x 108/L for lymfompatienter før afereseproceduren.
   • Blodpladeantal ≤75 x 109/L fraværende blodpladetransfusion i 2 uger
   • Hæmoglobin (Hgb) ≤9 g/dL fraværende RBC-transfusion i 2 uger
   • ≥8 g/dL og stigende efter tidligere myelosuppressiv behandling vil være berettiget
   • Koagulation (protrombintid [PT] eller internationalt normaliseret forhold [INR] og partiel tromboplastintid [PTT] eller aktiveret partiel tromboplastintid [aPTT])
   • >1,5 × ULN, medmindre deltageren modtager antikoagulantbehandling, så længe PT/INR og PTT/aPTT er inden for det terapeutiske område af den tilsigtede brug af antikoagulantia
   • Kalium-, magnesium-, calcium- eller fosfatabnormitet > CTCAE v5.0 Grad 1 trods passende oral substitutionsbehandling
   • Kun screeningsperiode 1: Serumtriglycerider >500 mg/dL på grund af potentiel interferens med celleadskillelsesmetoder

7. Nedsat hjertefunktion eller klinisk signifikant hjertesygdom, herunder en eller flere af følgende:

   • Klinisk signifikant og/eller ukontrolleret hjertesygdom, såsom kongestiv hjertesvigt, der kræver behandling (New York Heart Association [NYHA] grad ≥2), ukontrolleret hypertension eller klinisk signifikant arytmi
   • Akut myokardieinfarkt eller ustabil angina pectoris <6 måneder før studiestart

8. Patienter med aktiv, kendt eller mistænkt autoimmun sygdom, som har krævet systemisk behandling inden for de seneste 2 år (dvs. med brug af sygdomsmodificerende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive lægemidler).

   1. Erstatningsterapi (f.eks. thyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofyseinsufficiens) betragtes ikke som en form for systemisk behandling og er tilladt.
   2. Patienter med vitiligo, type 1-diabetes mellitus, resterende hypothyroidisme på grund af autoimmun tilstand, der kun kræver hormonudskiftning, psoriasis, der ikke kræver systemisk behandling, eller tilstande, der ikke forventes at gentage sig uden en ekstern trigger, tillades tilmeldt.
9. Har en historie med (ikke-infektiøs) pneumonitis, der krævede steroider, eller har aktuel pneumonitis.
10. Har en diagnose af immundefekt eller får kronisk systemisk steroidbehandling (i en dosis på over 10 mg dagligt prædnisonækvivalent) eller enhver anden form for immunsuppressiv terapi inden for 7 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet.

11. Har en kendt yderligere malignitet, der skrider frem eller har krævet aktiv behandling inden for de seneste 3 år.

    Bemærk: Deltagere med basalcellekarcinom i huden, pladecellecarcinom i huden eller carcinom in situ (f.eks. brystcarcinom, livmoderhalskræft in situ), som har gennemgået potentielt helbredende behandling, er ikke udelukket.

12. Har en kendt historie med human immundefektvirus (HIV) infektion. Ingen HIV-test er påkrævet, medmindre det er påbudt af den lokale sundhedsmyndighed.

13. Har en kendt historie med hepatitis B (defineret som hepatitis B overfladeantigen [HBsAg] reaktivt) eller kendt aktiv hepatitis C virus (defineret som HCV RNA [kvalitativ] er påvist) infektion.

    Bemærk: Ingen test for hepatitis B og hepatitis C er påkrævet, medmindre det er påbudt af den lokale sundhedsmyndighed.

14. Ondartet sygdom, bortset fra den, der behandles i denne undersøgelse, forventes at interferere med vurderingen af ​​effektivitet efter investigators mening.
15. Aktiv infektion, der kræver systemisk terapi.
16. Patienter, der har behov for kronisk behandling med systemisk steroidbehandling, bortset fra erstatningsdosissteroider i forbindelse med binyrebarkinsufficiens. Aktuelle, inhalerede, nasale eller oftalmiske steroider er tilladt.
17. Patienter, der modtager systemisk behandling med enhver immunsuppressiv medicin.
18. Brug af levende vacciner mod infektionssygdomme inden for 30 dage efter påbegyndelse af undersøgelsesbehandling. Eksempler på levende vacciner omfatter, men er ikke begrænset til, følgende: mæslinger, fåresyge, røde hunde, skoldkopper, gul feber, rabies, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) og tyfusvaccine. Sæsoninfluenzavacciner til injektion er generelt dræbte virusvacciner og er tilladt; dog er intranasale influenzavacciner (f.eks. FluMist®) levende svækkede vacciner og er ikke tilladt.

19. Større operation inden for 4 uger efter den første dosis af undersøgelsesbehandlingen (mediastinoskopi, indsættelse af en central veneadgangsanordning og indsættelse af en ernæringssonde betragtes ikke som større operation).

    Bemærk: Hvis deltageren modtog en større operation, skal de have restitueret sig tilstrækkeligt fra toksiciteten og/eller komplikationerne fra interventionen før påbegyndelse af undersøgelsesbehandlingen.

20. Deltager i øjeblikket i eller har deltaget i en undersøgelse af et forsøgsmiddel eller har brugt et forsøgsudstyr inden for 4 uger før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen.

    Bemærk: Patienter, der er gået ind i opfølgningsfasen af ​​en anden undersøgelsesundersøgelse, kan deltage i denne undersøgelse, så længe der er gået 4 uger efter den sidste dosis af det tidligere forsøgsmiddel.

    Bemærk: Patienter kan deltage i andre lokale biomarkørundersøgelser efter dokumenteret diskussion og godkendelse fra Repertoire Immune Medicines.

    Bemærk: T-celle billeddannende agenter kan tillades efter dokumenteret diskussion og godkendelse med sponsoren.

21. Tilstedeværelse af ≥CTCAE v5.0 grad 2 toksicitet fra tidligere behandling (undtagen alopeci, perifer neuropati og ototoksicitet, som er udelukket hvis ≥CTCAE v5.0 grad 3) på grund af tidligere cancerbehandling.
22. Påbegyndelse af hæmatopoietiske kolonistimulerende vækstfaktorer (f. Granulocytkolonistimulerende faktor [G-CSF], Granulocytmakrofagkolonistimulerende faktor [GMCSF], makrofagkolonistimulerende faktor [M-CSF]) ≤2 uger før start af studielægemidlet. Et erythroidstimulerende middel er tilladt, så længe det blev påbegyndt mindst 2 uger før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen.
23. En uafklaret AE (skal være ≤grad 1 eller patientens baseline).
24. Forudgående behandling med CAR-T-celleterapi.
25. Har tidligere gennemgået allogen HSCT
26. RPTR-147 Monoterapi: Patienter, der skulle seponere PD-1/PD-L1, CTLA-4 eller andre immunmodulerende antistoffer på grund af ≥Grade 3 irAE, kan inkluderes efter diskussion med sponsoren.
27. RPTR-147:1 i kombination med pembrolizumab: Har modtaget tidligere behandling med et anti-PD-1-, anti-PD-L1- eller anti-PD-L2-middel eller med et middel rettet mod en anden stimulerende eller co-hæmmende T-cellereceptor ( CTLA-4, OX 40, CD137) og blev afbrudt fra den behandling på grund af en grad 3 eller højere irAE.
28. Patienter med en historie på >3 linjer med kemoterapi i metastaserende omgivelser kan være berettiget til tilmelding efter drøftelse med sponsoren.

29. Patienter med en historie med hurtigt fremadskridende sygdom i immunterapi.

    1. Tidligere klinisk eller radiologisk sygdomsprogression (eksklusive pseudoprogression) inden for 8 uger efter start af tidligere immunterapi med PD-1/PDL-1, CTLA-4-hæmmere.
    2. Disse patienter kan kun tilmeldes efter drøftelse med sponsoren for at tage højde for produktionstiden.

30. Tidligere behandling med PD-1/PDL-1, CTLA-4 eller andre immunmodulerende antistofhæmmere:

    1. ≤2 uger før afereseproceduren
    2. ≤4 uger før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen

31. Systemisk anti-cancerterapi inden for 5 halveringstider eller 2 uger; alt efter hvad der indtræffer først, af afereseproceduren og den første dosis af undersøgelsesbehandlingen.

    1. Systemiske cytotoksiske midler, der har større forsinket toksicitet, f.eks. mitomycin C og nitrosoureas, ≤6 uger før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen
    2. Deltagerne skal være kommet sig fra alle AE'er på grund af tidligere behandlinger til ≤Grade 1 eller baseline. Deltagere med ≤Grade 2 neuropati kan være kvalificerede.
32. Har en historie eller aktuelle beviser for enhver tilstand, terapi eller laboratorieabnormitet, der kan forvirre resultaterne af undersøgelsen, forstyrre deltagerens deltagelse i hele undersøgelsens varighed, eller ikke er i deltagerens bedste interesse at deltage, efter den behandlende efterforskers opfattelse.
33. Har kendte psykiatriske eller stofmisbrugslidelser, der ville forstyrre samarbejdet med kravene i undersøgelsen.
34. Er gravid eller ammer eller forventer at blive gravid eller få børn inden for den forventede varighed af undersøgelsen, startende med screeningsbesøget til 150 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen.

35. Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP), defineret som alle kvinder, der er fysiologisk i stand til at blive gravide, medmindre de bruger højeffektive præventionsmetoder under undersøgelsesbehandlingen og i 120 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen. Meget effektive præventionsmetoder omfatter:

    1. Sterilisering af kvinder, total hysterektomi eller tubal ligering mindst 6 uger før undersøgelsesbehandling.
    2. Sterilisering af mænd (mindst 6 måneder før screening). For kvindelige patienter i undersøgelsen bør den vasektomiserede mandlige partner være den eneste partner for denne patient.
    3. Brug af oral (østrogen og progesteron), injicerede eller implanterede kombinerede hormonelle præventionsmetoder eller placering af en intrauterin enhed (IUD) eller intrauterint system (IUS) eller andre former for hormonel prævention, der har sammenlignelig effekt (fejlrate <1 %), for eksempel hormon vaginal ring eller transdermal hormonprævention.

    I tilfælde af brug af oral prævention skal kvinder have været stabile på den samme pille i minimum 3 måneder, før de tager undersøgelsesbehandling.

    Kvinder betragtes som postmenopausale og ikke i den fødedygtige alder, hvis de har haft 12 måneders naturlig amenoré med en passende klinisk profil eller har haft kirurgisk bilateral ooforektomi eller tubal ligering mindst 6 uger før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen.

36. En WOCBP, der har en positiv uringraviditetstest (f. inden for 72 timer) før behandling. Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekræftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være påkrævet.