BEHANDLING AV anastomotiskt läckage efter esofagektomi (TENTACLE)

2. INLEDNING OCH MOTIVERING

Incidensen av matstrupscancer ökar, med en uppskattad årlig incidens på 480 000 fall över hela världen [Jemal 2011]. Esofagektomi förblir hörnstenen i botande behandling, ofta i kombination med kemoterapi eller kemoradioterapi. Emellertid är esofagektomi förknippad med betydande sjuklighet och anastomotiskt läckage är en allvarlig postoperativ komplikation.

Anastomotiskt läckage definieras som en "gastrointestinal defekt i full tjocklek som involverar matstrupe, anastomos, stapellinje eller ledning oberoende av presentation eller identifieringsmetod" enligt definitionen av Esophagectomy Complications Consensus Group (ECCG) [Low 2015]. Anastomotiskt läckage har beskrivits förekomma hos 0-30 %. Om anastomotiskt läckage uppstår är det associerat med dödlighetsfrekvenser som sträcker sig från 2 % - 12 % [Biere 2011, Saluja 2012]. Dessutom är det ofta förknippat med en långvarig intensivvårdsbehandling, sjukhusvistelse och flera reinterventioner [Lubbers 2019, inlämnad]. Effekten av anastomotiskt läckage på livskvaliteten är hög och det är förknippat med en betydande börda i termer av sjukhusresurser och kostnader [Biere 2011, Alanezi 2004, Luketich 2012, Blackmon 2007].

Behandling av anastomotiskt läckage sträcker sig från konservativ behandling (noll per mun, antibiotika och dränering av nasogastrisk slang) till radiologisk dränering, endoskopisk behandling med stentar, dränering eller endoVAC-system (Vacuum Assisted Closure) och kirurgisk utforskning. En nyligen genomförd systematisk översikt utförd av vår grupp utvärderade den aktuella litteraturen för studier som specifikt rapporterade om specifika terapier och resultatet av anastomotiskt läckage [Verstegen 2018, inlämnad]. Nitton studier med 273 patienter inkluderades och studierna var av låg till måttlig kvalitet. Ingen metaanalys utfördes på grund av betydande klinisk heterogenitet i de inkluderade studierna. Huvudslutsatsen av granskningen var att på grund av små kohorter och klinisk heterogenitet kunde ingen evidensbaserad behandlingsstrategi sammanställas från den aktuella litteraturen. En retrospektiv multicenterstudie av 79 patienter visade att den använda behandlingsmetoden för ett anastomotiskt läckage inte bara är patientberoende utan också sjukhusberoende [Lubbers 2019, inlämnad]. Hittills är hanteringen av ett anastomotiskt läckage mer eller mindre baserad på expertutlåtanden snarare än på en evidensbaserad anastomotisk läckagebehandlingsalgoritm. Från dessa studier blev det uppenbart att frånvaron av ett anastomotiskt läckagetal komplicerar utförandet av robust forskning om detta ämne.

Svårighetsgraden av anastomotiskt läckage graderas för närvarande efter hur det behandlas (grad I: konservativ behandling, grad II endoskopisk eller radiologisk intervention och grad III kirurgisk intervention) [Low 2015]. Även om detta poängsystem är användbart för att rapportera konsekvenserna av anastomotiskt läckage, kan det per definition inte användas för att vägleda beslutsfattande när anastomotiskt läckage diagnostiseras i en klinisk miljö. Exempel på faktorer som kan påverka svårighetsgraden av det anastomotiska läckaget är anastomosens lokalisering (intratorakalt eller cervikalt), defektens omkrets, defektens yta, kontamineringens omfattning (dvs. lokal, mediastinal, intratorakal), grad av sepsis och tid från diagnos till terapi. Lite är dock känt om i vilken utsträckning dessa och andra faktorer bidrar till svårighetsgraden av anastomotiskt läckage. Dessutom finns det en brist på data om vilka läckageegenskaper som dikterar framgången för en specifik behandling.

3. STUDIENS MÅL 3.1 Huvudmål för studien

1. Att undersöka vilka faktorer som bidrar till anastomotiskt läckage svårighetsgrad och att sammanställa en evidensbaserad anastomotisk läckage svårighetsgrad.
2. Att undersöka vilka anastomotiska läckageegenskaper som är förknippade med framgång för olika anastomotiska läckagebehandlingar och att jämföra effektiviteten av olika initiala anastomotiska läckagebehandlingar för läckage klassificerade efter svårighetsgrad och läckageegenskaper.

3.2 Andra studiemål Detta är en explorativ studie och relevanta interaktioner mellan faktorer kommer att undersökas. Följande andra studiemål är fördefinierade. Resultatet kommer att utvärderas i termer av dödlighet, omfattande komplikationsindex (CCI), antal reinterventioner, vistelsetid och kostnader.

1. Att undersöka vilka faktorer som är förknippade med postoperativ mortalitet hos patienter med anastomotiskt läckage efter esofagektomi och att komponera en modell som förutsäger mortalitet.
2. Att studera praktikvariation vid behandling av anastomotiskt läckage och att utvärdera heterogenitet i dess resultat.
3. Att undersöka om antalet postoperativa dagar som läckan diagnostiseras är förknippat med utfall.
4. För att undersöka om diagnostiska tester som utförs inom 48 timmar efter diagnosen anastomotisk läckage (t.ex. CT-skanning, endoskopi) är förknippade med resultatet.
5. Att undersöka om tid från diagnos till första invasiva behandling (i en undergrupp av patienter som behandlas invasivt) är associerad med utfall.
6. För att undersöka om utfallet är annorlunda hos patienter med anastomotiskt läckage efter Ivor Lewis kontra McKeown kontra Orringer esofagektomi.
7. För att undersöka om utfallet är annorlunda hos patienter som genomgår öppen kontra minimalt invasiv esofagektomi.
8. För att undersöka om resultatet är annorlunda hos patienter där en omental omslag av pleuralflik användes för att täcka anastomosen.
9. Att jämföra utfallet hos patienter som fick selektiv matsmältningskanaldekontaminering (SDD) jämfört med patienter som inte fick SDD.
10. För att jämföra resultatet hos patienter som har läckaget dränerat av postoperativa dräneringar vid tidpunkten för diagnos (t. mediastinalt drän, cervikalt drän, thoraxtub) jämfört med patienter som inte hade dränerat läckaget vid tidpunkten för diagnosen.
11. För att undersöka om det finns en skillnad i framgångsfrekvens och resultat för endoVACs som placeras i matstrupen/magröret kontra endoVACs som placeras genom anastomotisk defekt.

4. STUDIEDESIGN

4.1 Studietyp Internationell multicenter retrospektiv kohortstudie.

4.2 Studiens varaktighet Data från en nyligen genomförd kohort av patienter som genomgick esofagektomi med magslangsrekonstruktion från 1 januari 2011 till 31 december 2018 kommer att registreras. Studietiden kommer att vara från januari 2019 till april 2020 (15 månader).

4.3 Studiens tidslinje

• 1 januari - 15 januari 2019: Databasuppbyggnad och godkännande av den första versionen av protokollet.
• 16 januari 2019: Inbjudan till kirurger genom att skicka första versionen av protokoll och CRF (se kapitel 5.5 - Genomförbarhet för de kirurger som kommer att bjudas in).
• Januari 2019 - mars 2019: förberedelse av studiedokument och pilot i Radboudumc, Canisius-Wilhelmina Hospital och Hospital Group Twente (ZGT). Förfining av protokoll och CRF baserat på kommentarer från pilotstudieresultat.
• 16 mars 2019: Slutprotokoll och CRF skickas till deltagande center. Alla deltagande kirurger får en Castor-databasinloggning.
• April 2019 - september 2019: Datainsamling.
• September 2019 - april 2020: Analys och manuskriptskrivning.

4.4 Uppföljning av patienter Uppföljningen kommer att vara 180 dagar.

4.5 Studiemiljö Denna studie kommer att utföras i en multicenter och multinationell miljö. En stor grupp holländska sjukhus som för närvarande utför esofagektomi (Dutch Upper-GI Cancer Audit - DUCA-gruppen) har samtyckt till att delta i denna studie. TENTACLE-studien har också godkänts av studiegruppen Oesophago-Gastric Anastomosis Audit (OGAA). Dessutom eftersträvas samarbete med European Society for Diseases of the Esophagus (ESDE) trainee-kapitlet och initiativet Minimally Invasive Esophagectomy (MIO) (se kapitel 5.5 - Genomförbarhet).

5. STUDIEPOPULATION

5.1 Population Alla vuxna patienter med anastomotiskt läckage efter esofagektomi och rekonstruktion av magkanalen för esofaguscancer är lämpliga för inkludering.

5.2 Inklusionskriterier

För att vara berättigad att delta i denna studie måste en person uppfylla alla följande kriterier:

• 18 år eller äldre;

• Esofagektomi och rekonstruktion av gastrisk ledning för resektabel esofageal (cT1-4aN0-3M0) cancer;
• Postoperativt anastomotiskt läckage enligt ECCG-definitionen [Low 2015].

5.3 Uteslutningskriterier

• Esofagektomi för godartad sjukdom;
• Akut resektion;
• Patienter som genomgår förlängd total gastrectomy.

5.4 Provstorleksberäkning Detta är en explorativ studie och data kommer att användas för att undersöka i vilken utsträckning specifika egenskaper hos anastomotiska läckage är associerade med läckagets svårighetsgrad och hur de relaterar till framgången hos olika behandlingar. Därför gjordes ingen formell provstorleksberäkning. För att kunna dra robusta slutsatser från denna studie, för att utveckla ett evidensbaserat anastomotiskt läckagetal och för att få en solid grund för framtida anastomotiskt läckagerelaterad forskning, siktar vi på att inkludera minst 1000 patienter med anastomotiskt läckage efter esofagektomi för cancer .

5.5 Genomförbarhet För att inkludera det föreslagna antalet patienter och för att samla in data från en internationell patientkohort, strävar vi efter att skaffa data från 4 nätverk av matstrupskirurger. Även om det finns en viss överlappning mellan dessa grupper, tror vi att inbjudan av de fyra nätverken att delta kommer att optimera chansen att få robusta resultat från denna studie.

1. Den holländska Upper-GI Cancer Audit-gruppen (DUCA) En stor grupp holländska sjukhus som utför esofagektomi har gått med på att delta i denna studie. Under studieperioden på 8 år gjordes cirka 750 resektioner per år och förekomsten av anastomotiskt läckage var cirka 18 %. Därför data från 1080 patienter med anastomotiskt läckage (750*8*0,18) kan inkluderas från Nederländerna.
2. European Society for Diseases of the Esophagus (ESDE) trainee-avdelning ESDE-trainee-avdelningen är ett forskningssamarbete som leds av praktikanter i sällskapet. Centrum i detta nätverk av ett 20-tal sjukhus kommer att bjudas in att delta i denna studie. Vi uppskattar att cirka 10 sjukhus kommer att delta, med en genomsnittlig fallbelastning på 40 esofagektomier per år och en genomsnittlig incidens av anastomotiskt läckage på 15 %. Vi uppskattar därför att 480 patienter skulle kunna inkluderas från detta samarbete (10*40*8*0,15).
3. Gruppen Oesophago-Gastric Anastomosis Audit (OGAA) OGAA grundades 2017 och syftade till att identifiera patienten och skillnader i operativ teknik som påverkar resultatet. Detta världsomspännande nätverk av matstrupskirurger genomförde en 6-månaders ögonblicksbildsstudie och kommer att inkludera uppskattningsvis 1750 fall senast den 31 december 2018. Vi kommer att bjuda in centra i OGAA att delta i denna studie och att bidra med de fall som redan har registrerats i OGAA och att bidra med ytterligare data från deras 2011-2018 kohorter. Vi uppskattar att det kommer att finnas cirka 263 patienter med anastomotiskt läckage i OGAA (1750*0,15) . Eventuellt kommer fler fall att bidras från de deltagande centra om de bidrar med ytterligare data från sina 2011-2018 års kohorter.
4. Tankesmedjans initiativ för Minimally Invasive Oesophagectomy (MIO) Den europeiska tankesmedjans grupp inkluderar medlemmar från cirka 15 europeiska högvolymcentra. Vi uppskattar att under de senaste 8 åren har varje center gjort 40 esofagektomier per år och med en läckageincidens på cirka 10 % skulle denna grupp kunna bidra med cirka 480 fall (15*50*8*0,10).

6. METODER

6.1 Primär utfallsparameter • 90 dagars mortalitet

6.2 Sekundära utfallsparametrar

• Mortalitet på sjukhus, 30 dagars mortalitet och 180 dagars mortalitet.
• Comprehensive complications index (CCI) [Slankamenac 2013].
• Totalt antal reinterventioner (endoskopiska, radiologiska, kirurgiska).
• Sjukhusvistelsetid, ICU-vårdtid och återinläggningsfrekvens.
• Kostnadsuppskattning.

6.3 Lista över studieparametrar Detta är en retrospektiv studie och vi förväntar oss att inte alla relevanta data kan erhållas från patientjournalerna. Till exempel kommer uppskattning av läckageomkrets eller läckageyta inte att vara möjlig utan endoskopi och vi förväntar oss att inte alla patienter genomgick en endoskopi. Det förväntas dock att det stora antalet patienter kommer att ge tillräckligt med data för att analysera om faktorer med mycket saknad data har inflytande. Därför tas dessa faktorer som sannolikt har en hel del saknad data upp i den här listan, även om saknad data kan leda till partiskhet.

• Sjukhusegenskaper: årlig volym, diagnos och behandlingsstrategi av jourhavande kirurg eller övre GI-kirurg, typer av behandlingsmodaliteter som utförs på varje sjukhus.
• Patient- och tumöregenskaper: operationsår, kön; ålder; längd, vikt, ASA-klassificering; Charlsson komorbiditetsindex; WHO prestationspoäng; Karnofsky poäng; kreatinin, bilirubin, trombocyter (baslinje, fram till tre månader före operation); tumörtyp; tumörlokalisering; preoperativt T-stadium; preoperativt N-stadium; preoperativt M-stadium; neoadjuvant terapi (strålbehandling, kemoterapi, kemoradioterapi).
• Operationsegenskaper: resektionstyp (dvs. McKeown, Ivor Lewis, transhiatal); operationstyp (total MIE, robot MIE, hybrid MIE, öppen); anastomotisk teknik; anastomotisk konfiguration; plats för anastomos; omental wrap; pleural flik; perioperativ selektiv matsmältningsdekontaminering (SDD) mottogs.
• Diagnos av anastomotisk läckage: tid från operation till diagnos av läckage (dagar); bedömning som diagnostiserade anastomotiskt läckage; anastomosbedömningar utförda
• Patientparametrar vid tidpunkten för diagnos (parametrar som ligger närmast diagnoser bör användas och parametrar inom 24 timmar före diagnos kan användas): diagnostiseras på vilken avdelning (kirurgisk avdelning, ICU, mellanvård/högvård, PACU); ventileras om på ICU; q-SOFA-poäng (följer av: förändrad mental status/GCS170 µg/L, lever: bilirubin >33µmol/L, koagulation: blodplättar
• Läckageegenskaper: plats för läckan (t.ex. esofagogastrisk anastomos, magsond, blind loop); uppskattad omkrets av läckaget (0-25%, 25-50%, 50-75% och 75-100%); uppskattad yta av läckan (i cm2); magsonds övergripande tillstånd (t.ex. vital, ischemisk, nekrotisk); omfattningen av föroreningen (t.ex. inga, mediastinala vätskeansamlingar, pleuravätska eller buksamlingar); (postoperativt) dränering på plats vid tidpunkten för diagnos (t.ex. mediastinalt drän, cervikalt drän, bröströr); klinisk dränering av anastomotisk läckage genom dränering (inklusive NG-slang) vid tidpunkten för diagnos.
• Primärbehandling (behandling inom 48 timmar som var avsedd att äga rum när läckan diagnostiserades): (åter)inläggning på intensivvård eller mellanvård/högvård; noll genom mun-regimen; antibiotikabehandling enligt lokala protokoll; NG rörplacering (med/utan sug); NG rör ompositionering (med/utan sug); rörplacering genom anastomotisk defekt; endoVAC/endoSponge placering; stentplacering (stenttyp om tillämpligt); endoskopisk klippning; placering av nasoduodenal/nasojejunal matningsslang; radiologisk dränering (brösthåla, mediastinum); placering av kirurgiskt bröströr vid sängen; reoperation; reoperationsmetod; reoperationsprocedur (endast dränering, suturering av läckan; resektion av läckan och återanastomos; reparation av anastomos med muskelklaff; frånkoppling och cervikal esofagostomi; kirurgisk jejunal matningsslang).
• Sekundär behandling (behandling när som helst som inte var avsedd att ske när läckan diagnostiserades): tid från operation till sekundär behandling (dagar); (åter) intagning till intensivvård eller medelhögvård/högvård; noll genom mun-regimen; antibiotikabehandling enligt lokala protokoll; Placering av NG-rör; NG rör ompositionering; rörplacering genom anastomotisk defekt; endoVAC/endoSponge placering; stentplacering (stenttyp om tillämpligt); endoskopisk klippning; placering av nasoduodenal/nasojejunal matningsslang; radiologisk dränering (brösthåla, mediastinum); placering av kirurgiskt bröströr vid sängen; reoperation; reoperationsmetod; reoperationsprocedur (endast dränering, suturering av läckan; resektion av läckan och återanastomos; reparation av anastomos med muskelklaff; frånkoppling och cervikal esofagostomi; kirurgisk jejunal matningsslang).
• Läckageläkning: Anastomotisk läcka läkt (bedömd med endoskopi, röntgenbild eller kliniskt. Klinisk läkning definieras för att inträffa om en patient är inställd på fast föda). Tid från diagnos till läkning av anastomotisk läcka.

Komplikationer med Clavien Dindo-graden (ECCG-lista och definitioner om inte annat anges): för lunginflammation används definitionen för universell pneumoni (UPS [Weijs 2016]); det omfattande komplikationsindexet (CCI [Slankamenac 2013]) beräknas från alla poängsatta komplikationer.

Återingrepp: totalt antal endoskopiska ingrepp; totalt antal stentplaceringar; totalt antal endoVAC/endoSponge-behandlingar; totalt antal radiologiska ingrepp; totalt antal kirurgiska reinterventioner vid sängkanten (t.ex. öppning av sår, placering av bröströr); totalt antal minimalt invasiva kirurgiska reinterventioner; totalt antal öppna kirurgiska reinterventioner.

Vistelsens längd och dödlighet: vårdtiden på intensivvårdsavdelningen (totalt dagar); ICU återinläggning; dödlighet på sjukhus; 30 dagars dödlighet; 90-dagars dödlighet; 180 dagars dödlighet.

Kostnader: kostnadsuppskattning på sjukhus baserat på vårdtid på sjukhus, vårdtid på intensivvårdsavdelning och reinterventioner. Standardiserade kostnadslistor används.

7. ANALYS

7.1 Analysstrategi - allmänna överväganden Det slutliga målet för huvudstudiemål 1 är att erhålla en evidensbaserad anastomotisk läckageallvarlighetspoäng som återspeglar inverkan av läckageassocierade parametrar på 90-dagarsmortalitet. Detta kommer att göra det möjligt för forskare att beskriva svårighetsgraden av läckage i grupper av patienter och det kan användas för att korrigera för skillnader mellan grupper när det gäller anastomotiskt läckage. Detta kommer därför att underlätta genomförandet av framtida jämförande effektivitetsstudier.

Endast faktorer som berör läckageegenskaper (anges i kapitel 7.3 - Lista över studieparametrar / Läckagekarakteristika) och faktorer som rör konsekvenserna av läckaget för en patient (anges i kapitel 7.3 - Lista över studieparametrar / Patientparametrar vid diagnostillfället ) används för att komponera detta partitur.

Andra viktiga parametrar som sannolikt kan förutsäga 90-dagarsdödlighet (t.ex. ålder, komorbiditetsindex, preoperativ prestationsstatus etc.) ingår inte i svårighetsgraden eftersom dessa kan rapporteras (och korrigeras för) separat. Driftsegenskaper (t.ex. resektionstyp, anastomotisk plats, etc.) kan också förutsäga 90-dagars mortalitet om anastomotiskt läckage inträffar. Operationsegenskaper ingår inte i svårighetspoängen eftersom det är troligt att dessa faktorer också är viktiga för anastomotisk läckagestrategi, oavsett läckagegrad (t.ex. cervikalt anastomotiskt läckage kan kräva annan behandling än intratorakalt anastomotiskt läckage) och vi siktar på att undersöka detta i våra andra studiemål (se kapitel 3.2 - Andra studiemål). Dessutom är det ett av våra andra studiemål att komponera en modell som förutsäger 90-dagarsdödlighet vid anastomotiskt läckage (se kapitel 3.2 - Andra studiemål) och för denna modell kommer alla prediktiva faktorer som registreras i denna studie att vara beaktats.

7.2 Huvudstudiemål 1 Det första huvudstudiemålet är att undersöka vilka faktorer som bidrar till anastomotiskt läckage svårighetsgrad och att sammanställa en evidensbaserad anastomotisk läckageallvarlighetspoäng.

Först utförs univariat analys av relevanta parametrar som beskrivs i kapitel 7.3 - Lista över studieparametrar / Läckageegenskaper och i kapitel 7.3 - Lista över studieparametrar / Patientparametrar vid diagnostillfället. Relevanta parametrar läggs in i separata binära logistiska regressionsmodeller med 90-dagars mortalitet som utfallsparameter för att utforska samband i data. För det andra väljs faktorer som anses vara kliniskt relevanta baserat på litteratur och/eller expertutlåtanden för multivariat analys. Stegvis val bakåt används för att utesluta värden på p>0,05 från modellen. Resultaten presenteras som oddskvot (OR) med 95 % konfidensintervall (CI). A 2-tailed sid

För att undersöka den relativa påverkan av casemixparametrar (t.ex. ålder, samsjuklighet, etcetera) på läckagets svårighetspoäng, kommer liknande analys att utföras i vilka casemix-parametrar (anges i (listade i kapitel 7.3 - Lista över studieparametrar / Patient- och tumörkarakteristika och i kapitel 7.3 - Lista över studieparametrar / operation egenskaper) ingår också. Om casemix visar sig vara mycket starkt förknippad med utfall i förhållande till svårighetsgraden (i den mån svårighetsgraden är av begränsat mervärde i regressionsmodellen) används latent klassanalys [Rabe-Hesketh 2008]. Parametrarna som används för anastomotiskt läckage svårighetsgrad (kapitel 7.3 - Lista över studieparametrar / Läckagekarakteristika och i kapitel 7.3 - Lista över studieparametrar / Patientparametrar vid tidpunkten för diagnos) används för att skapa casemixkorrigerade klasser av anastomotiskt läckage.

Resultaten från de beskrivna analyserna kommer också att utföras i undergrupper av patienter som genomgår McKeown, Ivor Lewis och Orringer esofagektomi. Genom att utföra denna känslighetsanalys kommer vi att undersöka om den erhållna modellen är användbar för alla typer av esofagektomi eller om olika faktorer är prediktiva för 90-dagars dödlighet för de olika typerna av esofagektomi. Om betydande skillnader upptäcks mellan den primära analysen och denna känslighetsanalys, kommer möjligheten att sammanställa olika anastomotiska läckage-allvarlighetsvärderingssystem att övervägas.

Dessutom kommer vi att undersöka och rapportera om det anastomotiska läckagegraden också är prediktiv för de andra utfallsparametrarna. Tillsammans med data från det sekundära studiemålet (se kapitel 3.2 - Andra studiemål) där samband mellan 90-dagarsmortalitet och andra utfallsparametrar undersöks, kommer detta att resultera i att definiera om andra parametrar kan användas som proxy för 90 dagar dödlighet.

7.3 Huvudstudiemål 2 Det andra huvudstudiens mål är att undersöka vilka anastomotiska läckageegenskaper som är förknippade med framgång för olika initiala behandlingar och att jämföra effektiviteten av olika initiala anastomotiska läckagebehandlingar för läckage klassificerade efter svårighetsgrad och läckageegenskaper.

I den första analysen är relevanta primära behandlingsparametrar (listade i kapitel 6.3 - Lista över studieparametrar / Primär behandling) exponeringarna. Sambandet mellan anastomotiska läckagekarakteristika och operationsegenskaper (se kapitel 6.3 - Lista över studieparametrar / Läckagekarakteristika och kapitel 6.3 - Lista över studieparametrar / Operationskarakteristika) och utfallsparametrar (se kapitel 6.1 - Primär utfallsparameter och kapitel 6.2 - Sekundärt utfall parametrar) kommer att utvärderas för exponeringarna i regressionsanalys. Korrigering för patientegenskaper, tumörkarakteristika och anastomotiskt läckagetal utförs, om så är lämpligt.

Baserat på resultaten av denna första analys skapas undergrupper av patienter utifrån individuella operations- eller läckageegenskaper eller baserat på kombinationer av egenskaper. Effektiviteten av de primära behandlingsstrategierna bedöms i en regressionsmodell för de olika utfallsparametrarna och korrigering för patientegenskaper, tumöregenskaper och anastomotisk läckage svårighetsgrad görs, om så är lämpligt. Jämförelse av primära utfallsparametrar och sekundära utfallsparametrar kommer att uttryckas i termer av en relativ risk och motsvarande 95 % konfidensintervall. En tvåsvansad P < 0,05 anses vara statistiskt signifikant.

7.4 Övriga studiemål Analys av andra studiemål kommer att följa samma principer som beskrivs i kapitel 7.2 - Huvudstudiemål 1 och kapitel 7.3 huvudstudiemål 2. Detaljerade och fördefinierade analysplaner kommer att skrivas under förberedelsefasen av TENTACLE-studien (se Kapitel 4.3 - Studiens tidslinje).

8. ETIKUTTALANDE OCH GODKÄNNANDE

Denna studie kommer att genomföras i enlighet med principerna i Helsingforsdeklarationen. Studieprotokollet och relevanta dokument har godkänts av den medicinska etiska kommittén vid Radboud University Medical Center, Nijmegen, Nederländerna. Alla deltagande centra förses med studieprotokollet och relevanta dokument i januari 2019, så att deltagande centra kan be sina lokala etiska kommittéer om godkännande om det behövs enligt lokala etiska protokoll.

9. DATAHANTERING

9.1 Databassystem Castors databassystem (www.castoredc.com) kommer att användas. Detta online-medicinska forskningsdatabassystem är certifierat för att uppfylla internationella säkerhetsstandarder och är kompatibelt med alla relevanta bestämmelser, bland annat ICH-GCP, GDPR, HIPAA, FDA 21 CFR part 11, ISO 27001 och ISO 9001. Mer information och individuella säkerhetscertifikat finns på https://www.castoredc.com/security-statement.

9.2 Fallrapportformulär (CRF) En detaljerad CRF skapas från Castor (www.castoredc.com) databas och tillhandahålls de inbjudna centra (se även bilaga 1). CRF inkluderar informationspunkter med definitioner och riktlinjer som hjälper till med adekvat poängsättning av de listade parametrarna.

9.3 Datainsamling och datainmatning Alla patientdata kommer att anges anonymt av eller under överinseende av den eller de behandlande läkaren. Upp till 4 användare per deltagande center kommer att få ett Castor-inloggningsanvändarnamn och lösenord och dessa användare kan lägga in data i databasen. Förutom att mata in data per patient individuellt kan lokala studieteam ladda upp sin redan befintliga databas till Castors databassystem och lägga till endast de ytterligare data som krävs för denna studie. TENTACLE-studiegruppen kommer att tillhandahålla en kort steg-för-steg-manual och kan ge ytterligare hjälp med detta, om det behövs.

9.4 Datasekretesspolicy All anonym studiedata kommer att vara tillgänglig för TENTACLE-studieteamet. Data från ett center kommer endast att vara tillgängligt för det specifika centret via Castors databassystems webbplats. Data kommer inte att innehålla identifierbara patientparametrar (t.ex. inget födelsedatum, inget operationsdatum, etc.). I enlighet med den allmänna dataskyddsförordningen (GDPR - EU 2016/679). Varje patient kommer att kodas med ett unikt patientnummer så att patienter i studien inte går att spåra från studiedatabasen. Kirurger som deltar i TENTACLE-studien ombeds att behålla en lösenordskodad fil som kan identifiera enskilda patienter inlåsta i sin praktik. Denna fil kan nås av de lokala utredarna vid behov, till exempel om en relevant ny forskningsfråga kräver inmatning av ytterligare data i databasen.

10. PUBLIKATIONER

10.1 Huvudpublikationer

Vi strävar efter att publicera två huvudmanuskript som täcker undersökningen av våra huvudsakliga studiemål:

1. Undersökning av vilka faktorer som är associerade med anastomotiskt läckage svårighetsgrad och sammansättning av anastomotiskt läckage severity score.
2. Undersök vilka anastomotiska läckageegenskaper som är förknippade med framgången för olika anastomotiska läckagebehandlingar och jämför effektiviteten av olika initiala anastomotiska läckagebehandlingar för läckage klassificerade efter svårighetsgrad och läckageegenskaper.

10.2 Övriga publikationer Andra möjliga publikationer kommer att täcka de sekundära studiemålen. Dessa manuskript kommer att definieras i ett senare skede av studien.

10.3 Publiceringspolicy TENTACLE-studien omfattar företagsförfattarskap och alla medarbetare som bidrar till denna studie kommer att bilda TENTACLE-samarbetsgruppen. Denna grupp kommer att vara medförfattare till alla publikationer där TENTACLE-studiedata används.

Protokollskrivningskommittén är helt involverad i genomförandet av denna studie och kommer att ingå som författare i båda huvudpublikationerna där TENTACLE-studiedata används. Om tidskriften som ett manuskript skickas till inte tillåter antalet författare till de två huvudmanuskripten, ansluter sig istället författare till samarbetsgruppen, baserat på vetenskapligt underlag under studien, manuskriptskrivning och revidering.

11. REFERENSER

1. Jemal A, Bray F, Center MM, et al. Global cancerstatistik. CA cancer J Clin 2011;61:69-90. Biere SS, Maas KW, Cuesta MA, van der Peet DL. Cervikal eller thorax anastomos efter esofagektomi för cancer: en systematisk översyn och metaanalys. Dig Surg 2011;28:29-35.
2. Low DE, Alderson D, Cecconello I, et al. Internationell konsensus om standardisering av datainsamling för komplikationer associerade med esofagektomi: Esophagectomy Complications Consensus Group (ECCG). Ann Surg 2015;262:286-94.
3. Biere SS, Maas KW, Cuesta MA, van der Peet DL. Cervikal eller thorax anastomos efter esofagektomi för cancer: en systematisk översyn och metaanalys. Dig Surg. 2011;28(1):29-35.
4. Saluja SS, Ray S, Pal S, et al. Randomiserad studie som jämför sida till sida häftad och handsydd esofagogastrisk anastomos i nacken. J Gastrointest Surg 2012;16:1287-95.
5. Alanezi K, Urschel JD. Dödlighet sekundär till esofageal anastomotisk läcka. Ann Thorac Cardiovasc Surg. 2004;10(2):71-5.
6. Luketich JD, Pennathur A, Awais O, et al. Resultat efter minimalt invasiv esofagektomi: granskning av över 1000 patienter. Ann Surg. 2012;256(1):95-103.
7. Blackmon SH, Correa AM, Wynn B, et al. Benägenhetsmatchad analys av tre tekniker för intrathorax esofagogastrisk anastomos. Ann Thorac Surg 2007;83:1805-13; diskussion 13.
8. Verstegen MPH, Bouwense SAW, van Workum F, et al. Hantering av intratorakalt och cervikalt anastomotiskt läckage efter esofagektomi för matstrupscancer: en systematisk översikt. Inskickad 2018.
9. Slankamenac K, Graf R, Barkun J, Puhan MA, Clavien PA. Det omfattande komplikationsindexet: en ny kontinuerlig skala för att mäta kirurgisk sjuklighet. Ann Surg. 2013 jul;258(1):1-7.
10. Seymour CW, Liu VX, Iwashyna TJ, et al. Bedömning av kliniska kriterier för sepsis: För den tredje internationella konsensusdefinitionerna för sepsis och septisk chock (Sepsis-3). JAMA. 2016 februari 23;315(8):762-74.
11. Weijs TJ, Seesing MF, van Rossum PS, et al. Intern och extern validering av en multivariabel modell för att definiera sjukhusförvärvad lunginflammation efter esofagektomi. J Gastrointest Surg. 2016 apr;20(4):680-7.
12. Rabe-Hesketh S, Skrondal A. Klassiska latenta variabelmodeller för medicinsk forskning. Stat Methods Med Res 2008;17:5-32