BEHANDLING AF anastomotisk lækage efter esofagektomi (TENTACLE)

2. INDLEDNING OG RATIONALE

Incidensen af ​​kræft i spiserøret er stigende med en estimeret årlig forekomst på 480.000 tilfælde på verdensplan [Jemal 2011]. Øsofagektomi er fortsat hjørnestenen i kurativ behandling, ofte i kombination med kemoterapi eller kemoradioterapi. Imidlertid er øsofagektomi forbundet med betydelig morbiditet, og anastomotisk lækage er en alvorlig postoperativ komplikation.

Anastomotisk lækage er defineret som en "gastrointestinal defekt i fuld tykkelse, der involverer spiserør, anastomose, hæftelinje eller ledning, uanset præsentation eller identifikationsmetode" i henhold til Esophagectomy Complications Consensus Group (ECCG) definitionen [Low 2015]. Anastomotisk lækage er beskrevet at forekomme hos 0-30 %. Hvis der opstår anastomotisk lækage, er det forbundet med dødelighedsrater på mellem 2% - 12% [Biere 2011, Saluja 2012]. Derudover er det ofte forbundet med en længerevarende intensivbehandling, hospitalsindlæggelse og flere reinterventioner [Lubbers 2019, indsendt]. Indvirkningen af ​​anastomotisk lækage på livskvaliteten er høj, og den er forbundet med en betydelig byrde i form af hospitalsressourcer og omkostninger [Biere 2011, Alanezi 2004, Luketich 2012, Blackmon 2007].

Behandling af anastomotisk lækage spænder fra konservativ behandling (nul per mund, antibiotika og nasogastrisk slangedrænage) til radiologisk drænage, endoskopisk behandling med stents, dræn eller endoVAC-systemer (Vacuum Assisted Closure) og kirurgisk udforskning. En nylig systematisk gennemgang udført af vores gruppe vurderede den aktuelle litteratur for undersøgelser, der specifikt rapporterede om specifikke terapier og resultatet af anastomotisk lækage [Verstegen 2018, indsendt]. Nitten undersøgelser med 273 patienter blev inkluderet, og undersøgelser var af lav til moderat kvalitet. Der blev ikke udført meta-analyse på grund af væsentlig klinisk heterogenitet af de inkluderede undersøgelser. Hovedkonklusionen af ​​gennemgangen var, at der på grund af små kohorter og klinisk heterogenitet ikke kunne sammensættes nogen evidensbaseret behandlingsstrategi ud fra den aktuelle litteratur. En retrospektiv multicenterundersøgelse af 79 patienter afslørede, at den anvendte behandlingsmodalitet for en anastomotisk lækage ikke kun er patientafhængig, men også hospitalsafhængig [Lubbers 2019, indsendt]. Indtil nu er håndteringen af ​​en anastomotisk lækage mere eller mindre baseret på ekspertudtalelser snarere end på en evidensbaseret anastomotisk lækagebehandlingsalgoritme. Fra disse undersøgelser blev det klart, at fraværet af en anastomotisk lækage-sværhedsgrad komplicerer udførelse af robust forskning om dette emne.

Sværhedsgraden af ​​anastomotisk lækage er i øjeblikket gradueret efter, hvordan den behandles (grad I: konservativ behandling, grad II endoskopisk eller radiologisk intervention og grad III kirurgisk indgreb) [Low 2015]. Selvom dette scoringssystem er nyttigt til at rapportere konsekvenserne af anastomotisk lækage, kan det per definition ikke bruges til at vejlede beslutningstagning, når anastomotisk lækage diagnosticeres i en klinisk sammenhæng. Eksempler på faktorer, der kan påvirke sværhedsgraden af ​​den anastomotiske lækage, er placeringen af ​​anastomosen (intratorakal eller cervikal), omkreds af defekten, overflade af defekten, omfang af kontaminering (dvs. lokal, mediastinal, intrathorax), grad af sepsis og tid fra diagnose til behandling. Man ved dog lidt om, i hvilket omfang disse og andre faktorer bidrager til sværhedsgraden af ​​anastomotisk lækage. Derudover er der mangel på data om, hvilke lækagekarakteristika der dikterer succesen af ​​en specifik behandling.

3. UNDERSØGELSESMÅL 3.1 Hovedformål med studiet

1. At undersøge, hvilke faktorer der bidrager til anastomotisk lækage sværhedsgrad og at sammensætte en evidensbaseret anastomotisk lækage sværhedsgrad.
2. At undersøge, hvilke anastomotiske lækagekarakteristika der er forbundet med succes af forskellige anastomotiske lækagebehandlinger og at sammenligne effektiviteten af ​​forskellige initiale anastomotiske lækagebehandlinger for lækager klassificeret efter sværhedsgrad og lækagekarakteristika.

3.2 Andre undersøgelsesmål Dette er en eksplorativ undersøgelse, og relevante interaktioner mellem faktorer vil blive undersøgt. Følgende andre studiemål er foruddefinerede. Resultatet vil blive evalueret i forhold til dødelighed, omfattende komplikationsindeks (CCI), antal reinterventioner, liggetid og omkostninger.

1. At undersøge hvilke faktorer der er forbundet med postoperativ mortalitet hos patienter med anastomotisk lækage efter esophagectomy og at sammensætte en model, der forudsiger dødelighed.
2. At studere praksis variation i behandlingen af ​​anastomotisk lækage og at evaluere heterogenitet i dets resultat.
3. At undersøge, om antallet af postoperative dage, lækagen er diagnosticeret, er forbundet med udfaldet.
4. For at undersøge, om diagnostiske tests, der udføres inden for 48 timer efter anastomotisk lækagediagnose (f. CT-scanning, endoskopi) er forbundet med resultatet.
5. At undersøge om tid fra diagnose til første invasiv behandling (i en undergruppe af patienter, der behandles invasivt) er forbundet med udfald.
6. For at undersøge om resultatet er forskelligt hos patienter med anastomotisk lækage efter Ivor Lewis versus McKeown versus Orringer esophagectomy.
7. For at undersøge om udfaldet er forskelligt hos patienter, der gennemgår åben versus minimalt invasiv esofagektomi.
8. For at undersøge, om udfaldet er anderledes hos patienter, hvor en omental indpakning af pleuraflap blev brugt til at dække anastomosen.
9. At sammenligne udfaldet hos patienter, der modtog selektiv fordøjelseskanaldekontaminering (SDD) versus patienter, der ikke fik SDD.
10. For at sammenligne udfaldet hos patienter, som har drænet lækagen af ​​postoperative dræn på diagnosetidspunktet (f. mediastinalt dræn, cervikalt dræn, thoraxrør) versus patienter, der ikke havde drænet lækagen på diagnosetidspunktet.
11. For at undersøge om der er forskel i succesrate og udfald for endoVAC'er, der er placeret i spiserøret/mavesonden, versus endoVAC'er, der placeres gennem anastomotisk defekt.

4. STUDIEDESIGN

4.1 Undersøgelsestype International multicenter retrospektiv kohorteundersøgelse.

4.2 Undersøgelsens varighed Data fra en nylig kohorte af patienter, der har gennemgået esophagectomy med gastrisk sonderekonstruktion fra 1. januar 2011 til 31. december 2018, vil blive registreret. Studievarigheden vil være fra januar 2019 til april 2020 (15 måneder).

4.3 Tidslinje for undersøgelse

• 1. januar - 15. januar 2019: Opbygning af database og godkendelse af den første version af protokollen.
• 16. januar 2019: Invitation af kirurger ved at sende første version af protokol og CRF (se kapitel 5.5 - Gennemførlighed for de kirurger, der vil blive inviteret).
• Januar 2019 - marts 2019: Udarbejdelse af studiedokument og pilot i Radboudumc, Canisius-Wilhelmina Hospital og Hospital Group Twente (ZGT). Forfining af protokol og CRF baseret på kommentarer fra pilotundersøgelsesresultater.
• 16. marts 2019: Endelig protokol og CRF sendes til deltagende centre. Alle deltagende kirurger modtager et Castor-database-login.
• April 2019 - september 2019: Dataindsamling.
• September 2019 - april 2020: Analyse og manuskriptskrivning.

4.4 Opfølgning af patienter Opfølgningsvarighed vil være 180 dage.

4.5 Studiemiljø Denne undersøgelse vil blive udført i et multicenter og multinationalt miljø. En stor gruppe hollandske hospitaler, der i øjeblikket udfører esophagectomies (Dutch Upper-GI Cancer Audit - DUCA-gruppen), har givet samtykke til at deltage i denne undersøgelse. TENTACLE-undersøgelsen er også blevet godkendt af undersøgelsesgruppen Oesophago-Gastric Anastomosis Audit (OGAA). Derudover søges samarbejde med European Society for Diseases of the Esophagus (ESDE) trainee-kapittel og tænketankinitiativet Minimally Invasive Oesophagectomy (MIO) (se kapitel 5.5 - Feasibility).

5. STUDIEBEFOLKNING

5.1 Population Alle voksne patienter med en anastomotisk lækage efter esophagectomy og gastrisk conduit rekonstruktion for esophageal cancer er egnede til inklusion.

5.2 Inklusionskriterier

For at være berettiget til at deltage i denne undersøgelse skal et emne opfylde alle følgende kriterier:

• 18 år eller ældre;

• Esophagektomi og rekonstruktion af gastrisk ledning for resektabel esophageal (cT1-4aN0-3M0) cancer;
• Postoperativ anastomotisk lækage i henhold til ECCG-definitionen [Low 2015].

5.3 Eksklusionskriterier

• Esophagectomy for benign sygdom;
• Nødresektion;
• Patienter, der gennemgår udvidet total gastrektomi.

5.4 Prøvestørrelsesberegning Dette er en eksplorativ undersøgelse, og data vil blive brugt til at undersøge, i hvilket omfang specifikke karakteristika ved anastomotiske lækager er forbundet med lækagens sværhedsgrad, og hvordan de relaterer til succesen af ​​forskellige behandlinger. Derfor blev der ikke udført nogen formel beregning af prøvestørrelsen. For at kunne drage robuste konklusioner fra denne undersøgelse, for at udvikle en evidensbaseret anastomotisk lækage-sværhedsscore og for at få et solidt grundlag for fremtidig anastomotisk lækage-relateret forskning, sigter vi mod at inkludere mindst 1000 patienter med anastomotisk lækage efter esophagectomy for cancer .

5.5 Gennemførlighed For at inkludere det foreslåede antal patienter og for at indsamle data fra international patientkohorte, tilstræber vi at indhente data fra 4 esophageal kirurg netværk. Selvom der er en vis overlapning mellem disse grupper, mener vi, at det at invitere de 4 netværk til at deltage vil optimere chancen for at opnå robuste resultater fra denne undersøgelse.

1. Den hollandske Upper-GI Cancer Audit-gruppe (DUCA) En stor gruppe hollandske hospitaler, der udfører esophagectomies, har sagt ja til at deltage i denne undersøgelse. I løbet af undersøgelsesperioden på 8 år blev der udført ca. 750 resektioner om året, og forekomsten af ​​anastomotisk lækage var omkring 18%. Derfor data fra 1080 patienter med anastomotisk lækage (750*8*0,18) kan medtages fra Holland.
2. European Society for Diseases of the Esophagus (ESDE) trainee-kapitlet ESDE-trainee-kapitlet er et forskningssamarbejde, der ledes af praktikanter i samfundet. Centrene i dette netværk af omkring 20 hospitaler vil blive inviteret til at deltage i denne undersøgelse. Vi anslår, at omkring 10 hospitaler vil deltage, med en gennemsnitlig belastning på 40 esophagectomies om året og en gennemsnitlig anastomotisk lækagehyppighed på 15%. Vi vurderer derfor, at 480 patienter kunne indgå fra dette samarbejde (10*40*8*0,15).
3. Oesophago-Gastric Anastomosis Audit (OGAA) gruppen OGAA blev etableret i 2017 og havde til formål at identificere patient og forskelle i operationsteknik, der påvirker resultatet. Dette verdensomspændende netværk af spiserørskirurger udførte et 6-måneders øjebliksbillede og vil omfatte anslået 1750 tilfælde inden den 31. december 2018. Vi vil invitere centrene i OGAA til at deltage i denne undersøgelse og bidrage med de sager, der allerede er registreret i OGAA, og til at bidrage med yderligere data fra deres 2011-2018 kohorter. Vi anslår, at der vil være cirka 263 patienter med anastomotisk lækage i OGAA (1750*0,15). Der vil muligvis blive bidraget med flere cases fra de deltagende centre, hvis de bidrager med yderligere data fra deres 2011-2018-kohorter.
4. Tænketankinitiativet Minimally Invasive Oesophagectomy (MIO) Den europæiske MIO-tænketankgruppe omfatter medlemmer fra omkring 15 europæiske højvolumencentre. Vi anslår, at hvert center inden for de seneste 8 år udførte 40 esophagectomies om året, og med en lækageforekomst på omkring 10 % kunne denne gruppe bidrage med omkring 480 tilfælde (15*50*8*0,10).

6. METODER

6.1 Primær udfaldsparameter • 90-dages dødelighed

6.2 Sekundære udfaldsparametre

• Mortalitet på hospitaler, 30 dages mortalitet og 180 dages dødelighed.
• Comprehensive complications index (CCI) [Slankamenac 2013].
• Samlet antal reinterventioner (endoskopiske, radiologiske, kirurgiske).
• Indlæggelseslængde på hospital, liggetid på intensivafdeling og genindlæggelsesrater.
• Omkostningsvurdering.

6.3 Liste over undersøgelsesparametre Dette er en retrospektiv undersøgelse, og vi forventer, at ikke alle relevante data kan hentes fra patientjournalerne. For eksempel vil estimering af lækageomkreds eller lækageoverflade ikke være mulig uden en endoskopi, og vi forventer, at ikke alle patienter har gennemgået en endoskopi. Det forventes dog, at det store antal patienter vil give nok data til at analysere, om faktorer med mange manglende data har indflydelse. Derfor er disse faktorer, der sandsynligvis vil have mange manglende data, taget op på denne liste, selvom manglende data kan introducere bias.

• Hospitalskarakteristika: årlig volumen, diagnose og behandlingsstrategi af vagtkirurg eller øvre GI-kirurg, typer behandlingsmodaliteter udført på hvert hospital.
• Patient- og tumorkarakteristika: operationsår, køn; alder; længde, vægt, ASA-klassificering; Charlsson komorbiditetsindeks; WHO præstationsscore; Karnofsky score; kreatinin, bilirubin, blodplader (baseline, indtil tre måneder før operation); tumortype; tumorplacering; præoperativ T-stadie; præoperativt N-stadium; præoperativ M-stadie; neoadjuverende terapi (strålebehandling, kemoterapi, kemoradioterapi).
• Operationskarakteristika: resektionstype (dvs. McKeown, Ivor Lewis, transhiatal); driftstype (total MIE, robot-MIE, hybrid MIE, åben); anastomotisk teknik; anastomotisk konfiguration; stedet for anastomose; omental indpakning; pleuraflap; perioperativ selektiv fordøjelsesdekontaminering (SDD) modtaget.
• Diagnose af anastomotisk lækage: tid fra operation til diagnose af lækagen (dage); vurdering, der diagnosticerede anastomotisk lækage; anastomose vurderinger udført
• Patientparametre på diagnosetidspunktet (parametre tættest på diagnoser bør anvendes, og parametre inden for 24 timer før diagnosticering kan anvendes): diagnosticeret på hvilken afdeling (kirurgisk afdeling, ICU, mellempleje/højpleje, PACU); ventileret hvis på ICU; q-SOFA-score (følger af: ændret mental status/GCS170 µg/L, lever: bilirubin >33µmol/L, koagulation: blodplader
• Lækagekarakteristika: placeringen af ​​lækagen (f. esophagogastric anastomose, gastrisk sonde, blind loop); estimeret omkreds af lækagen (0-25%, 25-50%, 50-75% og 75-100%); estimeret overflade af lækagen (i cm2); mavesonde overordnet tilstand (f.eks. vital, iskæmisk, nekrotisk); omfanget af forureningen (f. ingen, mediastinale væskeopsamlinger, pleuravæske eller abdominale samlinger); (postoperativt) dræn på plads på tidspunktet for diagnosen (f.eks. mediastinalt dræn, cervikalt dræn, brystrør); klinisk dræning af anastomotisk lækage ved dræn (inklusive NG-rør) på diagnosetidspunktet.
• Primær behandling (behandling inden for 48 timer, der var beregnet til at finde sted, da lækagen blev diagnosticeret): (gen-)indlæggelse på intensivafdeling eller mellempleje/højpleje; ingen gennem munden regime; antibiotikabehandling i henhold til lokale protokoller; NG rørplacering (med/uden sugning); NG rør repositionering (med/uden sugning); rørplacering gennem anastomotisk defekt; endoVAC/endoSponge placering; stentplacering (stenttype hvis relevant); endoskopisk klipning; placering af nasoduodenal/nasojejunal ernæringssonde; radiologisk dræning (thoraxhule, mediastinum); placering af kirurgisk brystrør ved sengen; genoperation; genoperationstilgang; reoperationsprocedure (kun dræning, suturering af lækagen; resektion af lækagen og re-anastomose; reparation af anastomose med muskelklap; frakobling og cervikal esophagostomi; kirurgisk jejunal ernæringssonde).
• Sekundær behandling (behandling på ethvert tidspunkt, som ikke var beregnet til at finde sted, da lækagen blev diagnosticeret): tid fra operation til sekundær behandling (dage); (gen-) indlæggelse på intensivafdeling eller mellempleje/højpleje; ingen gennem munden regime; antibiotikabehandling i henhold til lokale protokoller; NG rør placering; NG rør repositionering; rørplacering gennem anastomotisk defekt; endoVAC/endoSponge placering; stentplacering (stenttype hvis relevant); endoskopisk klipning; placering af nasoduodenal/nasojejunal ernæringssonde; radiologisk dræning (thoraxhule, mediastinum); placering af kirurgisk brystrør ved sengen; genoperation; genoperationstilgang; reoperationsprocedure (kun dræning, suturering af lækagen; resektion af lækagen og re-anastomose; reparation af anastomose med muskelklap; frakobling og cervikal esophagostomi; kirurgisk jejunal ernæringssonde).
• Lækageheling: Anastomotisk lækage helet (vurderet ved endoskopi, røntgenbillede eller klinisk. Klinisk heling er defineret til at ske, hvis en patient er indstillet på fast føde). Tid fra diagnose til heling af anastomoselækagen.

Komplikationer med Clavien Dindo-graden (ECCG-liste og definitioner, medmindre andet er angivet): for lungebetændelse anvendes definitionen for universel pneumoni-score (UPS [Weijs 2016]); det omfattende komplikationsindeks (CCI [Slankamenac 2013]) er beregnet ud fra alle scorede komplikationer.

Reinterventioner: samlet antal endoskopiske indgreb; samlet antal stentplaceringer; samlet antal endoVAC/endoSponge-behandlinger; samlet antal radiologiske indgreb; det samlede antal kirurgiske genindgreb ved sengekanten (f.eks. åbning af sår, placering af brystrør); samlet antal minimalt invasive kirurgiske genindgreb; det samlede antal åbne kirurgiske reinterventioner.

Opholdslængde og dødelighed: ICU liggetid (dage i alt); ICU genindlæggelse; dødelighed på hospitalet; 30 dages dødelighed; 90-dages dødelighed; 180 dages dødelighed.

Omkostninger: estimering af omkostninger på hospitalet baseret på hospitalsindlæggelsens længde, intensivafdelingens liggetid og reinterventioner. Der anvendes standardiserede omkostningslister.

7. ANALYSE

7.1 Analysestrategi - generelle overvejelser Det endelige mål med hovedundersøgelsens mål 1 er at opnå en evidensbaseret anastomotisk lækage-sværhedsscore, der afspejler indflydelsen af ​​lækageassocierede parametre på 90-dages dødelighed. Dette vil gøre det muligt for forskere at beskrive lækage sværhedsgrad i grupper af patienter, og det kan bruges til at korrigere for forskelle mellem grupper med hensyn til anastomotisk lækage sværhedsgrad. Dette vil derfor hjælpe med at udføre fremtidige sammenlignende effektivitetsstudier.

Kun faktorer, der vedrører lækagekarakteristika (angivet i kapitel 7.3 - Liste over undersøgelsesparametre / Lækagekarakteristika) og faktorer, der vedrører lækagens konsekvenser for en patient (angivet i kapitel 7.3 - Liste over undersøgelsesparametre / Patientparametre på diagnosetidspunktet ) bruges til at komponere dette partitur.

Andre vigtige parametre, der sandsynligvis vil være forudsigelige for 90-dages dødelighed (f.eks. alder, komorbiditetsindeks, præoperativ præstationsstatus osv.) er ikke inkluderet i sværhedsgraden, da disse kan rapporteres (og korrigeres for) separat. Driftskarakteristika (f.eks. resektionstype, anastomotisk sted osv.) kan også være prædiktiv for 90-dages dødelighed, hvis der opstår anastomotisk lækage. Operationskarakteristika er ikke inkluderet i sværhedsgraden, da det er sandsynligt, at disse faktorer også er vigtige for anastomotisk lækagestrategi, uanset lækagens sværhedsgrad (f. cervikal anastomotisk lækage kan kræve anden behandling end intrathoracal anastomotisk lækage), og vi sigter mod at undersøge dette i vores øvrige undersøgelsesmål (se kapitel 3.2 - Andre undersøgelsesmål). Derudover er det et af vores andre studiemål at sammensætte en model, der forudsiger 90-dages dødelighed i tilfælde af anastomotisk lækage (se kapitel 3.2 - Andre undersøgelsesmål) og for denne model vil alle prædiktive faktorer, der er registreret i denne undersøgelse, være tages hensyn til.

7.2 Hovedundersøgelsens mål 1 Det første hovedmål for undersøgelsen er at undersøge, hvilke faktorer der bidrager til anastomotisk lækage sværhedsgrad og at sammensætte en evidensbaseret anastomotisk lækage sværhedsgrad.

Først udføres univariat analyse på relevante parametre, som er beskrevet i kapitel 7.3 - Liste over undersøgelsesparametre / Lækagekarakteristika og i kapitel 7.3 - Liste over undersøgelsesparametre / Patientparametre på diagnosetidspunktet. Relevante parametre indtastes i separate binære logistiske regressionsmodeller med 90-dages dødelighed som udfaldsparameter for at udforske sammenhænge i dataene. For det andet udvælges faktorer, der anses for at være klinisk relevante baseret på litteratur og/eller ekspertudtalelser, til multivariat analyse. Baglæns trinvist valg bruges til at udelukke værdier på p>0,05 fra modellen. Resultater præsenteres som odds ratio (OR) med 95 % konfidensintervaller (CI). En 2-halet p

For at undersøge den relative indflydelse af casemix-parametre (f.eks. alder, komorbiditet osv.) på lækage-sværhedsgradsscoren, vil lignende analyse blive udført i hvilke casemix-parametre (angivet i (angivet i kapitel 7.3 - Liste over undersøgelsesparametre / Patient- og tumorkarakteristika og i kapitel 7.3 - Liste over undersøgelsesparametre / operation egenskaber) er også inkluderet. Hvis casemix viser sig at være meget stærkt forbundet med udfald i forhold til sværhedsgraden (i det omfang sværhedsgraden er af begrænset merværdi i regressionsmodellen), anvendes latent klasseanalyse [Rabe-Hesketh 2008]. De parametre, der bruges til den anastomotiske lækage-sværhedsscore (kapitel 7.3 - Liste over undersøgelsesparametre / Lækagekarakteristika og i kapitel 7.3 - Liste over undersøgelsesparametre / Patientparametre på diagnosetidspunktet) bruges til at skabe casemix-korrigerede klasser af anastomotisk lækage sværhedsgrad.

Resultaterne opnået ved de beskrevne analyser vil også blive udført i undergrupper af patienter, der gennemgår McKeown, Ivor Lewis og Orringer esophagectomy. Ved at udføre denne sensitivitetsanalyse vil vi undersøge, om den opnåede model er anvendelig til alle typer af esophagectomy eller om forskellige faktorer er forudsigende for 90-dages dødelighed for de forskellige typer esophagectomy. Hvis der findes væsentlige forskelle mellem den primære analyse og denne følsomhedsanalyse, vil muligheden for at sammensætte forskellige anastomotiske lækage-sværhedsscoresystemer blive overvejet.

Derudover vil vi undersøge og rapportere, om den anastomotiske lækage-sværhedsgrad også er prædiktiv for de andre udfaldsparametre. Sammen med data fra det sekundære undersøgelsesmål (se kapitel 3.2 - Andre undersøgelsesmål), hvor sammenhænge mellem 90-dages dødelighed og andre udfaldsparametre undersøges, vil dette resultere i at definere, om andre parametre kan bruges som en proxy for 90-dages. dødelighed.

7.3 Hovedundersøgelsesmål 2 Det andet hovedmål for undersøgelsen er at undersøge, hvilke anastomotiske lækagekarakteristika der er forbundet med succes af forskellige initiale behandlinger og at sammenligne effektiviteten af ​​forskellige initiale anastomotiske lækagebehandlinger for lækager klassificeret efter sværhedsgrad og lækagekarakteristika.

I den første analyse er relevante primære behandlingsparametre (angivet i kapitel 6.3 - Liste over undersøgelsesparametre / Primær behandling) eksponeringerne. Sammenhængen mellem anastomotiske lækagekarakteristika og driftskarakteristika (se kapitel 6.3 - Liste over undersøgelsesparametre / Lækagekarakteristika og kapitel 6.3 - Liste over undersøgelsesparametre / Operationskarakteristika) og udfaldsparametre (se kapitel 6.1 - Primært resultatparameter og kapitel 6.2 - Sekundært resultat parametre) vil blive evalueret for eksponeringerne i regressionsanalyse. Korrektion for patientkarakteristika, tumorkarakteristika og anastomotisk lækage-sværhedsgrad udføres, hvis det er relevant.

På baggrund af resultaterne af denne første analyse oprettes undergrupper af patienter baseret på individuelle operations- eller lækagekarakteristika eller baseret på kombinationer af karakteristika. Effektiviteten af ​​de primære behandlingsstrategier vurderes i en regressionsmodeller for de forskellige udfaldsparametre, og korrektion for patientkarakteristika, tumorkarakteristika og anastomotisk lækage-sværhedsscore udføres, hvis det er relevant. Sammenligning af den primære udfaldsparameter og sekundære udfaldsparametre vil blive udtrykt i form af en relativ risiko og tilsvarende 95 % konfidensintervaller. En to-halet P < 0,05 anses for statistisk signifikant.

7.4 Andre studiemål Analyse af andre studiemål vil følge de samme principper som beskrevet i kapitel 7.2 - Hovedstudiemål 1 og kapitel 7.3 Hovedstudiemål 2. Detaljerede og foruddefinerede analyseplaner vil blive skrevet under forberedelsesfasen af ​​TENTACLE undersøgelsen (se Kapitel 4.3 - Tidslinje for undersøgelse).

8. ETISK ERKLÆRING OG LOVGIVNINGSGODKENDELSE

Denne undersøgelse vil blive udført i overensstemmelse med principperne i Helsinki-erklæringen. Studieprotokollen og relevante dokumenter er blevet godkendt af den medicinske etiske komité ved Radboud University Medical Center, Nijmegen, Holland. Alle deltagende centre forsynes med undersøgelsesprotokollen og relevante dokumenter i januar 2019, så de deltagende centre kan bede deres lokale etiske udvalg om godkendelse, hvis det er nødvendigt i henhold til lokale etiske protokoller.

9. DATAHÅNDTERING

9.1 Databasesystem Castors databasesystem (www.castoredc.com) vil blive brugt. Dette online medicinske forskningsdatabasesystem er certificeret til at opfylde internationale sikkerhedsstandarder og er i overensstemmelse med alle relevante regler, blandt andet ICH-GCP, GDPR, HIPAA, FDA 21 CFR part 11, ISO 27001 og ISO 9001. Flere oplysninger og individuelle sikkerhedscertifikater kan findes på https://www.castoredc.com/security-statement.

9.2 Formular til sagsrapport (CRF) En detaljeret CRF oprettes fra Castor (www.castoredc.com) database og udleveres til de inviterede centre (se også bilag 1). CRF indeholder infopunkter med definitioner og retningslinjer, der hjælper med at opnå en passende scoring af de anførte parametre.

9.3 Dataindsamling og dataindtastning Alle patientdata vil blive indtastet anonymt af eller under opsyn af den eller de behandlende læger. Op til 4 brugere pr. deltagende center vil modtage et Castor login brugernavn og adgangskode, og disse brugere kan indtaste data i databasen. Ud over at indtaste data pr. patient individuelt, kan lokale undersøgelseshold uploade deres allerede eksisterende database til Castor-databasesystemet og kun tilføje de yderligere data, der kræves til denne undersøgelse. TENTACLE-undersøgelsesteamet vil give en kort trin-for-trin manual og kan give yderligere hjælp til dette, hvis det er nødvendigt.

9.4 Databeskyttelseserklæring Alle anonyme undersøgelsesdata vil være tilgængelige for TENTACLE-undersøgelsesteamet. Et centers data vil kun være tilgængelige for det specifikke center via Castor-databasesystemets websted. Dataene vil ikke indeholde identificerbare patientparametre (f.eks. ingen fødselsdato, ingen operationsdato osv.). I overensstemmelse med den generelle databeskyttelsesforordning (GDPR - EU 2016/679). Hver patient vil blive kodet med et unikt patientnummer, så patienter i undersøgelsen ikke kan spores fra undersøgelsesdatabasen. Kirurger, der deltager i TENTACLE-undersøgelsen, bliver bedt om at opbevare en kodeordskodet fil, der kan identificere individuelle patienter indespærret i deres praksis. Denne fil kan tilgås af de lokale efterforskere, hvis det er nødvendigt, for eksempel hvis et relevant nyt forskningsspørgsmål kræver indtastning af yderligere data i databasen.

10. PUBLIKATIONER

10.1 Hovedpublikationer

Vi sigter mod at udgive to hovedmanuskripter, der dækker undersøgelsen af ​​vores hovedstudiemål:

1. Undersøgelse af hvilke faktorer der er forbundet med anastomotisk lækage sværhedsgrad og sammensætning af anastomotisk lækage sværhedsgrad.
2. Undersøg, hvilke anastomotiske lækagekarakteristika der er forbundet med succes af forskellige anastomotiske lækagebehandlinger og sammenligning af effektiviteten af ​​forskellige initiale anastomotiske lækagebehandlinger for lækager klassificeret efter sværhedsgrad og lækagekarakteristika.

10.2 Andre publikationer Andre mulige publikationer vil dække de sekundære studiemål. Disse manuskripter vil blive defineret på et senere tidspunkt i undersøgelsen.

10.3 Publikationspolitik TENTACLE-undersøgelsen omfatter virksomhedsforfatterskab, og alle samarbejdspartnere, der bidrager til denne undersøgelse, vil danne TENTACLE-samarbejdsgruppen. Denne gruppe vil være medforfatter til alle publikationer, hvor TENTACLE undersøgelsesdata er brugt.

Protokolskrivningsudvalget er fuldt involveret i gennemførelsen af ​​denne undersøgelse og vil blive inkluderet som forfattere i begge hovedpublikationer, hvori TENTACLE-undersøgelsesdataene bruges. Hvis tidsskriftet, som et manuskript indsendes til, ikke tillader antallet af forfattere til de to hovedmanuskripter, slutter forfattere sig i stedet til samarbejdsgruppen, baseret på videnskabeligt input under undersøgelsen, manuskriptskrivning og revision.

11. REFERENCER

1. Jemal A, Bray F, Center MM, et al. Global cancerstatistik. CA cancer J Clin 2011;61:69-90. Biere SS, Maas KW, Cuesta MA, van der Peet DL. Cervikal eller thorax anastomose efter esophagectomy for cancer: en systematisk gennemgang og meta-analyse. Dig Surg 2011;28:29-35.
2. Low DE, Alderson D, Cecconello I, et al. International konsensus om standardisering af dataindsamling for komplikationer forbundet med esophagectomy: Esophagectomy Complications Consensus Group (ECCG). Ann Surg 2015;262:286-94.
3. Biere SS, Maas KW, Cuesta MA, van der Peet DL. Cervikal eller thorax anastomose efter esophagectomy for cancer: en systematisk gennemgang og meta-analyse. Dig Surg. 2011;28(1):29-35.
4. Saluja SS, Ray S, Pal S, et al. Randomiseret forsøg, der sammenligner side-til-side hæftet og håndsyet esophagogastrisk anastomose i nakken. J Gastrointest Surg 2012;16:1287-95.
5. Alanezi K, Urschel JD. Dødelighed sekundær til esophageal anastomotisk lækage. Ann Thorac Cardiovasc Surg. 2004;10(2):71-5.
6. Luketich JD, Pennathur A, Awais O, et al. Resultater efter minimalt invasiv esophagectomy: gennemgang af over 1000 patienter. Ann Surg. 2012;256(1):95-103.
7. Blackmon SH, Correa AM, Wynn B, et al. Tilbøjelighedsmatchet analyse af tre teknikker til intrathorax esophagogastrisk anastomose. Ann Thorac Surg 2007;83:1805-13; diskussion 13.
8. Verstegen MPH, Bouwense SAW, van Workum F, et al. Håndtering af intrathorax og cervikal anastomotisk lækage efter esophagektomi for esophageal cancer: en systematisk gennemgang. Indsendt 2018.
9. Slankamenac K, Graf R, Barkun J, Puhan MA, Clavien PA. Det omfattende komplikationsindeks: en ny kontinuerlig skala til måling af kirurgisk morbiditet. Ann Surg. 2013 jul;258(1):1-7.
10. Seymour CW, Liu VX, Iwashyna TJ, et al. Vurdering af kliniske kriterier for sepsis: For den tredje internationale konsensusdefinitioner for sepsis og septisk shock (Sepsis-3). JAMA. 23. februar 2016;315(8):762-74.
11. Weijs TJ, Seesing MF, van Rossum PS, et al. Intern og ekstern validering af en multivariabel model til at definere hospitalserhvervet lungebetændelse efter esophagectomy. J Gastrointest Surg. 2016 Apr;20(4):680-7.
12. Rabe-Hesketh S, Skrondal A. Klassiske latente variable modeller til medicinsk forskning. Stat Methods Med Res 2008;17:5-32