Tratamento de Vazamento Anastomótico Após Esofagectomia (TENTACLE)

2. INTRODUÇÃO E FUNDAMENTAÇÃO

A incidência de câncer de esôfago está aumentando, com uma incidência anual estimada de 480.000 casos em todo o mundo [Jemal 2011]. A esofagectomia continua sendo a pedra angular do tratamento curativo, muitas vezes em combinação com quimioterapia ou quimiorradioterapia. No entanto, a esofagectomia está associada a considerável morbidade e o vazamento da anastomose é uma complicação pós-operatória grave.

Vazamento anastomótico é definido como um "defeito gastrointestinal de espessura total envolvendo esôfago, anastomose, linha de grampeamento ou conduto, independentemente da apresentação ou método de identificação", de acordo com a definição do Esophagectomy Complications Consensus Group (ECCG) [Low 2015]. Vazamento anastomótico foi descrito para ocorrer em 0-30%. Se ocorrer vazamento anastomótico, está associado a taxas de mortalidade que variam de 2% a 12% [Biere 2011, Saluja 2012]. Além disso, é frequentemente associado a um tratamento prolongado na UTI, tempo de internação hospitalar e múltiplas reintervenções [Lubbers 2019, enviado]. O impacto do vazamento da anastomose na qualidade de vida é alto e está associado a uma carga substancial em termos de recursos e custos hospitalares [Biere 2011, Alanezi 2004, Luketich 2012, Blackmon 2007].

O tratamento do vazamento da anastomose varia de manejo conservador (nada por boca, antibióticos e drenagem por sonda nasogástrica) a drenagem radiológica, tratamento endoscópico com stents, drenos ou sistemas endoVAC (Vacuum Assisted Closure) e exploração cirúrgica. Uma revisão sistemática recente realizada por nosso grupo avaliou a literatura atual para estudos que relataram especificamente sobre terapias específicas e resultados de vazamento anastomótico [Verstegen 2018, enviado]. Dezenove estudos com 273 pacientes foram incluídos e os estudos eram de qualidade baixa a moderada. Nenhuma meta-análise foi realizada devido à substancial heterogeneidade clínica dos estudos incluídos. A principal conclusão da revisão foi que, devido a pequenas coortes e heterogeneidade clínica, nenhuma estratégia de tratamento baseada em evidências poderia ser composta a partir da literatura atual. Um estudo multicêntrico retrospectivo de 79 pacientes revelou que a modalidade de tratamento usada para um vazamento anastomótico não depende apenas do paciente, mas também do hospital [Lubbers 2019, enviado]. Até agora, o gerenciamento de um vazamento anastomótico é mais ou menos baseado na opinião de especialistas, e não em um algoritmo de tratamento de vazamento anastomótico baseado em evidências. A partir desses estudos, ficou evidente que a ausência de um escore de gravidade do vazamento anastomótico complica a realização de pesquisas robustas sobre esse tópico.

A gravidade do vazamento da anastomose é atualmente classificada de acordo com a forma como é tratada (grau I: tratamento conservador, intervenção endoscópica ou radiológica de grau II e intervenção cirúrgica de grau III) [Low 2015]. Embora esse sistema de pontuação seja útil para relatar as consequências do vazamento da anastomose, por definição, não pode ser usado para orientar a tomada de decisão quando o vazamento da anastomose é diagnosticado em um ambiente clínico. Exemplos de fatores que podem influenciar a gravidade do vazamento anastomótico são localização da anastomose (intratorácica ou cervical), circunferência do defeito, superfície do defeito, extensão da contaminação (ou seja, local, mediastinal, intratorácica), grau de sepse e tempo desde o diagnóstico até a terapia. No entanto, pouco se sabe até que ponto esses e outros fatores contribuem para a gravidade do vazamento anastomótico. Além disso, há uma escassez de dados sobre quais características de vazamento determinam o sucesso de um tratamento específico.

3. OBJETIVOS DO ESTUDO 3.1 Principais objetivos do estudo

1. Investigar quais fatores contribuem para a gravidade do vazamento da anastomose e compor um escore de gravidade do vazamento da anastomose baseado em evidências.
2. Investigar quais características de vazamento anastomótico estão associadas ao sucesso de diferentes tratamentos de vazamento anastomótico e comparar a eficácia de diferentes tratamentos iniciais de vazamento anastomótico para vazamentos classificados de acordo com a gravidade e características de vazamento.

3.2 Outros objetivos do estudo Este é um estudo exploratório e as interações relevantes entre os fatores serão investigadas. Os seguintes outros objetivos de estudo são predefinidos. O resultado será avaliado em termos de mortalidade, índice de complicações abrangentes (CCI), número de reintervenções, tempo de internação e custos.

1. Investigar quais fatores estão associados à mortalidade pós-operatória em pacientes com vazamento de anastomose após esofagectomia e compor um modelo que preveja a mortalidade.
2. Estudar a variação prática no tratamento do vazamento anastomótico e avaliar a heterogeneidade em seu resultado.
3. Investigar se o número de dias de pós-operatório em que o vazamento é diagnosticado está associado ao desfecho.
4. Para investigar se os testes de diagnóstico realizados dentro de 48 horas após o diagnóstico de vazamento anastomótico (por exemplo, tomografia computadorizada, endoscopia) estão associados ao resultado.
5. Investigar se o tempo desde o diagnóstico até o primeiro tratamento invasivo (em um subgrupo de pacientes tratados de forma invasiva) está associado ao resultado.
6. Investigar se o resultado é diferente em pacientes com vazamento de anastomose após esofagectomia Ivor Lewis versus McKeown versus Orringer.
7. Investigar se o resultado é diferente em pacientes submetidos a esofagectomia aberta versus minimamente invasiva.
8. Investigar se o resultado é diferente em pacientes nos quais um envoltório omental de retalho pleural foi usado para cobrir a anastomose.
9. Comparar o resultado em pacientes que receberam descontaminação seletiva do trato digestivo (SDD) versus pacientes que não receberam SDD.
10. Para comparar o resultado em pacientes que tiveram o vazamento drenado por drenos pós-operatórios no momento do diagnóstico (por exemplo, dreno mediastinal, dreno cervical, dreno torácico) versus pacientes que não tiveram o vazamento drenado no momento do diagnóstico.
11. Investigar se há uma diferença na taxa de sucesso e resultado para endoVACs que são colocados dentro do esôfago/tubo gástrico versus endoVACs que são colocados através do defeito anastomótico.

4. PROJETO DO ESTUDO

4.1 Tipo de estudo Estudo de coorte retrospectivo multicêntrico internacional.

4.2 Duração do estudo Os dados de uma coorte recente de pacientes submetidos à esofagectomia com reconstrução do tubo gástrico de 1º de janeiro de 2011 a 31 de dezembro de 2018 serão registrados. A duração do estudo será de janeiro de 2019 até abril de 2020 (15 meses).

4.3 Cronograma do estudo

• 1º a 15 de janeiro de 2019: Construção do banco de dados e aprovação da primeira versão do protocolo.
• 16 de janeiro de 2019: Convite dos cirurgiões mediante envio da primeira versão do protocolo e CRF (ver Capítulo 5.5 - Viabilidade para os cirurgiões que serão convidados).
• Janeiro de 2019 - março de 2019: preparação de documentos de estudo e piloto em Radboudumc, Canisius-Wilhelmina Hospital e Hospital Group Twente (ZGT). Protocolo e refinamento do CRF com base nos comentários dos resultados do estudo piloto.
• 16 de março de 2019: protocolo final e CRF são enviados aos centros participantes. Todos os cirurgiões participantes recebem um login do banco de dados Castor.
• Abril de 2019 - setembro de 2019: Coleta de dados.
• Setembro 2019 - Abril 2020: Análise e redação do manuscrito.

4.4 Acompanhamento dos pacientes O período de acompanhamento será de 180 dias.

4.5 Ambiente do estudo Este estudo será realizado em um ambiente multicêntrico e multinacional. Um grande grupo de hospitais holandeses que atualmente realizam esofagectomias (Dutch Upper-GI Cancer Audit - grupo DUCA) consentiu em participar deste estudo. O estudo TENTACLE também foi endossado pelo grupo de estudo Esophago-Gastric Anastomosis Audit (OGAA). Além disso, busca-se a colaboração com o capítulo de trainees da Sociedade Européia para Doenças do Esôfago (ESDE) e a iniciativa do think tank sobre esofagectomia minimamente invasiva (MIO) (consulte o Capítulo 5.5 - Viabilidade).

5. POPULAÇÃO DO ESTUDO

5.1 População Todos os pacientes adultos com vazamento de anastomose após esofagectomia e reconstrução do conduto gástrico para câncer de esôfago são adequados para inclusão.

5.2 Critérios de inclusão

Para ser elegível para participar deste estudo, um sujeito deve atender a todos os seguintes critérios:

• Idade igual ou superior a 18 anos;

• Esofagectomia e reconstrução do conduto gástrico para câncer de esôfago ressecável (cT1-4aN0-3M0);
• Vazamento anastomótico pós-operatório de acordo com a definição ECCG [Low 2015].

5.3 Critérios de exclusão

• Esofagectomia para doença benigna;
• Ressecção de emergência;
• Pacientes submetidos a gastrectomia total estendida.

5.4 Cálculo do tamanho da amostra Este é um estudo exploratório e os dados serão usados ​​para investigar até que ponto características específicas de vazamentos anastomóticos estão associadas à gravidade do vazamento e como elas se relacionam com o sucesso de diferentes tratamentos. Portanto, nenhum cálculo formal do tamanho da amostra foi realizado. A fim de poder tirar conclusões robustas deste estudo, desenvolver um escore de gravidade de vazamento anastomótico baseado em evidências e obter uma base sólida para futuras pesquisas relacionadas a vazamento anastomótico, pretendemos incluir pelo menos 1.000 pacientes com vazamento anastomótico após esofagectomia para câncer .

5.5 Viabilidade A fim de incluir o número proposto de pacientes e coletar dados de coorte internacional de pacientes, pretendemos adquirir dados de 4 redes de cirurgiões esofágicos. Embora haja alguma sobreposição entre esses grupos, acreditamos que convidar as 4 redes para participar otimizará a chance de obter resultados robustos deste estudo.

1. The Dutch Upper-GI Cancer Audit group (DUCA) Um grande grupo de hospitais holandeses que realizam esofagectomias concordou em participar deste estudo. Durante o período do estudo de 8 anos, foram realizadas aproximadamente 750 ressecções por ano e a incidência de vazamento anastomótico foi em torno de 18%. Portanto, dados de 1.080 pacientes com vazamento anastomótico (750*8*0,18) podem ser incluídos da Holanda.
2. Capítulo de trainee da Sociedade Européia para Doenças do Esôfago (ESDE) O capítulo de trainee da ESDE é uma pesquisa colaborativa gerenciada por membros em treinamento da sociedade. Centros desta rede de cerca de 20 hospitais serão convidados a participar deste estudo. Estimamos que cerca de 10 hospitais participarão, com carga média de 40 esofagectomias por ano e incidência média de vazamento de anastomose de 15%. Portanto, estimamos que 480 pacientes poderiam ser incluídos nesta colaboração (10*40*8*0,15).
3. O grupo de Auditoria de Anastomose Esofágica-Gástrica (OGAA) O OGAA foi estabelecido em 2017 e teve como objetivo identificar o paciente e as diferenças na técnica operatória que influenciam o resultado. Esta rede mundial de cirurgiões esofágicos realizou um estudo instantâneo de 6 meses e incluirá cerca de 1.750 casos até 31 de dezembro de 2018. Convidaremos os centros do OGAA a participar deste estudo e a contribuir com os casos já registrados no OGAA e a contribuir com dados adicionais de suas coortes 2011-2018. Estimamos que haverá aproximadamente 263 pacientes com vazamento anastomótico na OGAA (1750*0,15). Possivelmente, mais casos serão contribuídos pelos centros participantes se eles contribuírem com dados adicionais de suas coortes de 2011-2018.
4. A iniciativa do think tank de esofagectomia minimamente invasiva (MIO) O grupo de think tank europeu da MIO inclui membros de cerca de 15 centros europeus de alto volume. Estimamos que nos últimos 8 anos, cada centro realizou 40 esofagectomias por ano e com uma incidência de vazamento em torno de 10% este grupo poderia contribuir com cerca de 480 casos (15*50*8*0,10).

6. MÉTODOS

6.1 Parâmetro de desfecho primário • Mortalidade em 90 dias

6.2 Parâmetros de resultados secundários

• Mortalidade intra-hospitalar, mortalidade em 30 dias e mortalidade em 180 dias.
• Índice abrangente de complicações (CCI) [Slankamenac 2013].
• Número total de reintervenções (endoscópicas, radiológicas, cirúrgicas).
• Tempo de permanência no hospital, tempo de permanência na UTI e taxas de reinternação.
• Estimativa de custo.

6.3 Lista de parâmetros do estudo Este é um estudo retrospectivo e esperamos que nem todos os dados relevantes possam ser obtidos dos prontuários dos pacientes. Por exemplo, a estimativa da circunferência do vazamento ou da superfície do vazamento não será possível sem uma endoscopia e esperamos que nem todos os pacientes tenham se submetido a uma endoscopia. No entanto, espera-se que o grande número de pacientes forneça dados suficientes para analisar se fatores com muitos dados ausentes influenciam. Portanto, esses fatores que provavelmente têm muitos dados ausentes são incluídos nesta lista, embora os dados ausentes possam introduzir viés.

• Características hospitalares: volume anual, diagnóstico e estratégia de tratamento por cirurgião de plantão ou cirurgião gastrointestinal superior, tipos de modalidades de tratamento realizadas em cada hospital.
• Características do paciente e do tumor: ano da cirurgia, sexo; era; comprimento, peso, classificação ASA; índice de comorbidade de Charlsson; Pontuação de desempenho da OMS; pontuação de Karnofsky; creatinina, bilirrubina, plaquetas (basal, até três meses antes da operação); tipo de tumor; localização do tumor; estágio T pré-operatório; estágio N pré-operatório; estágio M pré-operatório; terapia neoadjuvante (radioterapia, quimioterapia, quimiorradioterapia).
• Características da operação: tipo de ressecção (ou seja, McKeown, Ivor Lewis, transhiatal); tipo de operação (MIE total, MIE robótico, MIE híbrido, aberto); técnica anastomótica; configuração anastomótica; local da anastomose; envoltório omental; retalho pleural; descontaminação digestiva seletiva perioperatória (SDD) recebida.
• Diagnóstico de vazamento anastomótico: tempo desde a cirurgia até o diagnóstico do vazamento (dias); avaliação que diagnosticou vazamento anastomótico; avaliações de anastomose realizadas
• Parâmetros do paciente no momento do diagnóstico (devem ser usados ​​parâmetros mais próximos dos diagnósticos e podem ser usados ​​parâmetros dentro de 24 horas antes do diagnóstico): diagnosticado em qual enfermaria (enfermaria cirúrgica, UTI, média/alta atenção, SRPA); ventilado se em UTI; pontuação q-SOFA (segue de: estado mental alterado/GCS170 µg/L, fígado: bilirrubina >33µmol/L, coagulação: plaquetas
• Características do vazamento: localização do vazamento (ex. anastomose esofagogástrica, tubo gástrico, alça cega); circunferência estimada do vazamento (0-25%, 25-50%, 50-75% e 75-100%); superfície estimada do vazamento (em cm2); estado geral do tubo gástrico (p. vital, isquêmico, necrótico); extensão da contaminação (por ex. nenhum, coleções de líquido mediastinal, líquido pleural ou coleções abdominais); (pós-operatório) drenos no local no momento do diagnóstico (p. dreno mediastinal, dreno cervical, drenos torácicos); drenagem clínica do vazamento anastomótico por drenos (incluindo sonda NG) no momento do diagnóstico.
• Tratamento primário (tratamento dentro de 48 horas que deveria ocorrer quando o vazamento foi diagnosticado): (re)admissão em UTI ou cuidados médios/altos; regime nulo por via oral; tratamento antibiótico de acordo com os protocolos locais; Colocação de sonda NG (com/sem sucção); reposicionamento da sonda NG (com/sem sucção); colocação de sonda por defeito anastomótico; colocação endoVAC/endoSponge; colocação de stent (tipo de stent, se aplicável); clipagem endoscópica; colocação de tubo de alimentação nasoduodenal/nasojejunal; drenagem radiológica (cavidade torácica, mediastino); colocação de tubo torácico cirúrgico à beira do leito; reoperação; abordagem de reoperação; procedimento de reoperação (somente drenagem, sutura do vazamento; ressecção do vazamento e reanastomose; reparo da anastomose com retalho muscular; desconexão e esofagostomia cervical; tubo de alimentação jejunal cirúrgico).
• Tratamento secundário (tratamento em qualquer momento que não deveria ocorrer quando o vazamento foi diagnosticado): tempo desde a cirurgia até o tratamento secundário (dias); (re-) internação em UTI ou média/alta atenção; regime nulo por via oral; tratamento antibiótico de acordo com os protocolos locais; colocação de sonda NG; reposicionamento da sonda NG; colocação de sonda por defeito anastomótico; colocação endoVAC/endoSponge; colocação de stent (tipo de stent, se aplicável); clipagem endoscópica; colocação de tubo de alimentação nasoduodenal/nasojejunal; drenagem radiológica (cavidade torácica, mediastino); colocação de tubo torácico cirúrgico à beira do leito; reoperação; abordagem de reoperação; procedimento de reoperação (somente drenagem, sutura do vazamento; ressecção do vazamento e reanastomose; reparo da anastomose com retalho muscular; desconexão e esofagostomia cervical; tubo de alimentação jejunal cirúrgico).
• Cicatrização do vazamento: Vazamento anastomótico curado (avaliado por endoscopia, imagem radiológica ou clinicamente. A cura clínica é definida para ocorrer se o paciente for definido para alimentos sólidos). Tempo desde o diagnóstico até a cicatrização do vazamento anastomótico.

Complicações com grau de Clavien Dindo (lista de ECCG e definições, salvo indicação em contrário): para pneumonia, é usada a definição de escore universal de pneumonia (UPS [Weijs 2016]); o índice abrangente de complicações (CCI [Slankamenac 2013]) é calculado a partir de todas as complicações classificadas.

Reintervenções: número total de intervenções endoscópicas; número total de colocações de stent; número total de tratamentos endoVAC/endoSponge; número total de intervenções radiológicas; número total de reintervenções cirúrgicas à beira do leito (por exemplo, abertura de feridas, colocação de dreno torácico); número total de reintervenções cirúrgicas minimamente invasivas; número total de reintervenções cirúrgicas abertas.

Tempo de internação e mortalidade: tempo de internação na UTI (total de dias); readmissão na UTI; mortalidade intra-hospitalar; mortalidade em 30 dias; mortalidade em 90 dias; Mortalidade em 180 dias.

Custos: estimativa de custos intra-hospitalares com base no tempo de internação, tempo de internação na UTI e reintervenções. São usadas listas de custo padronizadas.

7. ANÁLISE

7.1 Estratégia de análise - considerações gerais O objetivo final do principal objetivo 1 do estudo é obter um escore de gravidade de vazamento anastomótico baseado em evidências que reflita a influência dos parâmetros associados ao vazamento na mortalidade em 90 dias. Isso permitirá que os pesquisadores descrevam a gravidade do vazamento em grupos de pacientes e pode ser usado para corrigir as diferenças entre os grupos em relação à gravidade do vazamento anastomótico. Isso, portanto, ajudará na realização de futuros estudos de eficácia comparativa.

Apenas fatores que dizem respeito às características de vazamento (listados no capítulo 7.3 - Lista de parâmetros do estudo / Características do vazamento) e fatores que dizem respeito às consequências do vazamento para um paciente (listados no capítulo 7.3 - Lista dos parâmetros do estudo / Parâmetros do paciente no momento do diagnóstico ) são usados ​​para compor essa partitura.

Outros parâmetros importantes que provavelmente serão preditivos de mortalidade em 90 dias (por exemplo, idade, índice de comorbidade, status de desempenho pré-operatório, etc.) não estão incluídos no escore de gravidade, pois podem ser relatados (e corrigidos) separadamente. Características de operação (por exemplo, tipo de ressecção, local da anastomose, etc.) também pode ser preditivo de mortalidade em 90 dias se ocorrer vazamento da anastomose. As características da operação não estão incluídas na pontuação de gravidade, pois é provável que esses fatores também sejam importantes para a estratégia de vazamento da anastomose, independentemente da gravidade do vazamento (por exemplo, o vazamento da anastomose cervical pode exigir tratamento diferente do vazamento da anastomose intratorácica) e pretendemos investigar isso em nossos outros objetivos do estudo (consulte o capítulo 3.2 - Outros objetivos do estudo). Além disso, é um dos nossos outros objetivos do estudo compor um modelo que preveja a mortalidade em 90 dias em caso de vazamento anastomótico (ver capítulo 3.2 - Outros objetivos do estudo) e para este modelo todos os fatores preditivos que são registrados neste estudo serão levado em consideração.

7.2 Objetivo principal do estudo 1 O primeiro objetivo principal do estudo é investigar quais fatores contribuem para a gravidade do vazamento anastomótico e compor um escore de gravidade do vazamento anastomótico baseado em evidências.

Primeiro, a análise univariada é realizada em parâmetros relevantes que são descritos no capítulo 7.3 - Lista de parâmetros de estudo / Características de vazamento e no capítulo 7.3 - Lista de parâmetros de estudo / Parâmetros do paciente no momento do diagnóstico. Parâmetros relevantes são inseridos em modelos de regressão logística binária separados com mortalidade em 90 dias como parâmetro de resultado para explorar associações nos dados. Em segundo lugar, os fatores considerados clinicamente relevantes com base na literatura e/ou na opinião de especialistas são selecionados para análise multivariada. A seleção passo a passo para trás é usada para excluir valores de p>0,05 do modelo. Os resultados são apresentados como odds ratio (OR) com intervalos de confiança de 95% (CI). Um p de 2 caudas

A fim de investigar a influência relativa dos parâmetros de casemix (por exemplo, idade, comorbidade, etc.) no escore de gravidade do vazamento, uma análise semelhante será realizada em quais parâmetros casemix (listados em (listados no capítulo 7.3 - Lista de parâmetros do estudo / Características do paciente e do tumor e no capítulo 7.3 - Lista dos parâmetros do estudo / operação características) também estão incluídos. Se for constatado que o casemix está fortemente associado ao resultado relativo ao escore de gravidade (na medida em que o escore de gravidade é de valor adicional limitado no modelo de regressão), a análise de classe latente é usada [Rabe-Hesketh 2008]. Os parâmetros usados ​​para a pontuação da gravidade do vazamento anastomótico (capítulo 7.3 - Lista de parâmetros de estudo / Características de vazamento e no capítulo 7.3 - Lista de parâmetros de estudo / Parâmetros do paciente no momento do diagnóstico) são usados ​​para criar classes de gravidade de vazamento anastomótico corrigidas por casemix.

Os resultados obtidos pelas análises descritas também serão realizados em subgrupos de pacientes submetidos à esofagectomia de McKeown, Ivor Lewis e Orringer. Ao realizar essa análise de sensibilidade, investigaremos se o modelo obtido é útil para todos os tipos de esofagectomia ou se diferentes fatores são preditivos de mortalidade em 90 dias para os diferentes tipos de esofagectomia. Se forem encontradas diferenças substanciais entre a análise primária e esta análise de sensibilidade, será considerada a possibilidade de compor diferentes sistemas de pontuação da gravidade do vazamento anastomótico.

Além disso, investigaremos e relataremos se o escore de gravidade do vazamento anastomótico também é preditivo de outros parâmetros de resultado. Juntamente com os dados do objetivo do estudo secundário (consulte o capítulo 3.2 - Outros objetivos do estudo), no qual as associações entre a mortalidade em 90 dias e outros parâmetros de resultado são investigadas, isso resultará na definição se outros parâmetros podem ser usados ​​como substitutos para a mortalidade em 90 dias mortalidade.

7.3 Objetivo principal do estudo 2 O segundo objetivo principal do estudo é investigar quais características de vazamento anastomótico estão associadas ao sucesso de diferentes tratamentos iniciais e comparar a eficácia de diferentes tratamentos iniciais de vazamento anastomótico para vazamentos classificados de acordo com a gravidade e características de vazamento.

Na primeira análise, os parâmetros de tratamento primário relevantes (listados no capítulo 6.3 - Lista de parâmetros do estudo / Tratamento primário) são as exposições. A associação entre as características de vazamento da anastomose e as características da operação (consulte o capítulo 6.3 - Lista dos parâmetros do estudo / Características do vazamento e o capítulo 6.3 - Lista dos parâmetros do estudo / Características da operação) e os parâmetros do resultado (consulte o capítulo 6.1 - Parâmetro do resultado primário e o capítulo 6.2 - Resultado secundário parâmetros) serão avaliados para as exposições em análise de regressão. A correção das características do paciente, características do tumor e escore de gravidade do vazamento anastomótico é realizada, se apropriado.

Com base nos resultados desta primeira análise, subgrupos de pacientes são criados com base em operação individual ou características de vazamento ou com base em combinações de características. A eficácia das estratégias de tratamento primário é avaliada em modelos de regressão para os diferentes parâmetros de resultado e a correção para características do paciente, características do tumor e escore de gravidade de vazamento anastomótico é realizada, se apropriado. A comparação do parâmetro de resultado primário e parâmetros de resultado secundário será expressa em termos de risco relativo e correspondentes intervalos de confiança de 95%. Um P bicaudal < 0,05 é considerado estatisticamente significativo.

7.4 Outros objetivos do estudo A análise de outros objetivos do estudo seguirá os mesmos princípios descritos no capítulo 7.2 - Objetivo principal do estudo 1 e capítulo 7.3 objetivo principal do estudo 2. Planos de análise detalhados e predefinidos serão escritos durante a fase de preparação do estudo TENTACLE (ver Capítulo 4.3 - Cronograma do estudo).

8. DECLARAÇÃO DE ÉTICA E APROVAÇÃO REGULATÓRIA

Este estudo será conduzido de acordo com os princípios da declaração de Helsinki. O protocolo do estudo e os documentos relevantes foram aprovados pelo comitê de ética médica do Radboud University Medical Center, Nijmegen, Holanda. Todos os centros participantes recebem o protocolo do estudo e os documentos relevantes em janeiro de 2019, para que os centros participantes possam solicitar a aprovação de seus comitês éticos locais, se necessário, de acordo com os protocolos éticos locais.

9. TRATAMENTO DE DADOS

9.1 Sistema de banco de dados Será utilizado o sistema de banco de dados Castor (www.castoredc.com). Este sistema de banco de dados de pesquisa médica on-line é certificado para atender aos padrões internacionais de segurança e está em conformidade com todos os regulamentos relevantes, entre os quais ICH-GCP, GDPR, HIPAA, FDA 21 CFR parte 11, ISO 27001 e ISO 9001. Mais informações e certificados de segurança individuais podem ser encontrados em https://www.castoredc.com/security-statement.

9.2 Formulário de relato de caso (CRF) Um CRF detalhado é criado a partir do Castor (www.castoredc.com) banco de dados e fornecido aos centros convidados (ver também o apêndice 1). O CRF inclui pontos de informação com definições e diretrizes que auxiliam na pontuação adequada dos parâmetros listados.

9.3 Coleta e inserção de dados Todos os dados do paciente serão inseridos anonimamente por ou sob a supervisão do(s) médico(s) responsável(is). Até 4 usuários por centro participante receberão um nome de usuário e senha de login do Castor e esses usuários podem inserir dados no banco de dados. Além de inserir dados por paciente individualmente, as equipes de estudo locais podem carregar seu banco de dados já existente no sistema de banco de dados Castor e adicionar apenas os dados adicionais necessários para este estudo. A equipe de estudo TENTACLE fornecerá um pequeno manual passo a passo e pode fornecer ajuda adicional com isso, se necessário.

9.4 Declaração de privacidade de dados Todos os dados anônimos do estudo estarão disponíveis para a equipe de estudo TENTACLE. Os dados de um centro estarão disponíveis para esse centro específico somente através do site do sistema de banco de dados Castor. Os dados não conterão parâmetros identificáveis ​​do paciente (por exemplo, sem data de nascimento, sem data de cirurgia, etc.). Em conformidade com o Regulamento Geral de Proteção de Dados (RGPD - EU 2016/679). Cada paciente será codificado com um número de paciente exclusivo para que os pacientes no estudo não possam ser rastreados no banco de dados do estudo. Os cirurgiões que participam do estudo TENTACLE são solicitados a manter um arquivo codificado por senha que pode identificar pacientes individuais trancados em sua prática. Este arquivo pode ser acessado pelos investigadores locais, se necessário, por exemplo, no caso de uma nova questão de pesquisa relevante exigir a inserção de dados adicionais no banco de dados.

10. PUBLICAÇÕES

10.1 Principais publicações

Pretendemos publicar dois manuscritos principais que cobrem a investigação dos nossos principais objetivos de estudo:

1. Investigação de quais fatores estão associados à gravidade do vazamento anastomótico e composição do escore de gravidade do vazamento anastomótico.
2. Investigue quais características de vazamento anastomótico estão associadas ao sucesso de diferentes tratamentos de vazamento anastomótico e comparação da eficácia de diferentes tratamentos iniciais de vazamento anastomótico para vazamentos classificados de acordo com a gravidade e características de vazamento.

10.2 Outras publicações Outras publicações possíveis cobrirão os objetivos do estudo secundário. Esses manuscritos serão definidos em um estágio posterior do estudo.

10.3 Política de publicação O estudo TENTACLE abrange autoria corporativa e todos os colaboradores que contribuem para este estudo formarão o grupo colaborativo TENTACLE. Este grupo será co-autor de todas as publicações nas quais os dados do estudo TENTACLE são usados.

O comitê de redação do protocolo está totalmente envolvido na condução deste estudo e será incluído como autor em ambas as publicações principais nas quais os dados do estudo TENTACLE são usados. Se a revista para a qual um manuscrito é submetido não permitir o número de autores dos dois manuscritos principais, os autores se juntam ao grupo colaborativo, com base na contribuição científica durante o estudo, redação e revisão do manuscrito.

11. REFERÊNCIAS

1. Jemal A, Bray F, Center MM, et al. Estatísticas globais de câncer. CA cancer J Clin 2011;61:69-90. Biere SS, Maas KW, Cuesta MA, van der Peet DL. Anastomose cervical ou torácica após esofagectomia para câncer: uma revisão sistemática e meta-análise. Dig Surg 2011;28:29-35.
2. Baixo DE, Alderson D, Cecconello I, et al. Consenso Internacional sobre Padronização da Coleta de Dados para Complicações Associadas à Esofagectomia: Esophagectomy Complications Consensus Group (ECCG). Ann Surg 2015;262:286-94.
3. Biere SS, Maas KW, Cuesta MA, van der Peet DL. Anastomose cervical ou torácica após esofagectomia para câncer: uma revisão sistemática e meta-análise. Dig Surg. 2011;28(1):29-35.
4. Saluja SS, Ray S, Pal S, et al. Estudo randomizado comparando anastomose esofagogástrica grampeada lado a lado e costurada à mão no pescoço. J Gastroitest Surg 2012;16:1287-95.
5. Alanezi K, Urschel JD. Mortalidade secundária a vazamento de anastomose esofágica. Ann Thorac Cardiovasc Surg. 2004;10(2):71-5.
6. Luketich JD, Pennathur A, Awais O, et al. Resultados após esofagectomia minimamente invasiva: revisão de mais de 1000 pacientes. Ana Cirurg. 2012;256(1):95-103.
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