食管切除术后吻合口漏的处理 (TENTACLE)

2. 介绍和基本原理

食管癌的发病率正在增加，全球每年估计有 480.000 例 [Jemal 2011]。 食管切除术仍然是治愈性治疗的基石，通常与化学疗法或化学放射疗法相结合。 然而，食管切除术与相当大的发病率相关，吻合口漏是一种严重的术后并发症。

根据食管切除并发症共识组 (ECCG) 的定义 [Low 2015]，吻合口漏被定义为“涉及食管、吻合口、订书钉线或导管的全层胃肠道缺损，无论表现或识别方法如何”。 据描述，吻合口漏的发生率为 0-30%。 如果发生吻合口漏，则死亡率为 2% - 12% [Biere 2011, Saluja 2012]。 此外，它通常与 ICU 治疗时间延长、住院时间长和多次再干预有关 [Lubbers 2019，已提交]。 吻合口漏对生活质量的影响很大，并且与医院资源和成本方面的沉重负担有关 [Biere 2011, Alanezi 2004, Luketich 2012, Blackmon 2007]。

吻合口漏的治疗范围从保守管理（每口零、抗生素和鼻胃管引流）到放射引流、支架、引流管或 endoVAC（真空辅助闭合）系统的内窥镜治疗，以及手术探查。 我们小组最近进行的一项系统评价评估了当前文献中专门报告特定疗法和吻合口漏结果的研究 [Verstegen 2018，已提交]。 纳入了 273 名患者的 19 项研究，研究质量为低到中等。 由于纳入研究的临床异质性很大，因此未进行荟萃分析。 审查的主要结论是，由于队列小和临床异质性，目前的文献无法形成基于证据的治疗策略。 一项针对 79 名患者的回顾性多中心研究表明，吻合口漏的使用治疗方式不仅取决于患者，还取决于医院 [Lubbers 2019，已提交]。 到目前为止，吻合口漏的管理或多或少是基于专家意见，而不是基于循证吻合口漏治疗算法。 从这些研究中可以明显看出，缺乏吻合口漏严重程度评分会使对该主题的稳健研究变得复杂。

吻合口漏的严重程度目前根据其治疗方式进行分级（I 级：保守治疗、II 级内窥镜或放射学干预和 III 级手术干预）[Low 2015]。 尽管该评分系统可用于报告吻合口漏的后果，但根据定义，它不能用于指导在临床环境中诊断出吻合口漏时的决策制定。 可能影响吻合口漏严重程度的因素包括吻合位置（胸内或颈部）、缺损周长、缺损表面、污染程度（即 局部、纵隔、胸内）、脓毒症程度和从诊断到治疗的时间。 然而，关于这些和其他因素在多大程度上导致吻合口漏的严重程度知之甚少。 此外，关于什么泄漏特征决定特定治疗的成功的数据很少。

3. 研究目标 3.1 主要研究目标

1. 调查导致吻合口漏严重程度的因素，并制定基于证据的吻合口漏严重程度评分。
2. 调查吻合口漏的特征与不同吻合口漏治疗的成功相关，并比较不同初始吻合口漏治疗对根据严重程度和泄漏特征分类的泄漏的有效性。

3.2 其他研究目标 这是一项探索性研究，将研究因素之间的相关相互作用。 预先定义了以下其他研究目标。 结果将根据死亡率、综合并发症指数 (CCI)、再干预次数、住院时间和费用进行评估。

1. 调查食管切除术后吻合口漏患者术后死亡率的相关因素，并构建预测死亡率的模型。
2. 研究吻合口漏治疗的实践差异并评估其结果的异质性。
3. 调查漏气诊断的术后天数是否与结果相关。
4. 调查是否在吻合口漏诊断后 48 小时内进行的诊断测试（例如 CT 扫描、内窥镜检查）与结果相关。
5. 调查从诊断到第一次侵入性治疗的时间（在接受侵入性治疗的患者亚组中）是否与结果相关。
6. 调查 Ivor Lewis、McKeown 和 Orringer 食管切除术后吻合口漏患者的结局是否不同。
7. 调查开放式食管切除术与微创食管切除术患者的结局是否不同。
8. 调查使用胸膜瓣网膜包裹覆盖吻合口的患者的结果是否不同。
9. 比较接受选择性消化道去污 (SDD) 的患者与未接受 SDD 的患者的结局。
10. 比较在诊断时通过术后引流管引流渗漏的患者的结果（例如 纵隔引流管、宫颈引流管、胸腔引流管）与诊断时未进行渗漏引流的患者相比。
11. 调查放置在食道/胃管内的 endoVAC 与通过吻合口缺损放置的 endoVAC 在成功率和结果方面是否存在差异。

4. 研究设计

4.1 研究类型 国际多中心回顾性队列研究。

4.2 研究持续时间 将记录从 2011 年 1 月 1 日至 2018 年 12 月 31 日接受食管切除术和胃管重建的最近一组患者的数据。 学习期限为2019年1月至2020年4月（15个月）。

4.3 研究时间表

• 2019 年 1 月 1 日至 1 月 15 日：协议第一版的数据库构建和批准。
• 2019 年 1 月 16 日：通过发送第一版协议和 CRF 邀请外科医生（参见第 5.5 章 - 将被邀请的外科医生的可行性）。
• 2019 年 1 月至 2019 年 3 月：在 Radboudumc、Canisius-Wilhelmina 医院和特温特医院集团 (ZGT) 进行研究文件准备和试点。 根据试点研究结果的评论对协议和 CRF 进行细化。
• 2019 年 3 月 16 日：最终方案和 CRF 发送至参与中心。 所有参与的外科医生都会收到一个 Castor 数据库登录名。
• 2019 年 4 月 - 2019 年 9 月：数据收集。
• 2019 年 9 月 - 2020 年 4 月：分析和手稿撰写。

4.4 患者随访随访时间为180天。

4.5 研究环境 本研究将在多中心和跨国环境中进行。 目前正在进行食管切除术的一大群荷兰医院（荷兰上消化道癌症审计 - DUCA 集团）已同意参与这项研究。 TENTACLE 研究也得到了食管胃吻合审计 (OGAA) 研究小组的认可。 此外，还寻求与欧洲食管疾病协会 (ESDE) 实习生分会和微创食管切除术 (MIO) 智囊团倡议合作（参见第 5.5 章 - 可行性）。

5. 研究人群

5.1 人群所有食管癌切除术和胃导管重建术后吻合口漏的成年患者都适合纳入。

5.2 纳入标准

为了有资格参与本研究，受试者必须满足以下所有标准：

• 年满18 岁；

• 可切除食管癌 (cT1-4aN0-3M0) 的食管切除术和胃导管重建术；
• 根据 ECCG 定义 [Low 2015] 的术后吻合口漏。

5.3 排除标准

• 良性疾病食管切除术；
• 紧急切除；
• 接受扩大全胃切除术的患者。

5.4 样本量计算 这是一项探索性研究，数据将用于调查吻合口渗漏的具体特征在多大程度上与渗漏的严重程度相关，以及它们如何与不同治疗的成功相关。 因此，没有进行正式的样本量计算。 为了能够从这项研究中得出可靠的结论，制定基于证据的吻合口漏严重程度评分并为未来的吻合口漏相关研究打下坚实的基础，我们的目标是包括至少 1000 名因癌症接受食管切除术后出现吻合口漏的患者.

5.5 可行性 为了纳入建议的患者数量并从国际患者队列中收集数据，我们旨在从 4 个食管外科医生网络中获取数据。 尽管这些群体之间存在一些重叠，但我们相信邀请 4 个网络参与将优化从这项研究中获得可靠结果的机会。

1. 荷兰上消化道癌症审计 (DUCA) 小组 一大群进行食管切除术的荷兰医院已同意参与这项研究。 在 8 年的研究期间，每年进行约 750 例切除术，吻合口漏的发生率约为 18%。 因此，1080例吻合口漏患者的数据（750*8*0.18） 可以从荷兰包括在内。
2. 欧洲食管疾病学会 (ESDE) 实习生分会 ESDE 实习生分会是一个由学会实习生成员管理的研究协作组织。 这个由大约 20 家医院组成的网络中的中心将受邀参与这项研究。 我们估计大约有 10 家医院将参与，平均每年有 40 例食管切除术，平均吻合口漏发生率为 15%。 因此，我们估计这次合作可以包括 480 名患者 (10*40*8*0.15)。
3. 食管胃吻合审计 (OGAA) 组 OGAA 成立于 2017 年，旨在确定影响结果的患者和手术技术差异。 这个全球食管外科医生网络进行了为期 6 个月的快照研究，到 2018 年 12 月 31 日，估计将包括 1750 例病例。 我们将邀请 OGAA 中的中心参与这项研究，并提供已经在 OGAA 中注册的案例，并提供来自其 2011-2018 队列的额外数据。 我们估计 OGAA (1750*0.15) 中将有大约 263 名吻合口漏患者。 如果参与中心提供 2011-2018 年队列的额外数据，可能会提供更多病例。
4. 微创食管切除术 (MIO) 智库倡议 欧洲 MIO 智库小组包括来自大约 15 个欧洲高容量中心的成员。 我们估计，在过去的8年里，每个中心每年进行40例食管切除术，漏诊发生率在10%左右，这组可以贡献约480例（15*50*8*0.10）。

6. 方法

6.1 主要结果参数 • 90 天死亡率

6.2 次要结果参数

• 住院死亡率、30天死亡率和180天死亡率。
• 综合并发症指数 (CCI) [Slankamenac 2013]。
• 再干预总数（内窥镜、放射学、手术）。
• 住院时间、ICU 住院时间和再入院率。
• 费用估算。

6.3 研究参数列表 这是一项回顾性研究，我们预计并非所有相关数据都可以从患者档案中获得。 例如，如果没有内窥镜检查，就不可能估计泄漏周长或泄漏表面，我们预计并非所有患者都接受了内窥镜检查。 然而，预计大量患者将提供足够的数据来分析具有大量缺失数据的因素是否有影响。 因此，这些可能有大量缺失数据的因素被纳入此列表，即使缺失数据可能会引入偏差。

• 医院特点：年处理量、值班外科医生或上消化道外科医生的诊断和治疗策略、每家医院实施的治疗方式类型。
• 患者和肿瘤特征：手术年份、性别；年龄;长度、重量、ASA分类；查尔森合并症指数；世卫组织绩效得分；卡诺夫斯基评分；肌酐、胆红素、血小板（基线，直到手术前三个月）；肿瘤类型；肿瘤位置；术前T期；术前N期；术前 M 期；新辅助治疗（放疗、化疗、化放疗）。
• 手术特点：切除式（即 McKeown，Ivor Lewis，经裂孔）；操作类型（完全 MIE、机器人 MIE、混合 MIE、开放）；吻合技术；吻合结构；吻合部位；网膜包裹；胸膜瓣;接受围手术期选择性消化去污（SDD）。
• 吻合口漏诊断：从手术到漏诊断的时间（天）；诊断吻合口漏的评估；在诊断吻合口漏后 48 小时内进行吻合口评估；从诊断到侵入性的大约时间（例如 放射引流、内窥镜、手术）渗漏的治疗（小时）。
• 诊断时的患者参数（应使用最接近诊断的参数，可以使用诊断前24小时内的参数）：在哪个病房诊断（外科病房、ICU、中/高级、PACU）；如果在重症监护病房，需要通风； q-SOFA 评分（来自：精神状态改变/GCS<15、呼吸频率、收缩压）；诊断时的器官衰竭（肺：需要通气，心血管：需要正性肌力支持，肾脏：肌酐 >170 µg/L，肝脏：胆红素 >33µmol/L，凝血：血小板 <100*103/µL）； O2 消耗量（不通风）或 FiO2（通风）； NG 管就位；饮食;白细胞计数；协调研究计划；肌酐;胆红素; ABG 乳酸；氧分压;手术引流管中的淀粉酶（多次引流管或测量时的最高值）。
• 泄漏特征：泄漏位置（例如 食管胃吻合术、胃管、盲环）；估计泄漏周长（0-25%、25-50%、50-75% 和 75-100%）；估计的泄漏表面（以 cm2 为单位）；胃管整体状况（例如 重要的、缺血的、坏死的）；污染程度（例如 无、纵隔积液、胸膜积液或腹部积液）； （术后）诊断时就地引流（例如 纵隔引流管、宫颈引流管、胸腔引流管）；诊断时通过引流管（包括 NG 管）对吻合口漏进行临床引流。
• 主要治疗（在诊断出渗漏后 48 小时内进行的治疗）：（重新）入住 ICU 或中度护理/高级护理；零口头制度；根据当地规程进行抗生素治疗； NG 管放置（有/无抽吸）； NG 管重新定位（有/无抽吸）；通过吻合缺损置管； endoVAC/endoSponge 放置；支架放置（支架类型，如果适用）；内窥镜夹闭；鼻十二指肠/鼻空肠饲管放置；放射引流（胸腔、纵隔）；床边手术胸管放置；再手术；再手术方法；再手术程序（仅引流，缝合漏口；切除漏口并重新吻合；用肌瓣修复吻合口；断开和颈部食管吻合术；外科空肠营养管）。
• 二次治疗（诊断漏气时不打算进行的任何时间的治疗）：从手术到二次治疗的时间（天）； （重新）入住 ICU 或中度护理/高级护理；零口头制度；根据当地规程进行抗生素治疗； NG管放置； NG管重新定位；通过吻合缺损置管； endoVAC/endoSponge 放置；支架放置（支架类型，如果适用）；内窥镜夹闭；鼻十二指肠/鼻空肠饲管放置；放射引流（胸腔、纵隔）；床边手术胸管放置；再手术；再手术方法；再手术程序（仅引流，缝合漏口；切除漏口并重新吻合；用肌瓣修复吻合口；断开和颈部食管吻合术；外科空肠营养管）。
• 漏口愈合：吻合口漏口愈合（通过内窥镜检查、放射成像或临床评估。 如果患者被设定为固体食物，则定义为发生临床治愈）。 从诊断到吻合口漏愈合的时间。

Clavien Dindo 分级并发症（ECCG 列表和定义，除非另有说明）：对于肺炎，使用通用肺炎评分（UPS [Weijs 2016]）定义；综合并发症指数 (CCI [Slankamenac 2013]) 是根据所有评分的并发症计算得出的。

再干预：内窥镜干预的总数；支架放置总数； endoVAC/endoSponge 处理的总数；放射干预总数；床边手术再干预总数（例如 打开伤口、放置胸管）；微创手术再干预的总数；开放手术再干预的总数。

住院时间和死亡率：ICU住院时间（总天数）； ICU再入院；住院死亡率； 30天死亡率； 90 天死亡率； 180 天死亡率。

费用：根据住院时间、ICU 住院时间和再次干预的住院费用估算。 使用标准化成本清单。

七、分析

7.1 分析策略——一般考虑 主要研究目标 1 的最终目标是获得基于证据的吻合口渗漏严重程度评分，该评分反映渗漏相关参数对 90 天死亡率的影响。 这将使研究人员能够描述患者组的渗漏严重程度，并可用于纠正各组之间关于吻合口渗漏严重程度的差异。 因此，这将有助于进行未来的比较有效性研究。

仅涉及泄漏特性的因素（列于第 7.3 章 - 研究参数列表/泄漏特性）和涉及泄漏对患者造成的后果的因素（列于第 7.3 章 - 研究参数列表/诊断时的患者参数） ) 用于组成此乐谱。

可能预测 90 天死亡率的其他重要参数（例如 年龄、合并症指数、术前体能状态等）不包括在严重程度评分中，因为这些可以单独报告（和校正）。 操作特性（例如 切除类型、吻合部位等）也可预测发生吻合口漏时的 90 天死亡率。 手术特征不包括在严重程度评分中，因为这些因素可能对吻合口渗漏策略也很重要，无论渗漏严重程度如何（例如， 颈吻合口漏可能需要与胸腔内吻合口漏不同的治疗），我们的目标是在我们的其他研究目标中对此进行调查（参见第 3.2 章 - 其他研究目标）。 此外，我们的其他研究目标之一是构建一个预测吻合口漏的 90 天死亡率的模型（参见第 3.2 章 - 其他研究目标），并且对于该模型，本研究中记录的所有预测因素都将是考虑在内。

7.2 主要研究目标 1 第一个主要研究目标是调查导致吻合口漏严重程度的因素，并制定基于证据的吻合口漏严重程度评分。

首先，对第 7.3 章 - 研究参数列表/泄漏特性和第 7.3 章 - 研究参数列表/诊断时患者参数列表中描述的相关参数进行单变量分析。 相关参数被输入到单独的二元逻辑回归模型中，以 90 天死亡率作为结果参数，以探索数据中的关联。 其次，选择根据文献和/或专家意见被认为具有临床相关性的因素进行多变量分析。 向后逐步选择用于从模型中排除 p>0.05 的值。 结果表示为优势比 (OR) 和 95% 置信区间 (CI)。 2 尾 p<0.05 被认为具有统计学意义。 第三，这个多变量模型将通过引导程序进行内部验证，使用 5000 个引导程序重采样。 最后，基于最终自举多变量回归分析构建列线图，该列线图可用于计算吻合口漏严重程度评分。

为了研究 casemix 参数的相对影响（例如 年龄、合并症等）对泄漏严重程度评分，将进行类似的分析，其中 casemix 参数（列于（第 7.3 章 - 研究参数列表/患者和肿瘤特征和第 7.3 章 - 研究参数列表/操作中列出）特征）也包括在内。 如果发现 casemix 与严重程度评分相关的结果非常密切相关（严重程度评分在回归模型中的附加值有限），则使用潜在类别分析 [Rabe-Hesketh 2008]。 用于吻合口渗漏严重程度评分的参数（第 7.3 章 - 研究参数列表/渗漏特征和第 7.3 章 - 研究参数列表/诊断时的患者参数）用于创建病例组合校正的吻合口渗漏严重程度类别。

通过所述分析获得的结果也将在接受 McKeown、Ivor Lewis 和 Orringer 食管切除术的患者亚组中进行。 通过执行此敏感性分析，我们将调查获得的模型是否适用于所有类型的食管切除术，或者不同因素是否可预测不同类型食管切除术的 90 天死亡率。 如果在主要分析和该敏感性分析之间发现实质性差异，将考虑组成不同的吻合口漏严重程度评分系统的可能性。

此外，我们将调查并报告吻合口漏严重程度评分是否也可以预测其他结果参数。 连同次要研究目标的数据（参见第 3.2 章 - 其他研究目标），其中调查了 90 天死亡率与其他结果参数之间的关联，这将导致定义其他参数是否可以用作 90 天死亡率的代理死亡。

7.3 主要研究目标 2 第二个主要研究目标是调查哪些吻合口漏特征与不同初始治疗的成功相关，并比较不同初始吻合口漏治疗对根据严重程度和泄漏特征分类的泄漏的有效性。

在第一个分析中，相关的主要治疗参数（在第 6.3 章 - 研究参数列表/主要治疗中列出）是暴露。 吻合口渗漏特征与手术特征（见第 6.3 章 - 研究参数列表/渗漏特征和第 6.3 章 - 研究参数列表/手术特征）和结果参数（见第 6.1 章 - 主要结果参数和第 6.2 章 - 次要结果）之间的关联参数）将在回归分析中评估暴露。 如果合适，对患者特征、肿瘤特征和吻合口漏严重程度评分进行校正。

根据第一次分析的结果，根据个体手术或渗漏特征或特征组合创建患者亚组。 在不同结果参数的回归模型中评估主要治疗策略的有效性，并在适当时对患者特征、肿瘤特征和吻合口漏严重程度评分进行校正。 主要结果参数和次要结果参数的比较将以相对风险和相应的 95% 置信区间表示。 双尾 P < 0.05 被认为具有统计学意义。

7.4 其他研究目标 其他研究目标的分析将遵循第 7.2 章 - 主要研究目标 1 和第 7.3 章主要研究目标 2 中描述的相同原则。详细和预定义的分析计划将在 TENTACLE 研究的准备阶段编写（见第 4.3 章 - 研究时间表）。

8. 道德声明和监管批准

本研究将按照赫尔辛基宣言的原则进行。 研究方案和相关文件已获得荷兰奈梅亨 Radboud 大学医学中心医学伦理委员会的批准。 2019年1月向所有参与中心提供研究方案和相关文件，以便参与中心可以根据当地伦理协议在需要时向当地伦理委员会申请批准。

9. 数据处理

9.1 数据库系统 将使用Castor 数据库系统(www.castoredc.com)。 该在线医学研究数据库系统经认证符合国际安全标准，并符合所有相关法规，其中包括 ICH-GCP、GDPR、HIPAA、FDA 21 CFR 第 11 部分、ISO 27001 和 ISO 9001。 可以在 https://www.castoredc.com/security-statement 上找到更多信息和个人安全证书。

9.2 病例报告表 (CRF) 详细的 CRF 由 Castor (www.castoredc.com) 创建 数据库并提供给受邀中心（另见附录 1）。 CRF 包括信息点以及有助于对列出的参数进行充分评分的定义和指南。

9.3 数据收集和数据输入 所有患者数据都将由主治医生匿名输入或在其监督下输入。 每个参与中心最多 4 名用户将收到一个 Castor 登录用户名和密码，这些用户可以将数据输入数据库。 除了单独输入每位患者的数据外，本地研究团队还可以将他们现有的数据库上传到 Castor 数据库系统中，并仅添加本研究所需的额外数据。 TENTACLE 研究团队将提供一份简短的分步手册，并在需要时提供额外的帮助。

9.4 数据隐私声明 所有匿名研究数据都将提供给 TENTACLE 研究团队。 一个中心的数据只能通过 Castor 数据库系统网站提供给该特定中心。 数据将不包含可识别的患者参数（例如 没有出生日期，没有手术日期等）。 符合一般数据保护条例 (GDPR - EU 2016/679)。 每个患者都将使用唯一的患者编号进行编码，以便研究中的患者无法从研究数据库中追踪。 参与 TENTACLE 研究的外科医生被要求保留一个密码编码文件，该文件可以识别在他们的实践中被锁定的个体患者。 如果需要，当地调查人员可以访问此文件，例如，如果相关的新研究问题需要将其他数据输入数据库。

10. 出版物

10.1 主要出版物

我们的目标是发表两份主要手稿，涵盖对我们主要研究目标的调查：

1. 调查哪些因素与吻合口漏严重程度和吻合口漏严重程度评分的组成有关。
2. 调查吻合口漏的特征与不同吻合口漏治疗的成功相关，并比较不同初始吻合口漏治疗对根据严重程度和泄漏特征分类的泄漏的有效性。

10.2 其他出版物 其他可能的出版物将涵盖次要研究目标。 这些手稿将在研究的后期进行定义。

10.3 出版政策 TENTACLE 研究采用企业作者身份，所有为本研究做出贡献的合作者将组成 TENTACLE 协作组。 该小组将共同撰写所有使用 TENTACLE 研究数据的出版物。

方案编写委员会全面参与了这项研究的开展，并将作为作者包括在使用 TENTACLE 研究数据的两个主要出版物中。 如果稿件提交的期刊不允许两篇主要稿件的作者人数，则作者将根据研究、稿件撰写和修改期间的科学投入加入协作组。

11. 参考资料

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