Léčba anastomotického úniku po ezofagektomii (TENTACLE)

2. ÚVOD A ODŮVODNĚNÍ

Výskyt rakoviny jícnu se zvyšuje, s odhadovaným ročním výskytem 480 000 případů na celém světě [Jemal 2011]. Esofagektomie zůstává základním kamenem kurativní léčby, často v kombinaci s chemoterapií nebo chemoradioterapií. Ezofagektomie je však spojena se značnou morbiditou a únik z anastomózy je závažnou pooperační komplikací.

Anastomotické prosakování je definováno jako „gastrointestinální defekt v plné tloušťce zahrnující jícen, anastomózu, svorkovou linii nebo konduit bez ohledu na prezentaci nebo metodu identifikace“ podle definice Esophagectomy Complications Consensus Group (ECCG) [Low 2015]. Bylo popsáno, že k úniku anastomózy dochází v 0-30 %. Pokud dojde k úniku anastomózy, je spojen s úmrtností v rozmezí 2 % - 12 % [Biere 2011, Saluja 2012]. Navíc je často spojena s prodlouženou léčbou na JIP, délkou pobytu v nemocnici a vícenásobnými reintervencemi [Lubbers 2019, předloženo]. Vliv úniku z anastomózy na kvalitu života je vysoký a je spojen se značnou zátěží z hlediska nemocničních zdrojů a nákladů [Biere 2011, Alanezi 2004, Luketich 2012, Blackmon 2007].

Léčba úniku z anastomózy sahá od konzervativní léčby (nula v ústech, antibiotika a drenáž nazogastrickou sondou) po radiologickou drenáž, endoskopickou léčbu pomocí stentů, drénů nebo systémů endoVAC (vakuem asistované uzavírání) a chirurgického průzkumu. Nedávný systematický přehled provedený naší skupinou posoudil současnou literaturu pro studie, které konkrétně informovaly o specifických terapiích a výsledku úniku z anastomózy [Verstegen 2018, předloženo]. Bylo zahrnuto devatenáct studií s 273 pacienty a studie byly nízké až střední kvality. Nebyla provedena žádná metaanalýza z důvodu značné klinické heterogenity zahrnutých studií. Hlavním závěrem přehledu bylo, že vzhledem k malým kohortám a klinické heterogenitě nelze ze současné literatury sestavit žádnou léčebnou strategii založenou na důkazech. Retrospektivní multicentrická studie se 79 pacienty odhalila, že použitá modalita léčby anastomotického úniku je nejen závislá na pacientovi, ale také na nemocnici [Lubbers 2019, předloženo]. Doposud bylo řízení úniku z anastomózy víceméně založeno spíše na odborném posudku než na algoritmu léčby anastomotického úniku založeném na důkazech. Z těchto studií bylo zřejmé, že absence skóre závažnosti úniku z anastomózy komplikuje provádění robustního výzkumu na toto téma.

Závažnost úniku anastomózy je v současnosti odstupňována podle toho, jak je léčena (I. stupeň: konzervativní léčba, II. stupeň endoskopická nebo radiologická intervence a III. stupeň chirurgická intervence) [Nízká 2015]. Ačkoli je tento bodovací systém užitečný pro hlášení důsledků úniku z anastomózy, nelze jej z definice použít jako vodítko pro rozhodování, když je únik z anastomózy diagnostikován v klinickém prostředí. Příklady faktorů, které mohou ovlivnit závažnost úniku z anastomózy, jsou umístění anastomózy (nitrohrudní nebo krční), obvod defektu, povrch defektu, rozsah kontaminace (tj. lokální, mediastinální, intratorakální), stupeň sepse a doba od diagnózy do terapie. Je však málo známo o tom, do jaké míry tyto a další faktory přispívají k závažnosti úniku z anastomózy. Kromě toho existuje nedostatek údajů o tom, jaké charakteristiky úniku určují úspěch konkrétního ošetření.

3. STUDIJNÍ CÍLE 3.1 Hlavní studijní cíle

1. Prozkoumat, jaké faktory přispívají k závažnosti úniku z anastomózy, a sestavit skóre závažnosti úniku z anastomózy založené na důkazech.
2. Prozkoumat, jaké charakteristiky úniku z anastomózy jsou spojeny s úspěchem různých ošetření úniku z anastomózy, a porovnat účinnost různých počátečních ošetření úniku z anastomózy pro úniky klasifikované podle závažnosti a charakteristik úniku.

3.2 Další cíle studie Toto je explorativní studie a budou zkoumány relevantní interakce mezi faktory. Následující další studijní cíle jsou předem definovány. Výsledek bude hodnocen z hlediska mortality, komplexního indexu komplikací (CCI), počtu reintervencí, délky pobytu a nákladů.

1. Zkoumat, jaké faktory jsou spojeny s pooperační mortalitou u pacientů s únikem anastomózy po ezofagektomii a sestavit model, který predikuje mortalitu.
2. Studovat praktické variace v léčbě úniku anastomózy a vyhodnotit heterogenitu jejího výsledku.
3. Chcete-li zjistit, zda počet pooperačních dnů, kdy je únik diagnostikován, souvisí s výsledkem.
4. Chcete-li zjistit, zda diagnostické testy, které se provádějí do 48 hodin od diagnózy úniku z anastomózy (např. CT vyšetření, endoskopie) jsou spojeny s výsledkem.
5. Zjistit, zda doba od diagnózy do první invazivní léčby (v podskupině pacientů, kteří jsou léčeni invazivně) souvisí s výsledkem.
6. Zkoumat, zda se výsledek liší u pacientů s únikem z anastomózy po esofagektomii Ivor Lewis versus McKeown versus Orringer.
7. Zjistit, zda se výsledek liší u pacientů podstupujících otevřenou a minimálně invazivní ezofagektomii.
8. Zkoumat, zda se výsledky liší u pacientů, u kterých byl k překrytí anastomózy použit omentální zábal pleurálního laloku.
9. Porovnat výsledky u pacientů léčených selektivní dekontaminací zažívacího traktu (SDD) s pacienty, kteří nedostávali SDD.
10. Porovnat výsledky u pacientů, kteří mají v době diagnózy únik drénován pooperačními drény (např. mediastinální drén, cervikální drén, hrudní trubice) oproti pacientům, kteří neměli v době diagnózy drén drén.
11. Zkoumat, zda existuje rozdíl v úspěšnosti a výsledku endoVAC, které jsou umístěny do jícnu/žaludeční sondy, oproti endoVAC, které jsou umístěny přes anastomotický defekt.

4. DESIGN STUDIA

4.1 Typ studie Mezinárodní multicentrická retrospektivní kohortová studie.

4.2 Doba trvání studie Budou zaznamenána data z nedávné kohorty pacientů, kteří podstoupili ezofagektomii s rekonstrukcí žaludeční sondy od 1. ledna 2011 do 31. prosince 2018. Studium bude trvat od ledna 2019 do dubna 2020 (15 měsíců).

4.3 Časová osa studia

• 1. - 15. ledna 2019: Sestavení databáze a schválení první verze protokolu.
• 16. ledna 2019: Pozvání chirurgů zasláním první verze protokolu a CRF (viz kapitola 5.5 – Proveditelnost pro chirurgy, kteří budou pozváni).
• Leden 2019 – březen 2019: příprava studijního dokumentu a pilotní projekt v Radboudumcu, Canisius-Wilhelmina Hospital a Hospital Group Twente (ZGT). Upřesnění protokolu a CRF na základě komentářů k výsledkům pilotní studie.
• 16. března 2019: Konečný protokol a CRF jsou zaslány zúčastněným centrům. Všichni zúčastnění chirurgové obdrží přihlašovací údaje k databázi Castor.
• Duben 2019 - září 2019: Sběr dat.
• Září 2019 - duben 2020: Analýza a psaní rukopisů.

4.4 Sledování pacientů Doba sledování bude 180 dní.

4.5 Nastavení studie Tato studie bude provedena v multicentrickém a nadnárodním prostředí. Velká skupina nizozemských nemocnic, které v současnosti provádějí ezofagektomie (holandský Upper-GI Cancer Audit – skupina DUCA), souhlasila s účastí na této studii. Studie TENTACLE byla také schválena studijní skupinou Oesophago-Gastri Anastomosis Audit (OGAA). Kromě toho se usiluje o spolupráci s kapitolou stážistů Evropské společnosti pro onemocnění jícnu (ESDE) a iniciativou think-tanku pro minimálně invazivní ezofagektomii (MIO) (viz kapitola 5.5 – Proveditelnost).

5. STUDIJNÍ POPULACE

5.1 Populace Všichni dospělí pacienti s únikem z anastomózy po ezofagektomii a rekonstrukci konduitů žaludku pro karcinom jícnu jsou vhodní pro zařazení.

5.2 Kritéria zařazení

Aby se mohl subjekt zúčastnit této studie, musí splňovat všechna následující kritéria:

• ve věku 18 let nebo starší;

• Ezofagektomie a rekonstrukce konduitu žaludku pro resekabilní karcinom jícnu (cT1-4aN0-3M0);
• Pooperační únik anastomózy podle definice ECCG [Low 2015].

5.3 Kritéria vyloučení

• Esofagektomie pro benigní onemocnění;
• Nouzová resekce;
• Pacienti podstupující rozšířenou totální gastrektomii.

5.4 Výpočet velikosti vzorku Toto je explorativní studie a data budou použita ke zkoumání, do jaké míry jsou specifické charakteristiky anastomotických úniků spojeny se závažností úniku a jak souvisí s úspěšností různých ošetření. Nebyl proto proveden žádný formální výpočet velikosti vzorku. Abychom z této studie mohli vyvodit robustní závěry, vyvinout skóre závažnosti anastomotického prosakování založené na důkazech a získat solidní základ pro budoucí výzkum související s únikem z anastomózy, chceme zahrnout alespoň 1 000 pacientů s únikem z anastomózy po ezofagektomii pro rakovinu .

5.5 Proveditelnost Za účelem zahrnutí navrhovaného počtu pacientů a sběru dat z mezinárodní kohorty pacientů se snažíme získat data ze 4 sítí jícnových chirurgů. Přestože mezi těmito skupinami dochází k určitému překrývání, věříme, že přizvání 4 sítí k účasti optimalizuje šanci na získání robustních výsledků z této studie.

1. Nizozemská skupina pro audit rakoviny horního GI (DUCA) Velká skupina nizozemských nemocnic provádějících ezofagektomii souhlasila s účastí na této studii. Během sledovaného období 8 let bylo ročně provedeno přibližně 750 resekcí a výskyt úniku anastomózy se pohyboval kolem 18 %. Proto data od 1080 pacientů s únikem anastomózy (750*8*0,18) lze zařadit z Nizozemska.
2. Kapitola pro stážisty Evropské společnosti pro onemocnění jícnu (ESDE) Kapitola pro stážisty ESDE je výzkumná spolupráce, která je řízena stážisty ze společnosti. Centra v této síti přibližně 20 nemocnic budou přizvána k účasti na této studii. Odhadujeme, že se zúčastní asi 10 nemocnic s průměrným počtem případů 40 ezofagektomií za rok a průměrným výskytem úniku z anastomózy 15 %. Odhadujeme tedy, že z této spolupráce by mohlo být zahrnuto 480 pacientů (10*40*8*0,15).
3. Skupina auditu ezofago-gastrické anastomózy (OGAA) OGAA byla založena v roce 2017 a jejím cílem bylo identifikovat pacienty a rozdíly v operační technice, které ovlivňují výsledek. Tato celosvětová síť jícnových chirurgů provedla 6měsíční rychlou studii a do 31. prosince 2018 bude zahrnovat odhadem 1750 případů. Vyzveme centra v OGAA, aby se podílela na této studii a přispěla případy, které již byly v OGAA zaregistrovány, a přispěla dalšími daty ze svých kohort z let 2011-2018. Odhadujeme, že v OGAA bude přibližně 263 pacientů s únikem anastomózy (1750*0,15). Je možné, že zúčastněná centra přispějí více případů, pokud přispějí dalšími údaji ze svých kohort z let 2011–2018.
4. Iniciativa think-tanku pro minimálně invazivní ezofagektomii (MIO) Evropská skupina think-tanků MIO zahrnuje členy z přibližně 15 evropských center s velkým objemem. Odhadujeme, že za posledních 8 let každé centrum provedlo 40 ezofagektomií ročně a s incidencí úniku kolem 10 % by tato skupina mohla přispět k přibližně 480 případům (15*50*8*0,10).

6. METODY

6.1 Primární výsledný parametr • 90denní mortalita

6.2 Sekundární výstupní parametry

• Nemocniční mortalita, 30denní mortalita a 180denní mortalita.
• Komplexní index komplikací (CCI) [Slankamenac 2013].
• Celkový počet reintervencí (endoskopické, radiologické, chirurgické).
• Délka pobytu v nemocnici, délka pobytu na JIP a míra readmise.
• Přibližná cena.

6.3 Seznam parametrů studie Toto je retrospektivní studie a očekáváme, že ze spisů pacientů nelze získat všechna relevantní data. Například odhad obvodu netěsnosti nebo povrchu netěsnosti nebude možný bez endoskopie a očekáváme, že ne všichni pacienti podstoupili endoskopii. Očekává se však, že velký počet pacientů poskytne dostatek údajů k analýze, zda faktory s velkým množstvím chybějících údajů mají vliv. Proto jsou tyto faktory, u kterých je pravděpodobné, že v nich bude mnoho chybějících údajů, zahrnuty do tohoto seznamu, i když chybějící údaje mohou představovat zkreslení.

• Charakteristika nemocnice: roční objem, diagnostika a léčebná strategie přivolaným chirurgem nebo chirurgem horního GI, typy léčebných modalit prováděných v každé nemocnici.
• Charakteristika pacienta a nádoru: rok operace, pohlaví; stáří; délka, hmotnost, klasifikace ASA; Charlssonův index komorbidity; skóre výkonnosti WHO; Karnofského skóre; kreatinin, bilirubin, krevní destičky (výchozí hodnota, do tří měsíců před operací); typ nádoru; umístění nádoru; předoperační T-stage; předoperační N-stadium; předoperační M-stadium; neoadjuvantní terapie (radioterapie, chemoterapie, chemoradioterapie).
• Operační charakteristiky: typ resekce (tj. McKeown, Ivor Lewis, transhiatální); typ operace (celkové MIE, robotické MIE, hybridní MIE, otevřené); anastomotická technika; anastomotická konfigurace; místo anastomózy; Omentální zábal; pleurální chlopeň; přijata peroperační selektivní dekontaminace zažívacího traktu (SDD).
• Diagnóza úniku anastomózy: doba od operace do diagnózy úniku (dny); posouzení, které diagnostikovalo únik anastomózy; provedená hodnocení anastomózy
• Parametry pacienta v době diagnózy (je třeba použít parametry nejbližší diagnóze a lze použít parametry do 24 hodin před diagnózou): diagnostikováno na kterém oddělení (chirurgické oddělení, JIP, střední péče/vysoká péče, PACU); ventilovaný na JIP; q-SOFA skóre (vyplývá z: změněný duševní stav/GCS170 µg/L, játra: bilirubin >33 µmol/L, koagulace: krevní destičky
• Charakteristika úniku: místo úniku (např. ezofagogastrická anastomóza, žaludeční sonda, slepá klička); odhadovaný obvod úniku (0-25 %, 25-50 %, 50-75 % a 75-100 %); odhadovaný povrch netěsnosti (v cm2); celkový stav žaludeční sondy (např. vitální, ischemické, nekrotické); rozsah znečištění (např. žádné, nahromadění mediastinální tekutiny, pleurální tekutiny nebo břišní tekutiny); (pooperační) drény na místě v době diagnózy (např. mediastinální drén, cervikální drén, hrudní trubice); klinická drenáž úniku anastomózy drény (včetně NG trubice) v době diagnózy.
• Primární léčba (léčba do 48 hodin, která měla proběhnout v době, kdy byl diagnostikován únik): (opětovné) přijetí na JIP nebo střední péči/vysokou péči; nulový režim ústy; antibiotická léčba podle místních protokolů; umístění NG trubice (s/bez odsávání); přemístění NG trubice (s/bez odsávání); umístění trubice přes anastomický defekt; umístění endoVAC/endohouby; umístění stentu (typ stentu, je-li použit); endoskopické stříhání; umístění nasoduodenální/nasojejunální sondy pro výživu; radiologická drenáž (hrudní dutina, mediastinum); umístění chirurgické hrudní trubice u lůžka; reoperace; reoperační přístup; reoperační výkon (pouze drenáž, sutura netěsnosti; resekce netěsnosti a reanastomóza; oprava anastomózy svalovým lalokem; odpojení a cervikální ezofagostomie; chirurgická vyživovací sonda jejuna).
• Sekundární léčba (léčba v kteroukoli dobu, která nebyla zamýšlena v době, kdy byl diagnostikován únik): doba od operace do sekundární léčby (dny); (opětovné) přijetí na JIP nebo střední péči/vysokou péči; nulový režim ústy; antibiotická léčba podle místních protokolů; umístění NG trubice; přemístění NG trubice; umístění trubice přes anastomický defekt; umístění endoVAC/endohouby; umístění stentu (typ stentu, je-li použit); endoskopické stříhání; umístění nasoduodenální/nasojejunální sondy pro výživu; radiologická drenáž (hrudní dutina, mediastinum); umístění chirurgické hrudní trubice u lůžka; reoperace; reoperační přístup; reoperační výkon (pouze drenáž, sutura netěsnosti; resekce netěsnosti a reanastomóza; oprava anastomózy svalovým lalokem; odpojení a cervikální ezofagostomie; chirurgická vyživovací sonda jejuna).
• Hojení netěsností: Anastomotické prosakování zhojeno (hodnoceno endoskopií, radiologickým zobrazením nebo klinicky. Klinické hojení je definováno tak, že nastane, pokud je pacient nastaven na pevnou stravu). Doba od diagnózy do zhojení anastomotického úniku.

Komplikace se stupněm Clavien Dindo (seznam ECCG a definice, pokud není uvedeno jinak): pro pneumonii se používá definice univerzálního skóre pneumonie (UPS [Weijs 2016]); komplexní index komplikací (CCI [Slankamenac 2013]) se vypočítá ze všech skórovaných komplikací.

Reintervence: celkový počet endoskopických intervencí; celkový počet umístění stentu; celkový počet ošetření endoVAC/endoSponge; celkový počet radiologických zásahů; celkový počet chirurgických reintervencí u lůžka (např. otevírání ran, umístění hrudní trubice); celkový počet minimálně invazivních chirurgických reintervencí; celkový počet otevřených chirurgických reintervencí.

Délka pobytu a mortalita: Délka pobytu na JIP (celkem dní); readmise na JIP; úmrtnost v nemocnici; 30denní mortalita; 90denní mortalita; 180denní úmrtnost.

Náklady: odhad nákladů v nemocnici na základě délky pobytu v nemocnici, délky pobytu na JIP a reintervencí. Používají se standardizované seznamy nákladů.

7. ANALÝZA

7.1 Strategie analýzy – obecné úvahy Konečným cílem hlavního cíle studie 1 je získat skóre závažnosti úniku z anastomózy založené na důkazech, které odráží vliv parametrů souvisejících s únikem na 90denní mortalitu. To umožní výzkumníkům popsat závažnost úniku ve skupinách pacientů a lze jej použít ke korekci rozdílů mezi skupinami, pokud jde o závažnost úniku z anastomózy. To proto pomůže při provádění budoucích srovnávacích studií účinnosti.

Pouze faktory, které se týkají charakteristik úniku (uvedené v kapitole 7.3 - Seznam parametrů studie / Charakteristiky úniku) a faktory, které se týkají důsledků úniku pro pacienta (uvedené v kapitole 7.3 - Seznam parametrů studie / Parametry pacienta v době diagnózy) ) se používají k sestavení tohoto skóre.

Další důležité parametry, které pravděpodobně předpovídají 90denní mortalitu (např. věk, index komorbidity, předoperační výkonnostní stav atd.) nejsou zahrnuty do skóre závažnosti, protože je lze uvést (a opravit) samostatně. Provozní vlastnosti (např. typ resekce, místo anastomózy atd.) mohou také předpovídat 90denní mortalitu, pokud dojde k úniku anastomózy. Operační charakteristiky nejsou zahrnuty do skóre závažnosti, protože je pravděpodobné, že tyto faktory jsou také důležité pro strategii úniku anastomózy, bez ohledu na závažnost úniku (např. cervikální anastomický únik může vyžadovat jinou léčbu než nitrohrudní anastomický únik) a my se to snažíme prozkoumat v našich dalších cílech studie (viz kapitola 3.2 – Další cíle studie). Kromě toho je jedním z našich dalších cílů studie sestavit model, který předpovídá 90denní mortalitu v případě úniku anastomózy (viz kapitola 3.2 - Další cíle studie) a pro tento model budou všechny prediktivní faktory, které jsou v této studii registrovány, vzít v úvahu.

7.2 Hlavní cíl studie 1 Prvním hlavním cílem studie je prozkoumat, jaké faktory přispívají k závažnosti úniku z anastomózy, a sestavit skóre závažnosti úniku z anastomózy založené na důkazech.

Nejprve se provede jednorozměrná analýza relevantních parametrů, které jsou popsány v kapitole 7.3 - Seznam parametrů studie / Charakteristika úniku a v kapitole 7.3 - Seznam parametrů studie / Parametry pacienta v době diagnózy. Relevantní parametry jsou zadány do samostatných binárních logistických regresních modelů s 90denní mortalitou jako výsledným parametrem, aby bylo možné prozkoumat souvislosti v datech. Za druhé, faktory, které jsou na základě literatury a/nebo názoru odborníků považovány za klinicky relevantní, jsou vybrány pro multivariační analýzu. Zpětný postupný výběr se používá k vyloučení hodnot p>0,05 z modelu. Výsledky jsou prezentovány jako poměr šancí (OR) s 95% intervalem spolehlivosti (CI). 2-ocasý p

Aby bylo možné prozkoumat relativní vliv parametrů casemix (např. věk, komorbidita atd.) na skóre závažnosti úniku, podobná analýza bude provedena ve kterých parametrech casemixu (uvedené v (uvedené v kapitole 7.3 - Seznam parametrů studie / Charakteristiky pacienta a nádoru a v kapitole 7.3 - Seznam parametrů studie / operace) charakteristiky) jsou také zahrnuty. Pokud se zjistí, že casemix velmi silně souvisí s výsledkem vzhledem ke skóre závažnosti (do té míry, že skóre závažnosti má v regresním modelu omezenou přidanou hodnotu), použije se analýza latentních tříd [Rabe-Hesketh 2008]. Parametry používané pro skóre závažnosti úniku z anastomózy (kapitola 7.3 - Seznam parametrů studie / Charakteristiky úniku a v kapitole 7.3 - Seznam parametrů studie / Parametry pacienta v době diagnózy) se používají k vytvoření tříd závažnosti úniku z anastomózy pomocí casemixu.

Výsledky získané popsanými analýzami budou rovněž provedeny na podskupinách pacientů podstupujících ezofagektomii McKeowna, Ivora Lewise a Orringera. Provedením této analýzy citlivosti budeme zkoumat, zda je získaný model použitelný pro všechny typy ezofagektomie nebo zda různé faktory predikují 90denní mortalitu pro různé typy ezofagektomie. Pokud budou zjištěny podstatné rozdíly mezi primární analýzou a touto analýzou citlivosti, bude zvážena možnost sestavení různých systémů hodnocení závažnosti úniku z anastomózy.

Kromě toho prozkoumáme a uvedeme, zda skóre závažnosti úniku z anastomózy je také prediktivní pro ostatní výsledné parametry. Spolu s údaji ze sekundárního cíle studie (viz kapitola 3.2 – Jiné cíle studie), ve kterých se zkoumají souvislosti mezi 90denní mortalitou a dalšími výslednými parametry, to povede k definování, zda lze jako zástupnou hodnotu pro 90denní období použít jiné parametry. úmrtnost.

7.3 Hlavní cíl studie 2 Druhým hlavním cílem studie je prozkoumat, jaké charakteristiky úniku z anastomózy jsou spojeny s úspěšností různých počátečních úprav a porovnat účinnost různých počátečních úprav úniku z anastomózy pro úniky klasifikované podle závažnosti a charakteristik úniku.

V první analýze jsou relevantními parametry primární léčby (uvedené v kapitole 6.3 - Seznam parametrů studie / Primární léčba) expozice. Souvislost mezi charakteristikami úniku z anastomózy a provozními charakteristikami (viz kapitola 6.3 - Seznam parametrů studie / Charakteristiky úniku a kapitola 6.3 - Seznam parametrů studie / Provozní charakteristiky) a výstupními parametry (viz kapitola 6.1 - Primární výstupní parametr a kapitola 6.2 - Sekundární výsledek parametry) budou hodnoceny pro expozice v regresní analýze. Je-li to vhodné, je provedena korekce na charakteristiky pacienta, charakteristiky nádoru a skóre závažnosti úniku z anastomózy.

Na základě výsledků této první analýzy jsou vytvořeny podskupiny pacientů na základě jednotlivých operačních nebo únikových charakteristik nebo na základě kombinací charakteristik. Účinnost primárních léčebných strategií je hodnocena v regresních modelech pro různé výsledné parametry a je-li to vhodné, je prováděna korekce na charakteristiky pacienta, charakteristiky nádoru a skóre závažnosti úniku z anastomózy. Srovnání primárního výstupního parametru a sekundárních výstupních parametrů bude vyjádřeno pomocí relativního rizika a odpovídajících 95% intervalů spolehlivosti. Dvoustranné P < 0,05 se považuje za statisticky významné.

7.4 Další cíle studie Analýza ostatních cílů studie se bude řídit stejnými principy, jaké jsou popsány v kapitole 7.2 - Hlavní cíl studie 1 a kapitole 7.3 hlavní cíl studie 2. Podrobné a předem definované plány analýzy budou sepsány během přípravné fáze studie TENTACLE (viz. Kapitola 4.3 – Časová osa studie).

8. ETICKÉ PROHLÁŠENÍ A SCHVÁLENÍ PŘEDPISY

Tato studie bude provedena v souladu se zásadami Helsinské deklarace. Protokol studie a příslušné dokumenty byly schváleny lékařskou etickou komisí Radboud University Medical Center, Nijmegen, Nizozemsko. Všechna zúčastněná centra obdrží protokol studie a příslušné dokumenty v lednu 2019, takže zúčastněná centra mohou v případě potřeby požádat své místní etické komise o schválení podle místních etických protokolů.

9. ZPRACOVÁNÍ DAT

9.1 Databázový systém Bude použit databázový systém Castor (www.castoredc.com). Tento online lékařský výzkumný databázový systém je certifikován pro splnění mezinárodních bezpečnostních standardů a je v souladu se všemi příslušnými předpisy, mezi které patří ICH-GCP, GDPR, HIPAA, FDA 21 CFR část 11, ISO 27001 a ISO 9001. Více informací a jednotlivé bezpečnostní certifikáty naleznete na https://www.castoredc.com/security-statement.

9.2 Formulář hlášení případu (CRF) Podrobný CRF je vytvořen z Castor (www.castoredc.com) databáze a poskytnuta pozvaným centrům (viz také příloha 1). CRF obsahuje informační body s definicemi a pokyny, které pomáhají při adekvátním hodnocení uvedených parametrů.

9.3 Sběr dat a zadávání dat Všechna data pacienta budou vkládána anonymně nebo pod dohledem ošetřujícího lékaře (lékařů). Až 4 uživatelé na zúčastněné centrum obdrží přihlašovací uživatelské jméno a heslo Castor a tito uživatelé mohou zadávat data do databáze. Kromě individuálního zadávání údajů pro každého pacienta mohou místní studijní týmy nahrát svou již existující databázi do databázového systému Castor a přidat pouze další data, která jsou pro tuto studii nezbytná. Studijní tým TENTACLE poskytne krátký návod krok za krokem a v případě potřeby může poskytnout další pomoc.

9.4 Prohlášení o ochraně osobních údajů Všechna anonymní data studie budou k dispozici studijnímu týmu TENTACLE. Data centra budou tomuto konkrétnímu centru k dispozici pouze prostřednictvím webové stránky databázového systému Castor. Data nebudou obsahovat identifikovatelné parametry pacienta (např. bez data narození, bez data operace atd.). V souladu s obecným nařízením o ochraně osobních údajů (GDPR - EU 2016/679). Každý pacient bude kódován jedinečným číslem pacienta, aby byli pacienti ve studii nevysledovatelní z databáze studie. Chirurgové, kteří se účastní studie TENTACLE, jsou požádáni, aby si vedli soubor s heslem, který dokáže identifikovat jednotlivé pacienty, kteří jsou v jejich ordinaci uzamčeni. K tomuto souboru mohou v případě potřeby přistupovat místní vyšetřovatelé, například v případě, že relevantní nová výzkumná otázka vyžaduje vložení dalších údajů do databáze.

10. PUBLIKACE

10.1 Hlavní publikace

Naším cílem je publikovat dva hlavní rukopisy, které pokrývají zkoumání našich hlavních studijních cílů:

1. Zkoumání toho, jaké faktory jsou spojeny se závažností úniku z anastomózy a složení skóre závažnosti úniku z anastomózy.
2. Prozkoumejte, jaké charakteristiky úniku z anastomózy jsou spojeny s úspěchem různých ošetření úniku z anastomózy a porovnejte účinnost různých počátečních ošetření úniku z anastomózy pro úniky klasifikované podle závažnosti a charakteristik úniku.

10.2 Další publikace Další možné publikace budou pokrývat sekundární studijní cíle. Tyto rukopisy budou definovány v pozdější fázi studie.

10.3 Publikační politika Studie TENTACLE zahrnuje korporátní autorství a všichni spolupracovníci, kteří se na této studii podílejí, vytvoří spolupracující skupinu TENTACLE. Tato skupina bude spoluautorem všech publikací, ve kterých jsou použita data studie TENTACLE.

Výbor pro psaní protokolu je plně zapojen do provádění této studie a bude zahrnut jako autoři v obou hlavních publikacích, ve kterých jsou data studie TENTACLE použita. Pokud časopis, do kterého je rukopis zasílán, nepovoluje počet autorů dvou hlavních rukopisů, připojí se autoři místo toho ke skupině pro spolupráci na základě vědeckého vstupu během studia, psaní a revizí rukopisu.

11. REFERENCE

1. Jemal A, Bray F, Center MM a kol. Globální statistiky rakoviny. CA cancer J Clin 2011;61:69-90.Biere SS, Maas KW, Cuesta MA, van der Peet DL. Cervikální nebo hrudní anastomóza po ezofagektomii pro rakovinu: systematický přehled a metaanalýza. Dig Surg 2011;28:29-35.
2. Low DE, Alderson D, Cecconello I, et al. Mezinárodní konsensus o standardizaci sběru dat pro komplikace spojené s esofagektomií: Konsenzuální skupina pro komplikace esofagektomie (ECCG). Ann Surg 2015;262:286-94.
3. Biere SS, Maas KW, Cuesta MA, van der Peet DL. Cervikální nebo hrudní anastomóza po ezofagektomii pro rakovinu: systematický přehled a metaanalýza. Dig Surg. 2011;28(1):29-35.
4. Saluja SS, Ray S, Pal S, a kol. Randomizovaná studie porovnávající esofagogastrickou anastomózu na krku ze strany na stranu sešívanou a ručně šitou. J Gastrointest Surg 2012;16:1287-95.
5. Alanezi K, Urschel JD. Sekundární úmrtnost v důsledku úniku jícnové anastomózy. Ann Thorac Cardiovasc Surg. 2004;10(2):71-5.
6. Luketich JD, Pennathur A, Awais O, a kol. Výsledky po minimálně invazivní ezofagektomii: přehled více než 1000 pacientů. Ann Surg. 2012;256(1):95-103.
7. Blackmon SH, Correa AM, Wynn B a kol. Skloněná analýza tří technik pro intratorakální ezofagogastrickou anastomózu. Ann Thorac Surg 2007;83:1805-13; diskuze 13.
8. Verstegen MPH, Bouwense SAW, van Workum F a kol. Management intratorakálního a cervikálního úniku anastomózy po ezofagektomii pro karcinom jícnu: systematický přehled. Předloženo 2018.
9. Slankamenac K, Graf R, Barkun J, Puhan MA, Clavien PA. Komplexní index komplikací: nová spojitá škála pro měření chirurgické morbidity. Ann Surg. Červenec 2013;258(1):1-7.
10. Seymour CW, Liu VX, Iwashyna TJ a kol. Posouzení klinických kritérií pro sepsi: Pro třetí mezinárodní konsensus Definice pro sepsi a septický šok (Sepse-3). JAMA. 23. února 2016;315(8):762-74.
11. Weijs TJ, Seesing MF, van Rossum PS, a kol. Interní a externí validace multivariabilního modelu pro definici nemocniční pneumonie po ezofagektomii. J Gastrointest Surg. 20. dubna 2016 (4): 680-7.
12. Rabe-Hesketh S, Skrondal A. Klasické latentní proměnné modely pro lékařský výzkum. Stat Methods Med Res 2008;17:5-32