BEHANDLING AV anastomotisk lekkasje etter esofagektomi (TENTACLE)

2. INNLEDNING OG BEGRUNDELSE

Forekomsten av spiserørskreft øker, med en estimert årlig forekomst på 480 000 tilfeller over hele verden [Jemal 2011]. Øsofagektomi er fortsatt hjørnesteinen i kurativ behandling, ofte i kombinasjon med kjemoterapi eller kjemoradioterapi. Imidlertid er øsofagektomi assosiert med betydelig sykelighet og anastomotisk lekkasje er en alvorlig postoperativ komplikasjon.

Anastomotisk lekkasje er definert som en "gastrointestinal defekt i full tykkelse som involverer spiserør, anastomose, stiftlinje eller ledning uavhengig av presentasjon eller identifiseringsmetode" i henhold til Esophagectomy Complications Consensus Group (ECCG) definisjonen [Low 2015]. Anastomotisk lekkasje er beskrevet å forekomme hos 0-30 %. Hvis det oppstår anastomotisk lekkasje, er det assosiert med dødelighetsrater som varierer fra 2 % - 12 % [Biere 2011, Saluja 2012]. I tillegg er det ofte forbundet med forlenget intensivbehandling, liggetid på sykehus og flere reintervensjoner [Lubbers 2019, innsendt]. Effekten av anastomotisk lekkasje på livskvaliteten er høy, og den er forbundet med en betydelig belastning når det gjelder sykehusressurser og kostnader [Biere 2011, Alanezi 2004, Luketich 2012, Blackmon 2007].

Behandling av anastomotisk lekkasje spenner fra konservativ behandling (null per munn, antibiotika og nasogastrisk slangedrenasje) til radiologisk drenering, endoskopisk behandling med stenter, dren eller endoVAC-systemer (Vacuum Assisted Closure) og kirurgisk utforskning. En nylig systematisk gjennomgang utført av vår gruppe vurderte gjeldende litteratur for studier som spesifikt rapporterte om spesifikke terapier og utfall av anastomotisk lekkasje [Verstegen 2018, sendt inn]. Nitten studier med 273 pasienter ble inkludert og studiene var av lav til moderat kvalitet. Ingen meta-analyse ble utført på grunn av betydelig klinisk heterogenitet i de inkluderte studiene. Hovedkonklusjonen av gjennomgangen var at på grunn av små kohorter og klinisk heterogenitet kunne ingen evidensbasert behandlingsstrategi komponeres fra gjeldende litteratur. En retrospektiv multisenterstudie av 79 pasienter viste at den brukte behandlingsmetoden for en anastomotisk lekkasje ikke bare er pasientavhengig, men også sykehusavhengig [Lubbers 2019, innsendt]. Til nå er håndteringen av en anastomotisk lekkasje mer eller mindre basert på ekspertuttalelser snarere enn på en evidensbasert anastomotisk lekkasjebehandlingsalgoritme. Fra disse studiene ble det tydelig at fraværet av en anastomotisk lekkasjescore kompliserer å utføre robust forskning på dette emnet.

Alvorlighetsgraden av anastomotisk lekkasje er for tiden gradert etter hvordan den behandles (grad I: konservativ behandling, grad II endoskopisk eller radiologisk intervensjon og grad III kirurgisk intervensjon) [Low 2015]. Selv om dette skåringssystemet er nyttig for å rapportere konsekvensene av anastomotisk lekkasje, kan det per definisjon ikke brukes til å veilede beslutninger når anastomotisk lekkasje er diagnostisert i en klinisk setting. Eksempler på faktorer som kan påvirke alvorlighetsgraden av anastomoselekkasjen er lokalisering av anastomosen (intratorakal eller cervikal), omkretsen av defekten, overflaten av defekten, omfanget av kontaminering (dvs. lokal, mediastinal, intratorakal), grad av sepsis og tid fra diagnose til behandling. Det er imidlertid lite kjent om i hvilken grad disse og andre faktorer bidrar til alvorlighetsgraden av anastomotisk lekkasje. I tillegg er det mangel på data om hvilke lekkasjeegenskaper som dikterer suksessen til en spesifikk behandling.

3. STUDIEMÅL 3.1 Hovedmål for studiet

1. For å undersøke hvilke faktorer som bidrar til alvorlighetsgraden av anastomotisk lekkasje og å komponere en evidensbasert anastomotisk lekkasjescore.
2. For å undersøke hvilke anastomotiske lekkasjeegenskaper som er assosiert med suksess for forskjellige anastomotiske lekkasjebehandlinger og å sammenligne effektiviteten til forskjellige innledende anastomotiske lekkasjebehandlinger for lekkasjer klassifisert i henhold til alvorlighetsgrad og lekkasjeegenskaper.

3.2 Andre studiemål Dette er en eksplorativ studie og relevante interaksjoner mellom faktorer vil bli undersøkt. Følgende andre studiemål er forhåndsdefinert. Utfallet vil bli evaluert med tanke på dødelighet, omfattende komplikasjonsindeks (CCI), antall reintervensjoner, liggetid og kostnader.

1. For å undersøke hvilke faktorer som er assosiert med postoperativ mortalitet hos pasienter med anastomotisk lekkasje etter øsofagektomi og å komponere en modell som predikerer dødelighet.
2. Å studere praksisvariasjon i behandlingen av anastomotisk lekkasje og å evaluere heterogenitet i resultatet.
3. Å undersøke om antall postoperative dager lekkasjen er diagnostisert er assosiert med utfall.
4. For å undersøke om diagnostiske tester som utføres innen 48 timer etter anastomotisk lekkasjediagnose (f.eks. CT-skanning, endoskopi) er assosiert med utfallet.
5. Å undersøke om tid fra diagnose til første invasiv behandling (i en undergruppe av pasienter som behandles invasivt) er assosiert med utfall.
6. For å undersøke om utfallet er forskjellig hos pasienter med anastomotisk lekkasje etter Ivor Lewis versus McKeown versus Orringer esophagectomy.
7. For å undersøke om utfallet er forskjellig hos pasienter som gjennomgår åpen versus minimalt invasiv esofagektomi.
8. For å undersøke om utfallet er forskjellig hos pasienter hvor en omental wrap av pleuraklaff ble brukt for å dekke anastomosen.
9. For å sammenligne utfall hos pasienter som fikk selektiv fordøyelseskanaldekontaminering (SDD) versus pasienter som ikke fikk SDD.
10. For å sammenligne utfallet hos pasienter som får lekkasjen drenert av postoperative drener på diagnosetidspunktet (f. mediastinalt dren, cervical dren, thorax tube) versus pasienter som ikke hadde drenert lekkasjen på diagnosetidspunktet.
11. For å undersøke om det er forskjell i suksessrate og utfall for endoVACs som er plassert i spiserøret/magesonden versus endoVACs som er plassert gjennom anastomotisk defekt.

4. STUDIEDESIGN

4.1 Studietype Internasjonal multisenter retrospektiv kohortstudie.

4.2 Studiens varighet Data fra en nylig kohort av pasienter som gjennomgikk esofagektomi med rekonstruksjon av mageslange fra 1. januar 2011 til 31. desember 2018, vil bli registrert. Studievarigheten vil være fra januar 2019 til april 2020 (15 måneder).

4.3 Studietidslinje

• 1. januar - 15. januar 2019: Databasebygging og godkjenning av den første versjonen av protokollen.
• 16. januar 2019: Invitasjon til kirurger ved å sende første versjon av protokoll og CRF (se kapittel 5.5 - Gjennomførbarhet for kirurgene som vil bli invitert).
• Januar 2019 - mars 2019: utarbeidelse av studiedokument og pilot i Radboudumc, Canisius-Wilhelmina Hospital og Hospital Group Twente (ZGT). Forfining av protokoll og CRF basert på kommentarer fra pilotstudieresultater.
• 16. mars 2019: Endelig protokoll og CRF sendes til deltakende sentre. Alle deltakende kirurger mottar en Castor-databasepålogging.
• April 2019 - september 2019: Datainnsamling.
• September 2019 - april 2020: Analyse og manuskriptskriving.

4.4 Oppfølging av pasienter Oppfølgingsvarighet vil være 180 dager.

4.5 Studiesetting Denne studien vil bli utført i en multisenter og multinasjonal setting. En stor gruppe nederlandske sykehus som for tiden utfører esophagectomies (Dutch Upper-GI Cancer Audit - DUCA-gruppen) har samtykket til å delta i denne studien. TENTACLE-studien har også blitt godkjent av studiegruppen Oesophago-Gastric Anastomosis Audit (OGAA). I tillegg søkes det samarbeid med European Society for Diseases of the Esophagus (ESDE) trainee-kapittel og tenketankinitiativet Minimally Invasive Oesophagectomy (MIO) (se kapittel 5.5 - Feasibility).

5. STUDIEBEFOLKNING

5.1 Populasjon Alle voksne pasienter med anastomotisk lekkasje etter øsofagektomi og rekonstruksjon av ventrikkelkanalen for esophageal cancer er egnet for inklusjon.

5.2 Inkluderingskriterier

For å være kvalifisert til å delta i denne studien, må et emne oppfylle alle følgende kriterier:

• 18 år eller eldre;

• Esofagektomi og rekonstruksjon av gastrisk ledning for resektabel esophageal (cT1-4aN0-3M0) kreft;
• Postoperativ anastomotisk lekkasje i henhold til ECCG-definisjonen [Low 2015].

5.3 Eksklusjonskriterier

• Esophagectomy for godartet sykdom;
• Nødreseksjon;
• Pasienter som gjennomgår utvidet total gastrektomi.

5.4 Beregning av prøvestørrelse Dette er en eksplorativ studie og data vil bli brukt for å undersøke i hvilken grad spesifikke egenskaper ved anastomotiske lekkasjer er assosiert med alvorlighetsgraden av lekkasjen og hvordan de forholder seg til suksessen til ulike behandlinger. Det ble derfor ikke utført noen formell prøvestørrelsesberegning. For å kunne trekke robuste konklusjoner fra denne studien, for å utvikle en evidensbasert anastomotisk lekkasjescore og for å få et solid grunnlag for fremtidig anastomotisk lekkasjerelatert forskning, tar vi sikte på å inkludere minst 1000 pasienter med anastomotisk lekkasje etter øsofagektomi for kreft. .

5.5 Gjennomførbarhet For å inkludere det foreslåtte antallet pasienter og for å samle inn data fra internasjonal pasientkohort, tar vi sikte på å innhente data fra 4 esophageal kirurgnettverk. Selv om det er en viss overlapping mellom disse gruppene, tror vi at det å invitere de 4 nettverkene til å delta vil optimere sjansen for å oppnå robuste resultater fra denne studien.

1. Den nederlandske Upper-GI Cancer Audit-gruppen (DUCA) En stor gruppe nederlandske sykehus som utfører esophagectomies har sagt ja til å delta i denne studien. I løpet av studieperioden på 8 år ble det utført ca. 750 reseksjoner per år og forekomsten av anastomotisk lekkasje var rundt 18 %. Derfor data fra 1080 pasienter med anastomotisk lekkasje (750*8*0,18) kan inkluderes fra Nederland.
2. European Society for Diseases of the Esophagus (ESDE) trainee-kapittel ESDE-trainee-kapittelet er et forskningssamarbeid som administreres av trainee-medlemmer av samfunnet. Sentre i dette nettverket på rundt 20 sykehus vil bli invitert til å delta i denne studien. Vi anslår at rundt 10 sykehus vil delta, med en gjennomsnittlig saksmengde på 40 esofagektomier per år og en gjennomsnittlig anastomotisk lekkasjeforekomst på 15 %. Vi anslår derfor at 480 pasienter kan inkluderes fra dette samarbeidet (10*40*8*0,15).
3. Oesophago-Gastric Anastomosis Audit (OGAA) gruppen OGAA ble etablert i 2017 og hadde som mål å identifisere pasient og forskjeller i operasjonsteknikk som påvirker resultatet. Dette verdensomspennende nettverket av spiserørskirurger utførte en 6 måneders øyeblikksbildestudie og vil inkludere anslagsvis 1750 tilfeller innen 31. desember 2018. Vi vil invitere sentrene i OGAA til å delta i denne studien og bidra med sakene som allerede er registrert i OGAA og bidra med ytterligere data fra deres 2011-2018-kohorter. Vi anslår at det vil være omtrent 263 pasienter med anastomotisk lekkasje i OGAA (1750*0,15). Muligens vil flere saker bidra med fra de deltakende sentrene dersom de bidrar med tilleggsdata fra 2011-2018-kullene sine.
4. Tanketankinitiativet Minimally Invasive Oesophagectomy (MIO) Den europeiske MIO-tenketankgruppen inkluderer medlemmer fra rundt 15 europeiske høyvolumsentre. Vi anslår at de siste 8 årene har hvert senter utført 40 esofagektomier per år og med en lekkasjeforekomst på rundt 10 % kan denne gruppen bidra med rundt 480 tilfeller (15*50*8*0,10).

6. METODER

6.1 Primær utfallsparameter • 90-dagers dødelighet

6.2 Sekundære utfallsparametere

• Dødelighet på sykehus, 30 dagers dødelighet og 180 dagers dødelighet.
• Comprehensive complications index (CCI) [Slankamenac 2013].
• Totalt antall reintervensjoner (endoskopiske, radiologiske, kirurgiske).
• Sykehus liggetid, ICU liggetid og reinnleggelsesrater.
• Kostnadsoverslag.

6.3 Liste over studieparametere Dette er en retrospektiv studie og vi forventer at ikke alle relevante data kan hentes fra pasientfilene. For eksempel vil estimering av lekkasjeomkrets eller lekkasjeoverflate ikke være mulig uten en endoskopi og vi forventer at ikke alle pasienter gjennomgikk en endoskopi. Det forventes imidlertid at det store antallet pasienter vil gi nok data til å analysere om faktorer med mye manglende data har innflytelse. Derfor er disse faktorene som sannsynligvis har mye manglende data tatt opp i denne listen, selv om manglende data kan introdusere skjevhet.

• Sykehuskarakteristikk: årlig volum, diagnose og behandlingsstrategi av tilkallende kirurg eller øvre GI-kirurg, typer behandlingsmodaliteter utført på hvert sykehus.
• Pasient- og tumorkarakteristikker: operasjonsår, kjønn; alder; lengde, vekt, ASA-klassifisering; Charlsson komorbiditetsindeks; WHO ytelsesscore; Karnofsky score; kreatinin, bilirubin, blodplater (grunnlinje, inntil tre måneder før operasjon); tumor type; tumor plassering; preoperativ T-stadium; preoperativt N-stadium; preoperativ M-stadium; neoadjuvant terapi (strålebehandling, kjemoterapi, kjemoradioterapi).
• Operasjonskarakteristikker: reseksjonstype (dvs. McKeown, Ivor Lewis, transhiatal); operasjonstype (total MIE, robot MIE, hybrid MIE, åpen); anastomotisk teknikk; anastomotisk konfigurasjon; stedet for anastomose; omental wrap; pleural klaff; perioperativ selektiv fordøyelsesdekontaminering (SDD) mottatt.
• Anastomotisk lekkasjediagnose: tid fra operasjon til diagnose av lekkasjen (dager); vurdering som diagnostiserte anastomotisk lekkasje; anastomosevurderinger utført
• Pasientparametere på diagnosetidspunktet (parametere nærmest diagnoser bør brukes og parametere innen 24 timer før diagnose kan brukes): diagnostisert ved hvilken avdeling (kirurgisk avdeling, intensivavdeling, middels omsorg/høypleie, PACU); ventilert hvis på intensivavdelingen; q-SOFA-score (følger av: endret mental status/GCS170 µg/L, lever: bilirubin >33µmol/L, koagulasjon: blodplater
• Lekkasjeegenskaper: plassering av lekkasjen (f.eks. esophagogastrisk anastomose, magesonde, blindløkke); estimert omkrets av lekkasjen (0-25%, 25-50%, 50-75% og 75-100%); estimert overflate av lekkasjen (i cm2); generell tilstand i magesonden (f.eks. vital, iskemisk, nekrotisk); omfanget av forurensning (f.eks. ingen, mediastinale væskeansamlinger, pleuravæske eller abdominale ansamlinger); (postoperativt) avløp på plass ved diagnosetidspunktet (f.eks. mediastinalt dren, cervical dren, brystrør); klinisk drenering av anastomoselekkasjen ved drenering (inkludert NG-rør) ved diagnosetidspunktet.
• Primærbehandling (behandling innen 48 timer som var ment å finne sted da lekkasjen ble diagnostisert): (re-)innleggelse på intensivavdeling eller middels omsorg/høypleie; null gjennom munnen regime; antibiotikabehandling i henhold til lokale protokoller; NG-rørplassering (med/uten sug); reposisjonering av NG-rør (med/uten sug); rørplassering gjennom anastomotisk defekt; endoVAC/endoSponge plassering; stentplassering (stenttype hvis aktuelt); endoskopisk klipping; plassering av nasoduodenal/nasojejunal ernæringsrør; radiologisk drenering (thoraxhulen, mediastinum); plassering av kirurgisk brystrør ved sengen; reoperasjon; reoperasjon tilnærming; reoperasjonsprosedyre (kun drenering, suturering av lekkasjen; reseksjon av lekkasjen og re-anastomose; reparasjon av anastomose med muskelklaff; frakobling og cervikal øsofagostomi; kirurgisk jejunal ernæringssonde).
• Sekundærbehandling (behandling til enhver tid som ikke var ment å finne sted da lekkasjen ble diagnostisert): tid fra operasjon til sekundærbehandling (dager); (re-) innleggelse til intensivavdeling eller middels omsorg/høypleie; null gjennom munnen regime; antibiotikabehandling i henhold til lokale protokoller; NG rør plassering; NG rør reposisjonering; rørplassering gjennom anastomotisk defekt; endoVAC/endoSponge plassering; stentplassering (stenttype hvis aktuelt); endoskopisk klipping; plassering av nasoduodenal/nasojejunal ernæringsrør; radiologisk drenering (thoraxhulen, mediastinum); plassering av kirurgisk brystrør ved sengen; reoperasjon; reoperasjon tilnærming; reoperasjonsprosedyre (kun drenering, suturering av lekkasjen; reseksjon av lekkasjen og re-anastomose; reparasjon av anastomose med muskelklaff; frakobling og cervikal øsofagostomi; kirurgisk jejunal ernæringssonde).
• Lekkasjetilheling: Anastomotisk lekkasje helbredet (vurdert ved endoskopi, røntgenundersøkelse eller klinisk. Klinisk helbredelse er definert til å skje hvis en pasient er satt til fast føde). Tid fra diagnose til helbredelse av anastomoselekkasjen.

Komplikasjoner med Clavien Dindo-grad (ECCG-liste og definisjoner med mindre annet er angitt): for lungebetennelse brukes definisjonen for universell pneumoni-score (UPS [Weijs 2016]); den omfattende komplikasjonsindeksen (CCI [Slankamenac 2013]) er beregnet fra alle skårede komplikasjoner.

Reintervensjoner: totalt antall endoskopiske intervensjoner; totalt antall stentplasseringer; totalt antall endoVAC/endoSponge-behandlinger; totalt antall radiologiske intervensjoner; totalt antall kirurgiske reintervensjoner ved sengen (f.eks. åpning av sår, plassering av brystrør); totalt antall minimalt invasive kirurgiske reintervensjoner; totalt antall åpne kirurgiske reintervensjoner.

Oppholdslengde og dødelighet: ICU liggetid (totalt dager); ICU gjeninnleggelse; dødelighet på sykehus; 30-dagers dødelighet; 90-dagers dødelighet; 180 dagers dødelighet.

Kostnader: kostnadsestimat på sykehus basert på liggetid på sykehus, liggetid på intensivavdeling og reintervensjoner. Standardiserte kostnadslister benyttes.

7. ANALYSE

7.1 Analysestrategi - generelle betraktninger Det endelige målet for hovedstudiemål 1 er å oppnå en evidensbasert anastomotisk lekkasjescore som reflekterer påvirkningen av lekkasjeassosierte parametere på 90-dagers dødelighet. Dette vil tillate forskere å beskrive alvorlighetsgraden av lekkasje i grupper av pasienter, og den kan brukes til å korrigere for forskjeller mellom grupper når det gjelder alvorlighetsgraden av anastomotisk lekkasje. Dette vil derfor hjelpe til med å utføre fremtidige komparative effektivitetsstudier.

Kun faktorer som angår lekkasjekarakteristikk (listet opp i kapittel 7.3 - Liste over studieparametere / Lekkasjekarakteristikker) og faktorer som angår konsekvensene av lekkasjen for en pasient (listet opp i kapittel 7.3 – Liste over studieparametere / Pasientparametere på diagnosetidspunktet ) brukes til å komponere dette partituret.

Andre viktige parametere som sannsynligvis vil være prediktive for 90-dagers dødelighet (f. alder, komorbiditetsindeks, preoperativ prestasjonsstatus osv.) er ikke inkludert i alvorlighetsgraden siden disse kan rapporteres (og korrigeres for) separat. Driftsegenskaper (f.eks. reseksjonstype, anastomotisk sted, etc.) kan også være prediktiv for 90-dagers dødelighet hvis det oppstår anastomotisk lekkasje. Operasjonskarakteristikker er ikke inkludert i alvorlighetsgraden siden det er sannsynlig at disse faktorene også er viktige for anastomotisk lekkasjestrategi, uavhengig av lekkasjens alvorlighetsgrad (f.eks. cervikal anastomotisk lekkasje kan kreve annen behandling enn intratorakal anastomotisk lekkasje) og vi tar sikte på å undersøke dette i våre andre studiemål (se kapittel 3.2 - Andre studiemål). I tillegg er det et av våre andre studiemål å komponere en modell som predikerer 90-dagers dødelighet ved anastomotisk lekkasje (se kapittel 3.2 - Andre studiemål) og for denne modellen vil alle prediktive faktorer som er registrert i denne studien være tatt i betraktning.

7.2 Hovedstudiemål 1 Det første hovedmålet med studien er å undersøke hvilke faktorer som bidrar til alvorlighetsgraden av anastomotisk lekkasje og å komponere en evidensbasert anastomotisk lekkasjescore.

Først utføres univariat analyse på relevante parametere som er beskrevet i kapittel 7.3 - Liste over studieparametere / Lekkasjekarakteristikk og i kapittel 7.3 - Liste over studieparametere / Pasientparametere på diagnosetidspunktet. Relevante parametere legges inn i separate binære logistiske regresjonsmodeller med 90-dagers dødelighet som utfallsparameter for å utforske assosiasjoner i dataene. For det andre velges faktorer som anses å være klinisk relevante basert på litteratur og/eller ekspertuttalelser for multivariat analyse. Bakover trinnvis valg brukes for å ekskludere verdier på p>0,05 fra modellen. Resultatene presenteres som oddsratio (OR) med 95 % konfidensintervall (CI). En 2-hale s

For å undersøke den relative påvirkningen av casemix-parametere (f.eks. alder, komorbiditet, etcetera) på lekkasjens alvorlighetsgrad, vil lignende analyse bli utført i hvilke casemix-parametre (listet opp i (listet opp i kapittel 7.3 - Liste over studieparametere / Pasient- og tumorkarakteristikker og i kapittel 7.3 - Liste over studieparametere / operasjon egenskaper) er også inkludert. Dersom casemix viser seg å være svært sterkt assosiert med utfall i forhold til alvorlighetsgraden (i den grad alvorlighetsgraden har begrenset tilleggsverdi i regresjonsmodellen), brukes latent klasseanalyse [Rabe-Hesketh 2008]. Parametrene som brukes for anastomotisk lekkasjescore (kapittel 7.3 - Liste over studieparametere / Lekkasjekarakteristikker og i kapittel 7.3 - Liste over studieparametere / Pasientparametere på diagnosetidspunktet) brukes til å lage casemix-korrigerte klasser av anastomotisk lekkasje alvorlighetsgrad.

Resultatene oppnådd ved de beskrevne analysene vil også bli utført i undergrupper av pasienter som gjennomgår McKeown, Ivor Lewis og Orringer esophagectomy. Ved å utføre denne sensitivitetsanalysen vil vi undersøke om den oppnådde modellen er nyttig for alle typer øsofagektomi eller om ulike faktorer er prediktive for 90-dagers dødelighet for de forskjellige typene øsofagektomi. Hvis det blir funnet betydelige forskjeller mellom primæranalysen og denne sensitivitetsanalysen, vil muligheten for å komponere forskjellige anastomotiske lekkasjescoresystemer bli vurdert.

I tillegg vil vi undersøke og rapportere om alvorlighetsgraden for anastomotisk lekkasje også er prediktiv for de andre utfallsparametrene. Sammen med data fra det sekundære studiemålet (se kapittel 3.2 - Andre studiemål) der sammenhenger mellom 90-dagers dødelighet og andre utfallsparametere undersøkes, vil dette resultere i å definere om andre parametere kan brukes som en proxy for 90-dagers dødelighet.

7.3 Hovedstudiemål 2 Det andre hovedmålet med studien er å undersøke hvilke anastomotiske lekkasjekarakteristikker som er assosiert med suksess for ulike innledende behandlinger og å sammenligne effektiviteten av ulike initiale anastomotiske lekkasjebehandlinger for lekkasjer klassifisert etter alvorlighetsgrad og lekkasjekarakteristikker.

I den første analysen er relevante primærbehandlingsparametere (listet opp i kapittel 6.3 - Liste over studieparametere / Primærbehandling) eksponeringene. Sammenhengen mellom anastomotiske lekkasjekarakteristikk og operasjonskarakteristikk (se kapittel 6.3 - Liste over studieparametere / Lekkasjekarakteristikker og kapittel 6.3 - Liste over studieparametere / Driftsegenskaper) og utfallsparametere (se kapittel 6.1 - Primær utfallsparameter og kapittel 6.2 - Sekundært utfall parametere) vil bli evaluert for eksponeringene i regresjonsanalyse. Korrigering for pasientkarakteristikker, tumorkarakteristikker og anastomotisk lekkasjescore utføres, hvis det er hensiktsmessig.

Basert på resultatene av denne første analysen opprettes undergrupper av pasienter basert på individuelle operasjons- eller lekkasjeegenskaper eller basert på kombinasjoner av egenskaper. Effektiviteten til de primære behandlingsstrategiene vurderes i en regresjonsmodell for de forskjellige utfallsparametrene, og korreksjon for pasientkarakteristikker, tumorkarakteristikker og anastomotisk lekkasjescore utføres, hvis det er hensiktsmessig. Sammenligning av primær utfallsparameter og sekundær utfallsparameter vil bli uttrykt i form av en relativ risiko og tilsvarende 95 % konfidensintervall. En to-hale P < 0,05 anses som statistisk signifikant.

7.4 Andre studiemål Analyse av andre studiemål vil følge de samme prinsippene som beskrevet i kapittel 7.2 - Hovedstudiemål 1 og kapittel 7.3 hovedstudiemål 2. Det vil bli skrevet detaljerte og forhåndsdefinerte analyseplaner i forberedelsesfasen av TENTACLE-studien (se Kapittel 4.3 - Studietidslinje).

8. ETISK ERKLÆRING OG REGULERINGSGODKJENNING

Denne studien vil bli utført i samsvar med prinsippene i Helsinki-erklæringen. Studieprotokollen og relevante dokumenter er godkjent av den medisinske etiske komiteen ved Radboud University Medical Center, Nijmegen, Nederland. Alle deltakende sentre får studieprotokollen og relevante dokumenter i januar 2019, slik at deltakende sentre kan be sine lokale etiske komiteer om godkjenning ved behov i henhold til lokale etiske protokoller.

9. DATAHÅNDTERING

9.1 Databasesystem Castor-databasesystemet (www.castoredc.com) vil bli brukt. Dette online medisinske forskningsdatabasesystemet er sertifisert for å møte internasjonale sikkerhetsstandarder og er i samsvar med alle relevante forskrifter, blant annet ICH-GCP, GDPR, HIPAA, FDA 21 CFR del 11, ISO 27001 og ISO 9001. Mer informasjon og individuelle sikkerhetssertifikater finner du på https://www.castoredc.com/security-statement.

9.2 Saksrapportskjema (CRF) En detaljert CRF opprettes fra Castor (www.castoredc.com) database og levert til de inviterte sentrene (se også vedlegg 1). CRF inkluderer informasjonspunkter med definisjoner og retningslinjer som hjelper til med tilstrekkelig scoring av de oppførte parameterne.

9.3 Datainnsamling og inntasting av data Alle pasientdata vil bli lagt inn anonymt av eller under tilsyn av behandlende lege(r). Opptil 4 brukere per deltakende senter vil motta et Castor-påloggingsbrukernavn og passord, og disse brukerne kan legge inn data i databasen. I tillegg til å legge inn data per pasient individuelt, kan lokale studieteam laste opp sin allerede eksisterende database til Castor-databasesystemet og bare legge til tilleggsdata som kreves for denne studien. TENTACLE-studieteamet vil gi en kort trinn-for-trinn-manual og kan gi ytterligere hjelp med dette, om nødvendig.

9.4 Personvernerklæring Alle anonyme studiedata vil være tilgjengelige for TENTACLE-studieteamet. Dataene til et senter vil kun være tilgjengelige for det spesifikke senteret via nettstedet til Castor-databasesystemet. Dataene vil ikke inneholde identifiserbare pasientparametere (f.eks. ingen fødselsdato, ingen operasjonsdato osv.). I samsvar med den generelle databeskyttelsesforordningen (GDPR - EU 2016/679). Hver pasient vil bli kodet med et unikt pasientnummer slik at pasientene i studien ikke kan spores fra studiedatabasen. Kirurger som deltar i TENTACLE-studien blir bedt om å holde en passordkodet fil som kan identifisere individuelle pasienter innelåst i deres praksis. Denne filen kan de lokale etterforskerne få tilgang til ved behov, for eksempel i tilfelle et relevant nytt forskningsspørsmål krever innføring av tilleggsdata i databasen.

10. PUBLIKASJONER

10.1 Hovedpublikasjoner

Vi tar sikte på å publisere to hovedmanuskripter som dekker undersøkelsen av våre hovedstudiemål:

1. Undersøkelse av hvilke faktorer som er assosiert med alvorlighetsgraden av anastomotisk lekkasje og sammensetningen av alvorlighetsgraden for anastomotisk lekkasje.
2. Undersøk hvilke anastomotiske lekkasjeegenskaper som er assosiert med suksess for forskjellige anastomotiske lekkasjebehandlinger og sammenligning av effektiviteten til forskjellige innledende anastomotiske lekkasjebehandlinger for lekkasjer klassifisert etter alvorlighetsgrad og lekkasjeegenskaper.

10.2 Andre publikasjoner Andre mulige publikasjoner vil dekke de videregående studiemålene. Disse manuskriptene vil bli definert på et senere tidspunkt i studien.

10.3 Publikasjonspolicy TENTACLE-studien omfatter bedriftens forfatterskap, og alle samarbeidspartnere som bidrar til denne studien vil danne TENTACLE-samarbeidsgruppen. Denne gruppen vil være medforfatter på alle publikasjoner der TENTACLE-studiedata brukes.

Protokollskrivingskomiteen er fullt involvert i gjennomføringen av denne studien og vil bli inkludert som forfattere i begge hovedpublikasjonen(e) der TENTACLE-studiedataene brukes. Hvis tidsskriftet som et manuskript sendes inn til ikke tillater antall forfattere av de to hovedmanuskriptene, slutter forfattere seg i stedet til samarbeidsgruppen, basert på vitenskapelige innspill underveis i studien, manuskriptskriving og revisjon.

11. REFERANSER

1. Jemal A, Bray F, Center MM, et al. Global kreftstatistikk. CA cancer J Clin 2011;61:69-90. Biere SS, Maas KW, Cuesta MA, van der Peet DL. Cervikal eller thorax anastomose etter esofagektomi for kreft: en systematisk gjennomgang og metaanalyse. Dig Surg 2011;28:29-35.
2. Low DE, Alderson D, Cecconello I, et al. Internasjonal konsensus om standardisering av datainnsamling for komplikasjoner forbundet med esophagectomy: Esophagectomy Complications Consensus Group (ECCG). Ann Surg 2015;262:286-94.
3. Biere SS, Maas KW, Cuesta MA, van der Peet DL. Cervikal eller thorax anastomose etter esofagektomi for kreft: en systematisk gjennomgang og metaanalyse. Dig Surg. 2011;28(1):29-35.
4. Saluja SS, Ray S, Pal S, et al. Randomisert studie som sammenligner side-til-side stiftet og håndsydd esophagogastrisk anastomose i nakken. J Gastrointest Surg 2012;16:1287-95.
5. Alanezi K, Urschel JD. Dødelighet sekundært til esophageal anastomotisk lekkasje. Ann Thorac Cardiovasc Surg. 2004;10(2):71-5.
6. Luketich JD, Pennathur A, Awais O, et al. Utfall etter minimalt invasiv esofagektomi: gjennomgang av over 1000 pasienter. Ann Surg. 2012;256(1):95-103.
7. Blackmon SH, Correa AM, Wynn B, et al. Tilbøyelighetsmatchet analyse av tre teknikker for intrathoracic esophagogastric anastomosis. Ann Thorac Surg 2007;83:1805-13; diskusjon 13.
8. Verstegen MPH, Bouwense SAW, van Workum F, et al. Behandling av intratorakal og cervikal anastomotisk lekkasje etter esophagektomi for esophageal cancer: en systematisk gjennomgang. Sendt 2018.
9. Slankamenac K, Graf R, Barkun J, Puhan MA, Clavien PA. Den omfattende komplikasjonsindeksen: en ny kontinuerlig skala for å måle kirurgisk sykelighet. Ann Surg. 2013 jul;258(1):1-7.
10. Seymour CW, Liu VX, Iwashyna TJ, et al. Vurdering av kliniske kriterier for sepsis: For den tredje internasjonale konsensusdefinisjonen for sepsis og septisk sjokk (Sepsis-3). JAMA. 23. februar 2016;315(8):762-74.
11. Weijs TJ, Seesing MF, van Rossum PS, et al. Intern og ekstern validering av en multivariabel modell for å definere sykehuservervet lungebetennelse etter esofagektomi. J Gastrointest Surg. 2016 april;20(4):680-7.
12. Rabe-Hesketh S, Skrondal A. Klassiske latente variable modeller for medisinsk forskning. Stat Methods Med Res 2008;17:5-32