ЛЕЧЕНИЕ несостоятельности анастомоза после эзофагэктомии (TENTACLE)

2. ВВЕДЕНИЕ И ОБОСНОВАНИЕ

Заболеваемость раком пищевода растет, по оценкам, ежегодная заболеваемость во всем мире составляет 480 000 случаев [Jemal 2011]. Эзофагэктомия остается краеугольным камнем радикального лечения, часто в сочетании с химиотерапией или химиолучевой терапией. Однако эзофагэктомия связана со значительными осложнениями, а несостоятельность анастомоза является серьезным послеоперационным осложнением.

Несостоятельность анастомоза определяется как «дефект желудочно-кишечного тракта на всю толщину с вовлечением пищевода, анастомоза, скобочной линии или кондуита, независимо от проявления или метода идентификации» в соответствии с определением Консенсусной группы по осложнениям эзофагэктомии (ECCG) [Low 2015]. Было описано, что анастомотическая несостоятельность возникает в 0-30%. Если происходит несостоятельность анастомоза, это связано со смертностью от 2% до 12% [Biere 2011, Saluja 2012]. Кроме того, это часто связано с длительным лечением в отделении интенсивной терапии, длительностью пребывания в стационаре и многократными повторными вмешательствами [Lubbers 2019, представлено]. Влияние несостоятельности анастомоза на качество жизни велико и связано со значительным бременем больничных ресурсов и затрат [Biere 2011, Alanezi 2004, Luketich 2012, Blackmon 2007].

Лечение несостоятельности анастомоза варьируется от консервативного лечения (отсутствие приема внутрь, антибиотики и дренирование через назогастральный зонд) до радиологического дренирования, эндоскопического лечения с использованием стентов, дренажей или систем endoVAC (вакуумное закрытие) и хирургического исследования. Недавний систематический обзор, проведенный нашей группой, оценил текущую литературу для исследований, в которых конкретно сообщалось о конкретных методах лечения и результатах несостоятельности анастомоза [Verstegen 2018, представлено]. Было включено 19 исследований с участием 273 пациентов, качество которых было от низкого до среднего. Метаанализ не проводился из-за существенной клинической гетерогенности включенных исследований. Основной вывод обзора заключался в том, что из-за небольших когорт и клинической неоднородности невозможно составить стратегию лечения, основанную на доказательствах, на основе имеющейся литературы. Ретроспективное многоцентровое исследование 79 пациентов показало, что используемый метод лечения несостоятельности анастомоза зависит не только от пациента, но и от стационара [Lubbers 2019, представлено]. До сих пор лечение несостоятельности анастомоза в большей или меньшей степени основывалось на мнении экспертов, а не на научно обоснованном алгоритме лечения несостоятельности анастомоза. Из этих исследований стало очевидно, что отсутствие оценки степени тяжести несостоятельности анастомоза усложняет проведение надежных исследований по этой теме.

Тяжесть несостоятельности анастомоза в настоящее время классифицируется в зависимости от того, как ее лечат (степень I: консервативное лечение, степень II эндоскопического или радиологического вмешательства и степень хирургического вмешательства III степени) [Low 2015]. Хотя эта система оценки полезна для сообщения о последствиях несостоятельности анастомоза, по определению ее нельзя использовать для принятия решения, когда несостоятельность анастомоза диагностируется в клинических условиях. Примерами факторов, которые могут влиять на тяжесть несостоятельности анастомоза, являются расположение анастомоза (внутригрудной или шейный), окружность дефекта, поверхность дефекта, степень контаминации (т. локальный, медиастинальный, внутригрудной), степень сепсиса и время от постановки диагноза до терапии. Однако мало что известно о том, в какой степени эти и другие факторы влияют на тяжесть несостоятельности анастомоза. Кроме того, недостаточно данных о том, какие характеристики утечки определяют успех конкретного лечения.

3. ЦЕЛИ ИССЛЕДОВАНИЯ 3.1 Основные цели исследования

1. Изучить, какие факторы влияют на тяжесть несостоятельности анастомоза, и составить доказательную шкалу тяжести несостоятельности анастомоза.
2. Изучить, какие характеристики несостоятельности анастомоза связаны с успехом различных методов лечения несостоятельности анастомоза, и сравнить эффективность различных начальных методов лечения несостоятельности анастомоза при несостоятельности, классифицированной по тяжести и характеристикам несостоятельности.

3.2 Другие цели исследования Это предварительное исследование, и будут изучены соответствующие взаимодействия между факторами. Предопределены следующие другие цели исследования. Исход будет оцениваться с точки зрения смертности, комплексного индекса осложнений (CCI), количества повторных вмешательств, продолжительности пребывания и затрат.

1. Исследовать, какие факторы связаны с послеоперационной летальностью у пациентов с несостоятельностью анастомоза после эзофагэктомии, и составить модель, предсказывающую смертность.
2. Изучить различия в практике лечения несостоятельности анастомоза и оценить гетерогенность его результатов.
3. Исследовать, связано ли количество послеоперационных дней, в течение которых диагностирована утечка, с исходом.
4. Чтобы выяснить, проводятся ли диагностические тесты в течение 48 часов после установления диагноза несостоятельности анастомоза (например, КТ, эндоскопия) связаны с исходом.
5. Изучить, связано ли время от постановки диагноза до первого инвазивного лечения (в подгруппе пациентов, получающих инвазивное лечение) с исходом.
6. Изучить, различаются ли исходы у пациентов с несостоятельностью анастомоза после эзофагэктомии Айвора Льюиса, по МакКауну и по Орринджеру.
7. Изучить, отличаются ли результаты у пациентов, перенесших открытую и минимально инвазивную эзофагэктомию.
8. Изучить, отличается ли результат у пациентов, у которых для покрытия анастомоза использовалась сальниковая обертка плеврального лоскута.
9. Сравнить результаты у пациентов, получавших селективную деконтаминацию пищеварительного тракта (СДД), по сравнению с пациентами, не получавшими СДД.
10. Сравнить результаты у пациентов, у которых несостоятельность была дренирована с помощью послеоперационных дренажей на момент постановки диагноза (т.е. дренаж средостения, цервикальный дренаж, плевральная дренажная трубка) по сравнению с пациентами, у которых не было дренирования утечки на момент постановки диагноза.
11. Изучить, существует ли разница в частоте успеха и исходах эндоваскулярных катетеризации, которые вводятся в пищевод/желудочный зонд, по сравнению с эндовакуумными катетерами, которые вводятся через дефект анастомоза.

4. ДИЗАЙН ИЗУЧЕНИЯ

4.1 Тип исследования Международное многоцентровое ретроспективное когортное исследование.

4.2 Продолжительность исследования Будут зарегистрированы данные недавней когорты пациентов, перенесших эзофагэктомию с реконструкцией желудочного зонда с 1 января 2011 г. по 31 декабря 2018 г. Продолжительность обучения будет с января 2019 года по апрель 2020 года (15 месяцев).

4.3 График исследования

• 1 января - 15 января 2019 г.: Создание базы данных и утверждение первой версии протокола.
• 16 января 2019 г.: Приглашение хирургов путем отправки первой версии протокола и ИРК (см. Главу 5.5 «Осуществимость для хирургов, которые будут приглашены»).
• Январь 2019 г. - март 2019 г.: подготовка документов для исследования и пилотный проект в Радбудуме, больнице Канизиус-Вильгельмина и группе больниц Твенте (ZGT). Уточнение протокола и CRF на основе комментариев к результатам пилотного исследования.
• 16 марта 2019 г.: Заключительный протокол и CRF отправлены в участвующие центры. Все участвующие хирурги получают логин в базе данных Castor.
• Апрель 2019 г. - сентябрь 2019 г.: сбор данных.
• Сентябрь 2019 г. - апрель 2020 г.: Анализ и написание рукописи.

4.4 Наблюдение за пациентами Продолжительность наблюдения составит 180 дней.

4.5 Условия исследования Это исследование будет проводиться в многоцентровой и многонациональной среде. Большая группа голландских больниц, которые в настоящее время выполняют эзофагэктомию (голландский аудит рака верхних отделов желудочно-кишечного тракта — группа DUCA), согласились принять участие в этом исследовании. Исследование TENTACLE также было одобрено исследовательской группой по аудиту пищеводно-желудочного анастомоза (OGAA). Кроме того, предполагается сотрудничество со стажерским отделением Европейского общества болезней пищевода (ESDE) и инициативой аналитического центра по минимально инвазивной эзофагэктомии (MIO) (см. Главу 5.5 – Осуществимость).

5. ИЗУЧЕНИЕ НАСЕЛЕНИЯ

5.1 Популяция Для включения подходят все взрослые пациенты с несостоятельностью анастомоза после эзофагэктомии и реконструкции желудочного кондуита по поводу рака пищевода.

5.2 Критерии включения

Чтобы иметь право участвовать в этом исследовании, субъект должен соответствовать всем следующим критериям:

• Возраст 18 лет и старше;

• Эзофагэктомия и реконструкция желудочного кондуита при операбельном раке пищевода (cT1-4aN0-3M0);
• Послеоперационная несостоятельность анастомоза по определению ЭККГ [Low 2015].

5.3 Критерии исключения

• Эзофагэктомия при доброкачественных заболеваниях;
• экстренная резекция;
• Пациенты, перенесшие расширенную тотальную гастрэктомию.

5.4 Расчет размера выборки Это предварительное исследование, и данные будут использоваться для изучения того, в какой степени специфические характеристики несостоятельности анастомоза связаны с тяжестью несостоятельности и как они соотносятся с успехом различных методов лечения. Поэтому формальный расчет размера выборки не проводился. Чтобы иметь возможность сделать надежные выводы из этого исследования, разработать основанную на доказательствах оценку тяжести несостоятельности анастомоза и получить прочную основу для будущих исследований, связанных с несостоятельностью анастомоза, мы стремимся включить не менее 1000 пациентов с несостоятельностью анастомоза после эзофагэктомии по поводу рака. .

5.5 Осуществимость Чтобы включить предлагаемое количество пациентов и собрать данные из международной когорты пациентов, мы стремимся получить данные из 4 сетей хирургов пищевода. Хотя между этими группами есть некоторое совпадение, мы считаем, что приглашение 4 сетей к участию оптимизирует шансы на получение надежных результатов этого исследования.

1. Группа Голландского аудита рака верхних отделов желудочно-кишечного тракта (DUCA) Большая группа голландских больниц, выполняющих эзофагэктомию, согласилась принять участие в этом исследовании. В течение 8-летнего периода исследования выполнялось около 750 резекций в год, а частота несостоятельности анастомоза составляла около 18%. Таким образом, данные 1080 пациентов с несостоятельностью анастомоза (750*8*0,18) могут быть включены из Нидерландов.
2. Отделение стажеров Европейского общества болезней пищевода (ESDE) Отделение стажеров ESDE представляет собой совместную исследовательскую группу, которой руководят стажеры-члены общества. Центры в этой сети из примерно 20 больниц будут приглашены для участия в этом исследовании. По нашим оценкам, примут участие около 10 больниц со средней нагрузкой 40 эзофагэктомий в год и средней частотой несостоятельности анастомозов 15%. Таким образом, по нашим оценкам, из этого сотрудничества можно было бы включить 480 пациентов (10*40*8*0,15).
3. Группа аудита пищеводно-желудочного анастомоза (OGAA) Группа OGAA была создана в 2017 году с целью выявления пациентов и различий в технике операции, влияющих на исход. Эта всемирная сеть хирургов пищевода провела 6-месячное мгновенное исследование и, по оценкам, к 31 декабря 2018 года будет включать около 1750 случаев. Мы пригласим центры в OGAA принять участие в этом исследовании и предоставить информацию о случаях, которые уже были зарегистрированы в OGAA, а также предоставить дополнительные данные из своих когорт за 2011–2018 годы. По нашим оценкам, будет примерно 263 пациента с несостоятельностью анастомоза в OGAA (1750*0,15). Возможно, от участвующих центров будет получено больше данных, если они предоставят дополнительные данные из своих когорт за 2011–2018 годы.
4. Инициатива аналитического центра минимально инвазивной эзофагэктомии (MIO) В европейскую группу аналитического центра MIO входят представители примерно 15 европейских центров с большим объемом операций. По нашим оценкам, за последние 8 лет каждый центр выполнял 40 эзофагэктомий в год, и при частоте несостоятельности около 10% эта группа может внести около 480 случаев (15*50*8*0,10).

6. МЕТОДЫ

6.1 Параметр первичного результата • 90-дневная смертность

6.2 Вторичные параметры результата

• Госпитальная смертность, 30-дневная смертность и 180-дневная смертность.
• Комплексный индекс осложнений (CCI) [Slankamenac 2013].
• Общее количество повторных вмешательств (эндоскопических, рентгенологических, хирургических).
• Продолжительность пребывания в больнице, продолжительность пребывания в отделении интенсивной терапии и частота повторных госпитализаций.
• Оценка затрат.

6.3 Список параметров исследования Это ретроспективное исследование, и мы ожидаем, что не все соответствующие данные могут быть получены из файлов пациентов. Например, оценка окружности утечки или поверхности утечки будет невозможна без эндоскопии, и мы ожидаем, что не все пациенты прошли эндоскопию. Однако ожидается, что большое количество пациентов предоставит достаточно данных для анализа того, влияют ли факторы с большим количеством отсутствующих данных. Таким образом, эти факторы, по которым может быть много отсутствующих данных, включены в этот список, даже если отсутствующие данные могут привести к систематической ошибке.

• Характеристики больницы: годовой объем, диагностика и стратегия лечения хирургом по вызову или хирургом верхних отделов желудочно-кишечного тракта, типы методов лечения, проводимых в каждой больнице.
• Характеристики пациента и опухоли: год операции, пол; возраст; длина, вес, классификация ASA; индекс коморбидности Чарлссона; показатель эффективности ВОЗ; оценка Карновского; креатинин, билирубин, тромбоциты (исходный уровень, до трех месяцев до операции); тип опухоли; расположение опухоли; предоперационная Т-стадия; дооперационный N-этап; предоперационная М-стадия; неоадъювантная терапия (лучевая терапия, химиотерапия, химиолучевая терапия).
• Характеристики операции: тип резекции (т.е. МакКаун, Айвор Льюис, трансхиатально); тип операции (тотальная МИЭ, роботизированная МИЭ, гибридная МИЭ, открытая); анастомотическая техника; конфигурация анастомозов; место анастомоза; сальниковое обертывание; плевральный лоскут; Периоперационная селективная пищеварительная деконтаминация (СДД).
• Диагностика несостоятельности анастомоза: время от операции до установления диагноза несостоятельности (дни); оценка, которая диагностировала несостоятельность анастомоза; проведена оценка анастомоза
• Параметры пациента на момент постановки диагноза (следует использовать параметры, наиболее близкие к диагнозу, и можно использовать параметры в пределах 24 часов до постановки диагноза): в каком отделении поставлен диагноз (хирургическое отделение, ОРИТ, средний/высокий уровень, PACU); вентиляция в отделении интенсивной терапии; показатель q-SOFA (следует из: измененного психического статуса/GCS170 мкг/л, печени: билирубина >33 мкмоль/л, коагуляции: тромбоцитов
• Характеристики утечки: место утечки (например, пищеводно-желудочный анастомоз, желудочный зонд, слепая петля); предполагаемая окружность утечки (0-25%, 25-50%, 50-75% и 75-100%); предполагаемая поверхность течи (в см2); общее состояние желудочного зонда (например, витальные, ишемические, некротические); степени загрязнения (например, нет, медиастинальные скопления, плевральные или абдоминальные скопления); (послеоперационные) дренажи на месте во время постановки диагноза (например, медиастинальный дренаж, цервикальный дренаж, плевральные дренажи); клиническое дренирование несостоятельности анастомоза дренажами (включая назогастральный зонд) на момент постановки диагноза.
• Первичное лечение (лечение в течение 48 часов, которое должно было быть проведено после установления диагноза утечки): (повторная) госпитализация в отделение интенсивной терапии или среднюю/высокую помощь; нулевой пероральный режим; лечение антибиотиками по местным протоколам; установка назогастральной трубки (с/без аспирации); Репозиция назогастральной трубки (с/без аспирации); размещение трубки через дефект анастомоза; размещение endoVAC/endoSponge; размещение стента (тип стента, если применимо); эндоскопическое клипирование; установка назодуоденального/назоеюнального зонда для кормления; рентгенологический дренаж (грудная полость, средостение); размещение хирургической плевральной дренажной трубки у постели больного; повторная операция; подход к повторной операции; повторная операция (только дренирование, ушивание несостоятельности, резекция несостоятельности и реанастомоз, восстановление анастомоза мышечным лоскутом, разъединение и цервикальная эзофагостомия, хирургический тощекишечный зонд).
• Вторичное лечение (лечение в любое время, которое не было запланировано на момент установления диагноза утечки): время от операции до вторичного лечения (дни); (повторная) госпитализация в отделение интенсивной терапии или в отделение средней/высокой помощи; нулевой пероральный режим; лечение антибиотиками по местным протоколам; установка назогастральной трубки; репозиция назогастральной трубки; размещение трубки через дефект анастомоза; размещение endoVAC/endoSponge; размещение стента (тип стента, если применимо); эндоскопическое клипирование; установка назодуоденального/назоеюнального зонда для кормления; рентгенологический дренаж (грудная полость, средостение); размещение хирургической плевральной дренажной трубки у постели больного; повторная операция; подход к повторной операции; повторная операция (только дренирование, ушивание несостоятельности, резекция несостоятельности и реанастомоз, восстановление анастомоза мышечным лоскутом, разъединение и цервикальная эзофагостомия, хирургический тощекишечный зонд).
• Заживление несостоятельности: несостоятельность анастомоза зажила (оценивается с помощью эндоскопии, радиологической визуализации или клинически). Считается, что клиническое выздоровление происходит, если пациент настроен на твердую пищу). Время от постановки диагноза до заживления несостоятельности анастомоза.

Осложнения со степенью Clavien Dindo (список и определения ECCG, если не указано иное): для пневмонии используется определение универсальной шкалы пневмонии (UPS [Weijs 2016]); комплексный индекс осложнений (CCI [Slankamenac 2013]) рассчитывается на основе всех оцененных осложнений.

Повторные вмешательства: общее количество эндоскопических вмешательств; общее количество размещений стента; общее количество процедур endoVAC/endoSponge; общее количество рентгенологических вмешательств; общее количество повторных хирургических вмешательств у постели больного (например, вскрытие ран, установка плевральной дренажной трубки); общее количество малоинвазивных повторных оперативных вмешательств; общее количество открытых оперативных вмешательств.

Продолжительность пребывания и смертность: продолжительность пребывания в отделении интенсивной терапии (всего дней); повторная госпитализация в отделение интенсивной терапии; госпитальная смертность; 30-дневная смертность; 90-дневная смертность; 180-дневная смертность.

Затраты: оценка затрат в стационаре на основе продолжительности пребывания в стационаре, продолжительности пребывания в отделении интенсивной терапии и повторных вмешательств. Используются стандартизированные списки затрат.

7. АНАЛИЗ

7.1 Стратегия анализа – общие соображения Конечной целью основной цели исследования 1 является получение основанной на фактических данных оценки тяжести несостоятельности анастомоза, которая отражает влияние параметров, связанных с несостоятельностью, на 90-дневную смертность. Это позволит исследователям описать тяжесть несостоятельности в группах пациентов и может быть использована для коррекции различий между группами в отношении тяжести несостоятельности анастомоза. Таким образом, это поможет в проведении будущих сравнительных исследований эффективности.

Только факторы, касающиеся характеристик утечки (перечислены в главе 7.3 — Перечень параметров исследования / Характеристики утечки) и факторы, касающиеся последствий утечки для пациента (перечислены в главе 7.3 — Перечень параметров исследования / Параметры пациента на момент постановки диагноза). ) используются для составления этой партитуры.

Другие важные параметры, которые могут предсказать 90-дневную смертность (например, возраст, индекс сопутствующей патологии, предоперационное состояние и т. д.) не включаются в оценку тяжести, поскольку о них можно сообщить (и скорректировать) отдельно. Рабочие характеристики (например, тип резекции, место анастомоза и т. д.) также могут быть предикторами 90-дневной смертности в случае несостоятельности анастомоза. Операционные характеристики не включаются в оценку тяжести, поскольку вполне вероятно, что эти факторы также важны для стратегии несостоятельности анастомоза, независимо от тяжести несостоятельности (например, несостоятельность шейного анастомоза может потребовать другого лечения, чем несостоятельность внутригрудного анастомоза), и мы стремимся исследовать это в рамках других целей нашего исследования (см. главу 3.2 – Другие цели исследования). Кроме того, одной из других целей нашего исследования является создание модели, предсказывающей 90-дневную смертность в случае несостоятельности анастомоза (см. главу 3.2 – Другие цели исследования), и для этой модели будут учитываться все прогностические факторы, зарегистрированные в данном исследовании. принято во внимание.

7.2. Основная цель исследования 1. Первой основной целью исследования является изучение факторов, влияющих на тяжесть несостоятельности анастомоза, и составление основанной на доказательствах оценки тяжести несостоятельности анастомоза.

Сначала выполняется однофакторный анализ соответствующих параметров, которые описаны в главе 7.3 — Список параметров исследования/характеристики утечки и в главе 7.3 — Список параметров исследования/параметры пациента на момент постановки диагноза. Соответствующие параметры вводятся в отдельные модели бинарной логистической регрессии с 90-дневной смертностью в качестве параметра результата, чтобы исследовать связи в данных. Во-вторых, факторы, которые считаются клинически значимыми на основании литературы и/или мнения экспертов, выбираются для многофакторного анализа. Пошаговый отбор в обратном направлении используется для исключения из модели значений p>0,05. Результаты представлены в виде отношения шансов (ОШ) с 95% доверительными интервалами (ДИ). 2-хвостый р

Чтобы исследовать относительное влияние параметров casemix (например, возраст, сопутствующая патология и т. д.) по шкале тяжести подтекания, аналогичный анализ будет выполняться в зависимости от того, какие параметры смеси случаев (перечислены в (перечислены в главе 7.3 – Список параметров исследования/характеристики пациента и опухоли и в главе 7.3 – Список параметров исследования/операции) характеристики) также включены. Если обнаруживается, что casemix очень сильно связан с исходом по сравнению с оценкой тяжести (в той мере, в какой оценка тяжести имеет ограниченную дополнительную ценность в регрессионной модели), используется анализ латентных классов [Rabe-Hesketh 2008]. Параметры, использованные для оценки степени тяжести несостоятельности анастомоза (глава 7.3 — Список параметров исследования/характеристики несостоятельности и глава 7.3 — Список параметров исследования/параметры пациента на момент постановки диагноза), используются для создания классов тяжести несостоятельности анастомоза с поправкой на смесь случаев.

Результаты, полученные с помощью описанных анализов, также будут выполнены в подгруппах пациентов, перенесших эзофагэктомию по Маккеуну, Айвору Льюису и Оррингеру. Выполняя этот анализ чувствительности, мы выясним, полезна ли полученная модель для всех типов эзофагэктомии, или же различные факторы предсказывают 90-дневную смертность для различных типов эзофагэктомии. Если будут обнаружены существенные различия между первичным анализом и этим анализом чувствительности, будет рассмотрена возможность составления различных систем оценки тяжести несостоятельности анастомоза.

Кроме того, мы изучим и сообщим, является ли показатель тяжести несостоятельности анастомоза предиктором других параметров исхода. Вместе с данными по вторичной цели исследования (см. главу 3.2 – Другие цели исследования), в котором исследуются связи между 90-дневной смертностью и другими параметрами исхода, это позволит определить, можно ли использовать другие параметры в качестве косвенного показателя 90-дневной смертности. смертность.

7.3 Основная цель исследования 2 Вторая основная цель исследования состоит в том, чтобы изучить, какие характеристики несостоятельности анастомоза связаны с успехом различных начальных методов лечения, и сравнить эффективность различных начальных методов лечения несостоятельности анастомоза при несостоятельности, классифицированной по степени тяжести и характеристикам несостоятельности.

В первом анализе релевантными параметрами первичной обработки (перечисленными в главе 6.3 – Перечень параметров исследования/Первичная обработка) являются воздействия. Связь между характеристиками несостоятельности анастомоза и характеристиками операции (см. главу 6.3 — Список параметров исследования/характеристики несостоятельности и главу 6.3 — Список параметров исследования/характеристики операции) и параметрами исхода (см. главу 6.1 — Параметр первичного исхода и главу 6.2 — Вторичный исход параметры) будут оцениваться для рисков в регрессионном анализе. При необходимости проводится коррекция характеристик пациента, характеристик опухоли и степени тяжести несостоятельности анастомоза.

По результатам этого первого анализа создаются подгруппы пациентов на основе индивидуальных характеристик операции или утечки или на основе комбинации характеристик. Эффективность стратегий первичного лечения оценивается в регрессионных моделях для различных параметров исхода, и при необходимости выполняется коррекция характеристик пациента, характеристик опухоли и степени тяжести несостоятельности анастомоза. Сравнение параметра первичного результата и параметров вторичного результата будет выражено в терминах относительного риска и соответствующих 95% доверительных интервалов. Двусторонний P <0,05 считается статистически значимым.

7.4 Другие цели исследования Анализ других целей исследования будет следовать тем же принципам, которые описаны в главе 7.2 «Основная цель исследования 1» и главе 7.3 «Основная цель исследования 2». Подробные и предварительно определенные планы анализа будут написаны на этапе подготовки исследования TENTACLE (см. Глава 4.3 – График исследования).

8. ЗАЯВЛЕНИЕ О ЭТИКЕ И УТВЕРЖДЕНИЕ НОРМ

Это исследование будет проводиться в соответствии с принципами Хельсинкской декларации. Протокол исследования и соответствующие документы были одобрены комитетом по медицинской этике Медицинского центра Университета Радбауд, Неймеген, Нидерланды. Всем участвующим центрам был предоставлен протокол исследования и соответствующие документы в январе 2019 года, чтобы участвующие центры могли при необходимости запросить одобрение своих местных этических комитетов в соответствии с местными этическими протоколами.

9. ОБРАБОТКА ДАННЫХ

9.1 Система базы данных Будет использоваться система базы данных Castor (www.castoredc.com). Эта онлайн-система базы данных медицинских исследований сертифицирована в соответствии с международными стандартами безопасности и соответствует всем применимым нормам, среди которых ICH-GCP, GDPR, HIPAA, FDA 21 CFR, часть 11, ISO 27001 и ISO 9001. Дополнительную информацию и отдельные сертификаты безопасности можно найти на странице https://www.castoredc.com/security-statement.

9.2 Форма истории болезни (CRF) Подробная CRF создается из Castor (www.castoredc.com). базе данных и предоставляется в приглашенные центры (см. также приложение 1). CRF включает информационные пункты с определениями и рекомендациями, которые помогают в адекватной оценке перечисленных параметров.

9.3 Сбор и ввод данных Все данные пациента вводятся анонимно лечащим врачом или под наблюдением лечащего врача. До 4 пользователей на каждый участвующий центр получат имя пользователя и пароль для входа в систему Castor, и эти пользователи смогут вводить данные в базу данных. В дополнение к индивидуальному вводу данных по каждому пациенту местные исследовательские группы могут загрузить свою уже существующую базу данных в систему баз данных Castor и добавить только те дополнительные данные, которые необходимы для этого исследования. Исследовательская группа TENTACLE предоставит краткое пошаговое руководство и при необходимости может оказать дополнительную помощь.

9.4 Заявление о конфиденциальности данных Все анонимные данные исследования будут доступны исследовательской группе TENTACLE. Данные центра будут доступны этому конкретному центру только через веб-сайт системы базы данных Castor. Данные не будут содержать идентифицируемых параметров пациента (например, без даты рождения, без даты операции и т.д.). В соответствии с Общим регламентом защиты данных (GDPR - EU 2016/679). Каждому пациенту будет присвоен уникальный номер пациента, чтобы пациентов, участвующих в исследовании, невозможно было отследить в базе данных исследования. Хирургов, участвующих в исследовании TENTACLE, просят хранить файл с паролем, который может идентифицировать отдельных пациентов, запертых в их практике. К этому файлу могут обращаться местные исследователи, если это необходимо, например, если соответствующий новый вопрос исследования требует ввода дополнительных данных в базу данных.

10. ПУБЛИКАЦИИ

10.1 Основные публикации

Мы стремимся опубликовать две основные рукописи, которые охватывают исследование основных целей нашего исследования:

1. Изучение того, какие факторы связаны с тяжестью несостоятельности анастомоза и составом баллов тяжести несостоятельности анастомоза.
2. Изучите, какие характеристики несостоятельности анастомоза связаны с успехом различных методов лечения несостоятельности анастомоза, и сравните эффективность различных начальных методов лечения несостоятельности анастомоза при несостоятельности, классифицированной по тяжести и характеристикам несостоятельности.

10.2 Другие публикации Другие возможные публикации будут охватывать второстепенные цели исследования. Эти рукописи будут определены на более позднем этапе исследования.

10.3 Политика публикации Исследование TENTACLE включает в себя корпоративное авторство, и все сотрудники, которые вносят свой вклад в это исследование, образуют совместную группу TENTACLE. Эта группа будет соавтором всех публикаций, в которых используются данные исследования TENTACLE.

Комитет по написанию протокола полностью вовлечен в проведение этого исследования и будет включен в качестве авторов в обе основные публикации, в которых используются данные исследования TENTACLE. Если журнал, в который подана рукопись, не позволяет количество авторов двух основных рукописей, вместо этого авторы присоединяются к совместной группе, основываясь на научном вкладе во время исследования, написания рукописи и редактирования.

11. ССЫЛКИ

1. Джемаль А., Брей Ф., Центр М.М. и др. Глобальная статистика рака. Рак CA J Clin 2011; 61: 69-90. Biere SS, Maas KW, Cuesta MA, van der Peet DL. Шейный или грудной анастомоз после эзофагэктомии по поводу рака: систематический обзор и метаанализ. Dig Surg 2011; 28:29-35.
2. Low DE, Alderson D, Cecconello I, et al. Международный консенсус по стандартизации сбора данных об осложнениях, связанных с эзофагэктомией: Консенсусная группа по осложнениям эзофагэктомии (ECCG). Энн Сург 2015; 262: 286-94.
3. Бире С.С., Маас К.В., Куэста М.А., ван дер Пит Д.Л. Шейный или грудной анастомоз после эзофагэктомии по поводу рака: систематический обзор и метаанализ. Копать сург. 2011;28(1):29-35.
4. Салуджа С.С., Рэй С., Пал С. и др. Рандомизированное исследование, в котором сравнивали бок-в-бок пищеводно-желудочный анастомоз на шее со сшитым скобами и вручную. J Gastrointest Surg 2012;16:1287-95.
5. Аланези К., Уршель Д.Д. Смертность вследствие несостоятельности пищеводного анастомоза. Энн Торак Cardiovasc Surg. 2004;10(2):71-5.
6. Лукетич Д.Д., Пеннатур А., Аваис О. и др. Исходы после малоинвазивной эзофагэктомии: обзор более 1000 пациентов. Энн Сург. 2012;256(1):95-103.
7. Блэкмон С.Х., Корреа А.М., Винн Б. и др. Анализ соответствия трех методов наложения внутригрудного пищеводно-желудочного анастомоза с учетом их склонности. Энн Торак Сург 2007; 83: 1805-13; обсуждение 13.
8. Verstegen MPH, Bouwense SAW, van Workum F и др. Лечение несостоятельности внутригрудного и шейного анастомозов после эзофагэктомии по поводу рака пищевода: систематический обзор. Сдан в 2018 году.
9. Сланкаменак К., Граф Р., Баркун Дж., Пухан М.А., Клавьен П.А. Комплексный индекс осложнений: новая непрерывная шкала для измерения хирургической заболеваемости. Энн Сург. 2013 июль; 258 (1): 1-7.
10. Seymour CW, Liu VX, Iwashyna TJ и др. Оценка клинических критериев сепсиса: для Третьего международного консенсуса по определениям сепсиса и септического шока (Сепсис-3). ДЖАМА. 2016 23 февраля; 315 (8): 762-74.
11. Weijs TJ, Seesing MF, van Rossum PS, et al. Внутренняя и внешняя проверка многопараметрической модели для определения внутрибольничной пневмонии после эзофагэктомии. J Gastrointest Surg. 2016 апр; 20 (4): 680-7.
12. Рабе-Хескет С., Скрондал А. Классические модели скрытых переменных для медицинских исследований. Статистические методы Med Res 2008; 17: 5-32