Behandlung von Anastomoseninsuffizienz nach Ösophagektomie (TENTACLE)

2. EINFÜHRUNG UND BEGRÜNDUNG

Die Inzidenz von Speiseröhrenkrebs nimmt zu, mit einer geschätzten jährlichen Inzidenz von 480.000 Fällen weltweit [Jemal 2011]. Ösophagektomie bleibt der Eckpfeiler der kurativen Behandlung, oft in Kombination mit Chemotherapie oder Chemoradiotherapie. Ösophagektomie ist jedoch mit erheblicher Morbidität verbunden und Anastomoseninsuffizienz ist eine schwere postoperative Komplikation.

Anastomoseninsuffizienz ist definiert als „Magen-Darm-Defekt in voller Dicke mit Ösophagus, Anastomose, Klammernaht oder Conduit, unabhängig von Präsentation oder Identifizierungsmethode“ gemäß der Definition der Esophagectomy Complications Consensus Group (ECCG) [Low 2015]. Anastomoseninsuffizienz wurde bei 0–30 % beschrieben. Kommt es zu einer Anastomoseninsuffizienz, ist diese mit Sterblichkeitsraten zwischen 2 % und 12 % verbunden [Biere 2011, Saluja 2012]. Darüber hinaus ist es oft mit einer verlängerten Behandlung auf der Intensivstation, Krankenhausaufenthaltsdauer und mehreren Reinterventionen verbunden [Lubbers 2019, eingereicht]. Die Auswirkungen einer Anastomoseninsuffizienz auf die Lebensqualität sind hoch und mit einer erheblichen Belastung der Krankenhausressourcen und -kosten verbunden [Biere 2011, Alanezi 2004, Luketich 2012, Blackmon 2007].

Die Behandlung von Anastomoseninsuffizienz reicht von der konservativen Behandlung (Null per Mund, Antibiotika und Magensondendrainage) bis zur radiologischen Drainage, endoskopischen Behandlung mit Stents, Drainagen oder endoVAC-Systemen (Vacuum Assisted Closure) und chirurgischer Exploration. Eine kürzlich von unserer Gruppe durchgeführte systematische Überprüfung bewertete die aktuelle Literatur für Studien, die speziell über spezifische Therapien und Ergebnisse von Anastomoseninsuffizienz berichteten [Verstegen 2018, eingereicht]. Neunzehn Studien mit 273 Patienten wurden eingeschlossen und die Studien waren von niedriger bis mittlerer Qualität. Aufgrund der erheblichen klinischen Heterogenität der eingeschlossenen Studien wurde keine Metaanalyse durchgeführt. Die Hauptschlussfolgerung des Reviews war, dass aufgrund kleiner Kohorten und klinischer Heterogenität keine evidenzbasierte Behandlungsstrategie aus der aktuellen Literatur zusammengestellt werden konnte. Eine retrospektive multizentrische Studie mit 79 Patienten ergab, dass die verwendete Behandlungsmodalität einer Anastomoseninsuffizienz nicht nur patienten-, sondern auch krankenhausabhängig ist [Lubbers 2019, eingereicht]. Bisher basiert die Behandlung einer Anastomoseninsuffizienz mehr oder weniger auf Expertenmeinungen und nicht auf einem evidenzbasierten Anastomoseninsuffizienz-Behandlungsalgorithmus. Aus diesen Studien wurde deutlich, dass das Fehlen eines Anastomoseninsuffizienz-Schweregrades die Durchführung robuster Forschung zu diesem Thema erschwert.

Der Schweregrad der Anastomoseninsuffizienz wird derzeit nach der Art der Behandlung (Grad I: konservative Behandlung, endoskopischer oder radiologischer Eingriff Grad II und chirurgischer Eingriff Grad III) abgestuft [Low 2015]. Obwohl dieses Bewertungssystem nützlich ist, um die Folgen einer Anastomoseninsuffizienz zu melden, kann es definitionsgemäß nicht als Leitfaden für die Entscheidungsfindung verwendet werden, wenn eine Anastomoseninsuffizienz in einem klinischen Umfeld diagnostiziert wird. Beispiele für Faktoren, die den Schweregrad der Anastomoseninsuffizienz beeinflussen können, sind die Lage der Anastomose (intrathorakale oder zervikale), Umfang des Defekts, Oberfläche des Defekts, Ausmaß der Kontamination (d. h. lokal, mediastinal, intrathorakal), Sepsisgrad und Zeit von der Diagnose bis zur Therapie. Es ist jedoch wenig darüber bekannt, inwieweit diese und andere Faktoren zum Schweregrad der Anastomoseninsuffizienz beitragen. Darüber hinaus gibt es nur wenige Daten darüber, welche Leckageeigenschaften den Erfolg einer bestimmten Behandlung bestimmen.

3. STUDIENZIELE 3.1 Hauptstudienziele

1. Um zu untersuchen, welche Faktoren zum Schweregrad der Anastomoseninsuffizienz beitragen, und um einen evidenzbasierten Score für den Schweregrad der Anastomoseninsuffizienz zu erstellen.
2. Um zu untersuchen, welche Anastomoseninsuffizienz-Merkmale mit dem Erfolg verschiedener Anastomoseninsuffizienz-Behandlungen verbunden sind, und um die Wirksamkeit verschiedener Anastomoseninsuffizienz-Behandlungen bei Leckagen zu vergleichen, die nach Schweregrad und Leckagemerkmalen klassifiziert sind.

3.2 Weitere Studienziele Dies ist eine explorative Studie und es werden relevante Wechselwirkungen zwischen Faktoren untersucht. Folgende weitere Studienziele sind vorgegeben. Das Ergebnis wird anhand von Mortalität, umfassendem Komplikationsindex (CCI), Anzahl der erneuten Eingriffe, Aufenthaltsdauer und Kosten bewertet.

1. Um zu untersuchen, welche Faktoren mit der postoperativen Mortalität bei Patienten mit Anastomoseninsuffizienz nach Ösophagektomie verbunden sind, und um ein Modell zu erstellen, das die Mortalität vorhersagt.
2. Untersuchung der Variation in der Praxis bei der Behandlung von Anastomoseninsuffizienz und Bewertung der Heterogenität ihrer Ergebnisse.
3. Um zu untersuchen, ob die Anzahl der postoperativen Tage, an denen das Leck diagnostiziert wird, mit dem Ergebnis zusammenhängt.
4. Um zu untersuchen, ob diagnostische Tests, die innerhalb von 48 Stunden nach der Diagnose einer Anastomoseninsuffizienz durchgeführt werden (z. CT-Scan, Endoskopie) sind mit dem Ergebnis verbunden.
5. Es sollte untersucht werden, ob die Zeit von der Diagnose bis zur ersten invasiven Behandlung (in einer Untergruppe von Patienten, die invasiv behandelt wird) mit dem Ergebnis zusammenhängt.
6. Es sollte untersucht werden, ob das Ergebnis bei Patienten mit Anastomoseninsuffizienz nach Ivor Lewis versus McKeown versus Orringer-Ösophagektomie unterschiedlich ist.
7. Es sollte untersucht werden, ob das Ergebnis bei Patienten, die sich einer offenen oder einer minimal-invasiven Ösophagektomie unterziehen, unterschiedlich ist.
8. Es sollte untersucht werden, ob das Ergebnis bei Patienten unterschiedlich ist, bei denen eine omentale Umhüllung aus einem Pleuralappen verwendet wurde, um die Anastomose abzudecken.
9. Vergleich der Ergebnisse bei Patienten, die eine selektive Dekontamination des Verdauungstrakts (SDD) erhielten, mit Patienten, die keine SDD erhielten.
10. Um das Ergebnis bei Patienten zu vergleichen, bei denen die Leckage zum Zeitpunkt der Diagnose durch postoperative Drainagen entleert wurde (z. Mediastinaldrainage, Zervixdrainage, Thoraxdrainage) im Vergleich zu Patienten, bei denen die Leckage zum Zeitpunkt der Diagnose nicht drainiert wurde.
11. Es sollte untersucht werden, ob es einen Unterschied in der Erfolgsrate und im Ergebnis für EndoVACs gibt, die in der Speiseröhre/Magensonde platziert werden, im Vergleich zu EndoVACs, die durch den Anastomosendefekt platziert werden.

4. STUDIENDESIGN

4.1 Studientyp Internationale multizentrische retrospektive Kohortenstudie.

4.2 Dauer der Studie Daten einer aktuellen Patientenkohorte, die sich vom 1. Januar 2011 bis zum 31. Dezember 2018 einer Ösophagektomie mit Magensondenrekonstruktion unterzogen, werden erfasst. Die Studiendauer beträgt Januar 2019 bis April 2020 (15 Monate).

4.3 Studienzeitplan

• 1. Januar - 15. Januar 2019: Datenbankaufbau und Genehmigung der ersten Version des Protokolls.
• 16. Januar 2019: Einladung der Chirurgen durch Zusendung der ersten Version des Protokolls und des CRF (siehe Kapitel 5.5 - Durchführbarkeit für die eingeladenen Chirurgen).
• Januar 2019 - März 2019: Vorbereitung der Studienunterlagen und Pilotprojekt in Radboudumc, Canisius-Wilhelmina-Krankenhaus und Krankenhausgruppe Twente (ZGT). Protokoll- und CRF-Verfeinerung basierend auf Kommentaren zu den Ergebnissen der Pilotstudie.
• 16. März 2019: Das endgültige Protokoll und CRF wird an die teilnehmenden Zentren gesendet. Alle teilnehmenden Chirurgen erhalten ein Castor-Datenbank-Login.
• April 2019 - September 2019: Datenerhebung.
• September 2019 - April 2020: Analyse und Manuskripterstellung.

4.4 Nachsorge der Patienten Die Nachsorge dauert 180 Tage.

4.5 Studiensetting Diese Studie wird in einem multizentrischen und multinationalen Setting durchgeführt. Eine große Gruppe niederländischer Krankenhäuser, die derzeit Ösophagektomien durchführen (Dutch Upper-GI Cancer Audit – DUCA-Gruppe), hat der Teilnahme an dieser Studie zugestimmt. Die TENTACLE-Studie wurde auch von der Studiengruppe Oesophago-Gastric Anastomosis Audit (OGAA) unterstützt. Darüber hinaus wird eine Zusammenarbeit mit dem Trainee-Chapter der European Society for Diseases of the Ösophagus (ESDE) und der Think-Tank-Initiative Minimally Invasive Oesophagectomy (MIO) angestrebt (siehe Kapitel 5.5 – Machbarkeit).

5. STUDIENBEVÖLKERUNG

5.1 Population Alle erwachsenen Patienten mit einer Anastomoseninsuffizienz nach Ösophagektomie und Magen-Conduit-Rekonstruktion wegen Ösophaguskarzinoms sind für den Einschluss geeignet.

5.2 Einschlusskriterien

Um an dieser Studie teilnehmen zu können, muss ein Proband alle folgenden Kriterien erfüllen:

• 18 Jahre oder älter;

• Ösophagektomie und Rekonstruktion der Magenschleimhaut bei resektablem Speiseröhrenkrebs (cT1-4aN0-3M0);
• Postoperative Anastomoseninsuffizienz nach EKG-Definition [Low 2015].

5.3 Ausschlusskriterien

• Ösophagektomie bei gutartiger Erkrankung;
• Notfallresektion;
• Patienten, die sich einer erweiterten totalen Gastrektomie unterziehen.

5.4 Berechnung der Stichprobengröße Dies ist eine explorative Studie und die Daten werden verwendet, um zu untersuchen, inwieweit spezifische Merkmale von Anastomoseninsuffizienzen mit der Schwere der Leckage zusammenhängen und wie sie mit dem Erfolg verschiedener Behandlungen zusammenhängen. Daher wurde keine formale Berechnung der Stichprobengröße durchgeführt. Um belastbare Schlussfolgerungen aus dieser Studie ziehen zu können, um einen evidenzbasierten Anastomoseninsuffizienz-Schweregrad-Score zu entwickeln und um eine solide Grundlage für zukünftige Anastomoseninsuffizienz-bezogene Forschung zu schaffen, streben wir an, mindestens 1000 Patienten mit Anastomoseninsuffizienz nach Ösophagektomie wegen Krebs einzuschließen .

5.5 Durchführbarkeit Um die vorgeschlagene Anzahl von Patienten einzubeziehen und Daten von internationalen Patientenkohorten zu sammeln, streben wir an, Daten von 4 Netzwerken von Ösophaguschirurgen zu sammeln. Obwohl es einige Überschneidungen zwischen diesen Gruppen gibt, glauben wir, dass die Einladung der 4 Netzwerke zur Teilnahme die Chance optimieren wird, belastbare Ergebnisse aus dieser Studie zu erhalten.

1. Die Dutch Upper-GI Cancer Audit (DUCA)-Gruppe Eine große Gruppe niederländischer Krankenhäuser, die Ösophagektomien durchführen, hat sich bereit erklärt, an dieser Studie teilzunehmen. Während des Studienzeitraums von 8 Jahren wurden etwa 750 Resektionen pro Jahr durchgeführt und die Inzidenz von Anastomoseninsuffizienz lag bei etwa 18 %. Daher Daten von 1080 Patienten mit Anastomoseninsuffizienz (750*8*0,18) können aus den Niederlanden aufgenommen werden.
2. Trainee-Chapter der European Society for Diseases of the Ösophagus (ESDE) Der Trainee-Chapter der ESDE ist ein Forschungsverbund, der von angehenden Mitgliedern der Gesellschaft geleitet wird. Zentren in diesem Netzwerk von rund 20 Krankenhäusern werden zur Teilnahme an dieser Studie eingeladen. Wir schätzen, dass etwa 10 Krankenhäuser teilnehmen werden, mit einer durchschnittlichen Fallzahl von 40 Ösophagektomien pro Jahr und einer durchschnittlichen Anastomoseninsuffizienz-Inzidenz von 15 %. Wir schätzen daher, dass 480 Patienten in diese Zusammenarbeit eingeschlossen werden könnten (10*40*8*0,15).
3. Die Oesophago-Gastric Anastomosis Audit (OGAA)-Gruppe Die OGAA wurde 2017 gegründet und zielte darauf ab, Patienten und Unterschiede in der Operationstechnik zu identifizieren, die das Ergebnis beeinflussen. Dieses weltweite Netzwerk von Ösophaguschirurgen führte eine 6-monatige Momentaufnahmestudie durch und wird bis zum 31. Dezember 2018 schätzungsweise 1750 Fälle umfassen. Wir werden die Zentren in der OGAA einladen, an dieser Studie teilzunehmen und die bereits in der OGAA registrierten Fälle sowie zusätzliche Daten aus ihren Kohorten 2011-2018 beizusteuern. Wir schätzen, dass es ungefähr 263 Patienten mit Anastomoseninsuffizienz in der OGAA geben wird (1750*0,15). Möglicherweise werden weitere Fälle aus den teilnehmenden Zentren beigesteuert, wenn sie zusätzliche Daten aus ihren Kohorten 2011-2018 beisteuern.
4. Die Think-Tank-Initiative für minimal invasive Ösophagektomie (MIO) Die europäische MIO-Think-Tank-Gruppe umfasst Mitglieder aus etwa 15 europäischen High-Volume-Zentren. Wir schätzen, dass in den letzten 8 Jahren jedes Zentrum 40 Ösophagektomien pro Jahr durchführte und bei einer Inzidenz von Leckagen von etwa 10 % diese Gruppe etwa 480 Fälle beitragen könnte (15*50*8*0,10).

6. METHODEN

6.1 Primärer Endpunkt • 90-Tage-Mortalität

6.2 Sekundäre Ergebnisparameter

• Krankenhausmortalität, 30-Tage-Mortalität und 180-Tage-Mortalität.
• Umfassender Komplikationsindex (CCI) [Slankamenac 2013].
• Gesamtzahl der Reinterventionen (endoskopisch, radiologisch, chirurgisch).
• Krankenhausaufenthaltsdauer, Aufenthaltsdauer auf der Intensivstation und Wiederaufnahmeraten.
• Kostenschätzung.

6.3 Liste der Studienparameter Dies ist eine retrospektive Studie und wir gehen davon aus, dass nicht alle relevanten Daten aus den Patientenakten entnommen werden können. Ohne eine Endoskopie ist beispielsweise die Schätzung des Leckumfangs oder der Leckoberfläche nicht möglich, und wir gehen davon aus, dass nicht alle Patienten einer Endoskopie unterzogen wurden. Es wird jedoch erwartet, dass die große Anzahl von Patienten genügend Daten liefern wird, um zu analysieren, ob Faktoren mit vielen fehlenden Daten einen Einfluss haben. Daher werden diese Faktoren, bei denen wahrscheinlich viele Daten fehlen, in diese Liste aufgenommen, auch wenn fehlende Daten zu Verzerrungen führen können.

• Krankenhausmerkmale: jährliches Volumen, Diagnose und Behandlungsstrategie durch Bereitschaftsdienst oder Chirurgen im oberen Gastrointestinaltrakt, Arten von Behandlungsmodalitäten, die in jedem Krankenhaus durchgeführt werden.
• Patienten- und Tumormerkmale: Operationsjahr, Geschlecht; das Alter; Länge, Gewicht, ASA-Klassifizierung; Charlsson-Komorbiditätsindex; WHO-Leistungspunktzahl; Karnofsky-Score; Kreatinin, Bilirubin, Thrombozyten (Baseline, bis drei Monate vor Operation); Tumortyp; Tumorlokalisation; präoperatives T-Stadium; präoperatives N-Stadium; präoperatives M-Stadium; neoadjuvante Therapie (Strahlentherapie, Chemotherapie, Chemoradiotherapie).
• Operationseigenschaften: Art der Resektion (d. h. McKeown, Ivor Lewis, transhiatal); Operationstyp (Gesamt-MIE, Roboter-MIE, Hybrid-MIE, offen); Anastomosentechnik; Anastomosenkonfiguration; Ort der Anastomose; omentaler Wickel; Pleuralappen; perioperative selektive Verdauungsdekontamination (SDD) erhalten.
• Anastomoseninsuffizienz-Diagnose: Zeit von der Operation bis zur Diagnose der Leckage (Tage); Einschätzung, dass Anastomoseninsuffizienz diagnostiziert wurde; Anastomosenbeurteilung durchgeführt
• Patientenparameter zum Zeitpunkt der Diagnose (es sollten Parameter verwendet werden, die den Diagnosen am nächsten kommen, und Parameter innerhalb von 24 Stunden vor der Diagnose können verwendet werden): Diagnose auf welcher Station (chirurgische Station, Intensivstation, Medium Care/High Care, PACU); beatmet, wenn auf der Intensivstation; q-SOFA-Score (folgt aus: veränderter Geisteszustand/GCS170 µg/L, Leber: Bilirubin >33µmol/L, Gerinnung: Thrombozyten
• Leckeigenschaften: Ort des Lecks (z. B. ösophagogastrische Anastomose, Magensonde, Blindschlaufe); geschätzter Umfang der Leckage (0-25 %, 25-50 %, 50-75 % und 75-100 %); geschätzte Oberfläche des Lecks (in cm2); Magensonden-Gesamtzustand (z.B. vital, ischämisch, nekrotisch); Ausmaß der Verunreinigung (z. keine, mediastinale Flüssigkeitsansammlungen, Pleuraflüssigkeit oder abdominale Ansammlungen); (postoperative) zum Zeitpunkt der Diagnose vorhandene Drainagen (z. Mediastinaldrainage, Zervixdrainage, Thoraxdrainage); klinische Drainage der Anastomoseninsuffizienz durch Drainagen (einschließlich NG-Sonde) zum Zeitpunkt der Diagnose.
• Erstbehandlung (Behandlung innerhalb von 48 Stunden, die bei Diagnose des Lecks erfolgen sollte): (Wieder-)Einweisung auf die Intensivstation oder mittlere/hohe Pflege; Null durch den Mund Regime; Antibiotikabehandlung gemäß lokaler Protokolle; NG-Sondenplatzierung (mit/ohne Absaugung); Neupositionierung der NG-Sonde (mit/ohne Absaugung); Sondenplatzierung durch Anastomosendefekt; endoVAC/endoSponge-Platzierung; Stentplatzierung (ggf. Stenttyp); endoskopisches Clipping; Platzierung einer nasoduodenalen/nasojejunalen Ernährungssonde; radiologische Drainage (Brusthöhle, Mediastinum); Platzierung einer chirurgischen Thoraxdrainage am Krankenbett; Reoperation; Reoperationsansatz; Reoperationsverfahren (nur Drainage, Nähen des Lecks; Resektion des Lecks und erneute Anastomose; Reparatur der Anastomose mit Muskellappen; Trennung und zervikale Ösophagostomie; chirurgische jejunale Ernährungssonde).
• Zweitbehandlung (Behandlung zu einem beliebigen Zeitpunkt, der bei Diagnose der Leckage nicht vorgesehen war): Zeit von der Operation bis zur Zweitbehandlung (Tage); (Wieder-)Einweisung auf die Intensivstation oder Medium Care/High Care; Null durch den Mund Regime; Antibiotikabehandlung gemäß lokaler Protokolle; NG-Sondenplatzierung; Neupositionierung der NG-Sonde; Sondenplatzierung durch Anastomosendefekt; endoVAC/endoSponge-Platzierung; Stentplatzierung (ggf. Stenttyp); endoskopisches Clipping; Platzierung einer nasoduodenalen/nasojejunalen Ernährungssonde; radiologische Drainage (Brusthöhle, Mediastinum); Platzierung einer chirurgischen Thoraxdrainage am Krankenbett; Reoperation; Reoperationsansatz; Reoperationsverfahren (nur Drainage, Nähen des Lecks; Resektion des Lecks und erneute Anastomose; Reparatur der Anastomose mit Muskellappen; Trennung und zervikale Ösophagostomie; chirurgische jejunale Ernährungssonde).
• Leckheilung: Anastomosenleck geheilt (beurteilt durch Endoskopie, radiologische Bildgebung oder klinisch. Klinische Heilung tritt auf, wenn ein Patient auf feste Nahrung eingestellt ist). Zeit von der Diagnose bis zur Heilung der Anastomoseninsuffizienz.

Komplikationen mit Clavien-Dindo-Grad (EKKG-Liste und Definitionen, sofern nicht anders angegeben): für Pneumonie wird die Definition des universellen Pneumonie-Scores (UPS [Weijs 2016]) verwendet; aus allen gewerteten Komplikationen wird der Comprehensive Complications Index (CCI [Slankamenac 2013]) berechnet.

Reinterventionen: Gesamtzahl endoskopischer Eingriffe; Gesamtzahl der Stent-Platzierungen; Gesamtzahl der endoVAC/endoSponge-Behandlungen; Gesamtzahl der radiologischen Eingriffe; Gesamtzahl der chirurgischen Reinterventionen am Krankenbett (z. Öffnung von Wunden, Thoraxdrainage); Gesamtzahl der minimal-invasiven chirurgischen Reeingriffe; Gesamtzahl der offenen chirurgischen Reinterventionen.

Aufenthaltsdauer und Sterblichkeit: Aufenthaltsdauer auf der Intensivstation (Gesamttage); Wiederaufnahme auf der Intensivstation; Sterblichkeit im Krankenhaus; 30-Tage-Sterblichkeit; 90-Tage-Sterblichkeit; 180-Tage-Sterblichkeit.

Kosten: Schätzung der Krankenhauskosten basierend auf Krankenhausaufenthaltsdauer, Intensivaufenthaltsdauer und Reinterventionen. Es werden standardisierte Kostenlisten verwendet.

7. ANALYSE

7.1 Analysestrategie – allgemeine Erwägungen Das ultimative Ziel des Hauptstudienziels 1 ist es, einen evidenzbasierten Anastomoseninsuffizienz-Schweregrad-Score zu erhalten, der den Einfluss von Leckage-assoziierten Parametern auf die 90-Tage-Mortalität widerspiegelt. Dies ermöglicht es den Forschern, den Schweregrad der Leckage in Patientengruppen zu beschreiben, und es kann verwendet werden, um Unterschiede zwischen den Gruppen in Bezug auf den Schweregrad der Anastomoseninsuffizienz zu korrigieren. Dies wird daher bei der Durchführung zukünftiger vergleichender Wirksamkeitsstudien hilfreich sein.

Nur Faktoren, die Leckagemerkmale betreffen (aufgeführt in Kapitel 7.3 - Liste der Studienparameter / Leckagemerkmale) und Faktoren, die die Folgen der Leckage für einen Patienten betreffen (aufgeführt in Kapitel 7.3 - Liste der Studienparameter / Patientenparameter zum Zeitpunkt der Diagnose). ) werden verwendet, um diese Partitur zu komponieren.

Andere wichtige Parameter, die wahrscheinlich die 90-Tage-Sterblichkeit vorhersagen (z. Alter, Komorbiditätsindex, präoperativer Leistungsstatus usw.) werden nicht in den Schweregrad-Score aufgenommen, da diese separat berichtet (und korrigiert) werden können. Betriebseigenschaften (z. B. Resektionstyp, Anastomosenstelle usw.) können auch die 90-Tage-Sterblichkeit vorhersagen, wenn Anastomoseninsuffizienz auftritt. Operationsmerkmale werden nicht in die Bewertung des Schweregrads aufgenommen, da diese Faktoren wahrscheinlich auch für die Strategie der Anastomoseninsuffizienz wichtig sind, unabhängig vom Schweregrad der Leckage (z. zervikale Anastomoseninsuffizienz kann eine andere Behandlung erfordern als intrathorakale Anastomoseninsuffizienz) und wir beabsichtigen, dies in unseren anderen Studienzielen zu untersuchen (siehe Kapitel 3.2 - Andere Studienziele). Darüber hinaus ist es eines unserer anderen Studienziele, ein Modell zu erstellen, das die 90-Tage-Sterblichkeit im Falle einer Anastomoseninsuffizienz vorhersagt (siehe Kapitel 3.2 – Weitere Studienziele), und für dieses Modell werden alle in dieser Studie registrierten Vorhersagefaktoren verwendet berücksichtigt.

7.2 Hauptziel der Studie 1 Das erste Hauptziel der Studie besteht darin, zu untersuchen, welche Faktoren zum Schweregrad der Anastomoseninsuffizienz beitragen, und einen evidenzbasierten Score für den Schweregrad der Anastomoseninsuffizienz zu erstellen.

Zunächst erfolgt eine univariate Analyse relevanter Parameter, die in Kapitel 7.3 – Liste der Studienparameter / Leckagemerkmale und in Kapitel 7.3 – Liste der Studienparameter / Patientenparameter zum Zeitpunkt der Diagnose beschrieben sind. Relevante Parameter werden in separate binäre logistische Regressionsmodelle mit 90-Tage-Mortalität als Ergebnisparameter eingegeben, um Zusammenhänge in den Daten zu untersuchen. Zweitens werden Faktoren, die aufgrund von Literatur und/oder Expertenmeinung als klinisch relevant erachtet werden, für die multivariate Analyse ausgewählt. Eine schrittweise Rückwärtsauswahl wird verwendet, um Werte von p > 0,05 aus dem Modell auszuschließen. Die Ergebnisse werden als Odds Ratio (OR) mit 95 % Konfidenzintervall (KI) dargestellt. Ein zweischwänziger p

Um den relativen Einfluss von Casemix-Parametern (z. Alter, Komorbidität usw.) auf den Leakage-Schwere-Score wird eine ähnliche Analyse durchgeführt, bei der Casemix-Parameter (aufgeführt in (aufgelistet in Kapitel 7.3 – Liste der Studienparameter / Patienten- und Tumormerkmale und in Kapitel 7.3 – Liste der Studienparameter / Operation Eigenschaften) sind ebenfalls enthalten. Wird eine sehr starke Outcome-Assoziation von Casemix relativ zum Schweregrad-Score festgestellt (soweit der Schweregrad-Score im Regressionsmodell einen begrenzten Mehrwert hat), kommt die latente Klassenanalyse zum Einsatz [Rabe-Hesketh 2008]. Die für den Anastomoseninsuffizienz-Schweregrad-Score verwendeten Parameter (Kapitel 7.3 - Liste der Studienparameter / Leckagemerkmale und in Kapitel 7.3 - Liste der Studienparameter / Patientenparameter zum Zeitpunkt der Diagnose) werden verwendet, um Casemix-korrigierte Klassen des Anastomoseninsuffizienz-Schweregrads zu erstellen.

Die Ergebnisse der beschriebenen Analysen werden auch in Untergruppen von Patienten durchgeführt, die sich einer Ösophagektomie nach McKeown, Ivor Lewis und Orringer unterziehen. Durch die Durchführung dieser Sensitivitätsanalyse werden wir untersuchen, ob das erhaltene Modell für alle Arten der Ösophagektomie geeignet ist oder ob verschiedene Faktoren die 90-Tage-Mortalität für die verschiedenen Arten der Ösophagektomie vorhersagen. Wenn wesentliche Unterschiede zwischen der Primäranalyse und dieser Sensitivitätsanalyse festgestellt werden, wird die Möglichkeit in Betracht gezogen, verschiedene Bewertungssysteme für den Schweregrad der Anastomoseninsuffizienz zusammenzustellen.

Darüber hinaus werden wir untersuchen und berichten, ob der Schweregrad der Anastomoseninsuffizienz auch für die anderen Ergebnisparameter prädiktiv ist. Zusammen mit Daten aus dem sekundären Studienziel (siehe Kapitel 3.2 - Weitere Studienziele), in denen Zusammenhänge zwischen der 90-Tage-Mortalität und anderen Ergebnisparametern untersucht werden, wird dies dazu führen, zu definieren, ob andere Parameter als Proxy für 90 Tage verwendet werden können Sterblichkeit.

7.3 Hauptziel der Studie 2 Das zweite Hauptziel der Studie ist die Untersuchung, welche Anastomoseninsuffizienzmerkmale mit dem Erfolg verschiedener Erstbehandlungen assoziiert sind, und der Vergleich der Wirksamkeit verschiedener Erstbehandlungen bei Anastomoseninsuffizienz bei Leckagen, die nach Schweregrad und Leckagemerkmalen klassifiziert sind.

In der ersten Analyse relevante primäre Behandlungsparameter (aufgeführt in Kapitel 6.3 – Liste der Studienparameter / Primäre Behandlung) sind die Expositionen. Der Zusammenhang zwischen Anastomoseninsuffizienzmerkmalen und Operationsmerkmalen (siehe Kapitel 6.3 – Liste der Studienparameter / Leckagemerkmale und Kapitel 6.3 – Liste der Studienparameter / Operationsmerkmale) und Ergebnisparametern (siehe Kapitel 6.1 – Primärer Ergebnisparameter und Kapitel 6.2 – Sekundäres Ergebnis). Parameter) werden für die Engagements in der Regressionsanalyse ausgewertet. Gegebenenfalls wird eine Korrektur für Patientencharakteristika, Tumorcharakteristika und den Schweregrad der Anastomoseninsuffizienz durchgeführt.

Basierend auf den Ergebnissen dieser ersten Analyse werden Untergruppen von Patienten basierend auf einzelnen Betriebs- oder Leckagemerkmalen oder basierend auf Kombinationen von Merkmalen gebildet. Die Wirksamkeit der primären Behandlungsstrategien wird in einem Regressionsmodell für die verschiedenen Ergebnisparameter bewertet und gegebenenfalls eine Korrektur für Patientencharakteristika, Tumorcharakteristika und Anastomoseninsuffizienz-Schweregrad-Score durchgeführt. Der Vergleich des primären Ergebnisparameters und der sekundären Ergebnisparameter wird als relatives Risiko und entsprechende 95 %-Konfidenzintervalle ausgedrückt. Ein zweiseitiger P < 0,05 wird als statistisch signifikant angesehen.

7.4 Andere Studienziele Die Analyse anderer Studienziele folgt den gleichen Prinzipien wie in Kapitel 7.2 – Hauptstudienziel 1 und Kapitel 7.3 Hauptstudienziel 2 beschrieben. Detaillierte und vordefinierte Analysepläne werden während der Vorbereitungsphase der TENTACLE-Studie erstellt (siehe Kapitel 4.3 – Studienzeitplan).

8. ETHIK-ERKLÄRUNG UND REGULATORISCHE GENEHMIGUNG

Diese Studie wird in Übereinstimmung mit den Grundsätzen der Deklaration von Helsinki durchgeführt. Das Studienprotokoll und die relevanten Dokumente wurden von der medizinischen Ethikkommission des Radboud University Medical Center, Nijmegen, Niederlande, genehmigt. Alle teilnehmenden Zentren erhalten im Januar 2019 das Studienprotokoll und relevante Dokumente, sodass die teilnehmenden Zentren ihre lokalen Ethikkommissionen bei Bedarf um Genehmigung gemäß den lokalen Ethikprotokollen bitten können.

9. DATENVERARBEITUNG

9.1 Datenbanksystem Es wird das Datenbanksystem Castor (www.castoredc.com) verwendet. Dieses Online-Datenbanksystem für medizinische Forschung ist nach internationalen Sicherheitsstandards zertifiziert und entspricht allen relevanten Vorschriften, darunter ICH-GCP, DSGVO, HIPAA, FDA 21 CFR Teil 11, ISO 27001 und ISO 9001. Weitere Informationen und einzelne Sicherheitszertifikate finden Sie unter https://www.castoredc.com/security-statement.

9.2 Fallberichtsformular (CRF) Ein detaillierter CRF wird aus dem Castor (www.castoredc.com) erstellt. Datenbank und den eingeladenen Zentren zur Verfügung gestellt (siehe auch Anhang 1). Das CRF enthält Infopunkte mit Definitionen und Richtlinien, die bei der angemessenen Bewertung der aufgeführten Parameter helfen.

9.3 Datenerhebung und Dateneingabe Alle Patientendaten werden anonym von oder unter Aufsicht des behandelnden Arztes/der behandelnden Ärzte eingegeben. Bis zu 4 Benutzer pro teilnehmendem Zentrum erhalten einen Castor-Login-Benutzernamen und ein Passwort, und diese Benutzer können Daten in die Datenbank eingeben. Neben der individuellen Eingabe von Daten pro Patient können lokale Studienteams ihre bereits vorhandene Datenbank in das Castor-Datenbanksystem hochladen und nur die zusätzlichen Daten hinzufügen, die für diese Studie erforderlich sind. Das TENTACLE-Studienteam stellt eine kurze Schritt-für-Schritt-Anleitung zur Verfügung und kann bei Bedarf zusätzliche Hilfestellung leisten.

9.4 Datenschutzerklärung Alle anonymisierten Studiendaten stehen dem TENTACLE-Studienteam zur Verfügung. Die Daten eines Zentrums sind nur für dieses spezifische Zentrum über die Website des Castor-Datenbanksystems verfügbar. Die Daten enthalten keine identifizierbaren Patientenparameter (z. kein Geburtsdatum, kein OP-Datum etc.). In Übereinstimmung mit der Datenschutz-Grundverordnung (DSGVO - EU 2016/679). Jeder Patient wird mit einer eindeutigen Patientennummer kodiert, sodass Patienten in der Studie nicht aus der Studiendatenbank zurückverfolgt werden können. Chirurgen, die an der TENTACLE-Studie teilnehmen, werden gebeten, eine passwortgeschützte Datei zu führen, die einzelne Patienten identifizieren kann, die in ihrer Praxis eingeschlossen sind. Auf diese Datei kann bei Bedarf von den lokalen Ermittlern zugegriffen werden, beispielsweise falls eine relevante neue Forschungsfrage die Eingabe zusätzlicher Daten in die Datenbank erfordert.

10. VERÖFFENTLICHUNGEN

10.1 Hauptveröffentlichungen

Wir beabsichtigen, zwei Hauptmanuskripte zu veröffentlichen, die die Untersuchung unserer Hauptstudienziele abdecken:

1. Untersuchung, welche Faktoren mit dem Schweregrad der Anastomoseninsuffizienz und der Zusammensetzung des Scores für den Schweregrad der Anastomoseninsuffizienz zusammenhängen.
2. Untersuchen Sie, welche Anastomoseninsuffizienzmerkmale mit dem Erfolg verschiedener Anastomoseninsuffizienzbehandlungen verbunden sind, und Vergleich der Wirksamkeit verschiedener Anastomoseninsuffizienzbehandlungen bei Leckagen, die nach Schweregrad und Leckagemerkmalen klassifiziert sind.

10.2 Sonstige Veröffentlichungen Weitere mögliche Veröffentlichungen werden die sekundären Studienziele abdecken. Diese Manuskripte werden zu einem späteren Zeitpunkt in der Studie definiert.

10.3 Veröffentlichungsrichtlinie Die TENTACLE-Studie umfasst die Autorenschaft von Unternehmen, und alle Mitarbeiter, die zu dieser Studie beitragen, werden die TENTACLE-Kooperationsgruppe bilden. Diese Gruppe wird alle Publikationen mitverfassen, in denen Daten der TENTACLE-Studie verwendet werden.

Das Protokollschreibkomitee ist vollständig an der Durchführung dieser Studie beteiligt und wird als Autoren in beide Hauptpublikationen aufgenommen, in denen die Daten der TENTACLE-Studie verwendet werden. Wenn die Zeitschrift, bei der ein Manuskript eingereicht wird, die Anzahl der Autoren der beiden Hauptmanuskripte nicht zulässt, treten die Autoren stattdessen der kollaborativen Gruppe bei, basierend auf dem wissenschaftlichen Input während des Studiums, des Manuskriptschreibens und der Überarbeitung.

11. REFERENZEN

1. Jemal A., Bray F., Center MM, et al. Globale Krebsstatistik. CA Cancer J Clin 2011;61:69-90.Biere SS, Maas KW, Cuesta MA, van der Peet DL. Zervikale oder thorakale Anastomose nach Ösophagektomie bei Krebs: eine systematische Überprüfung und Meta-Analyse. Dig Surg 2011;28:29-35.
2. Low DE, Alderson D, Cecconello I, et al. Internationaler Konsens zur Standardisierung der Datenerhebung für Komplikationen im Zusammenhang mit der Ösophagektomie: Esophagectomy Complications Consensus Group (ECCG). Ann Surg 2015;262:286-94.
3. Biere SS, Maas KW, Cuesta MA, van der Peet DL. Zervikale oder thorakale Anastomose nach Ösophagektomie bei Krebs: eine systematische Überprüfung und Meta-Analyse. Grabungschirurgie. 2011;28(1):29-35.
4. Saluja SS, Ray S, Pal S, et al. Randomisierte Studie zum Vergleich von seitlich gehefteten und handgenähten Ösophagus-Magen-Anastomosen am Hals. J Gastrointest Surg 2012;16:1287-95.
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