TRATTAMENTO DELLA PERDITA ANASTOMOTICA DOPO L'ESOFAGECTOMIA (TENTACLE)

2. PREMESSA E MOTIVAZIONE

L'incidenza del cancro esofageo è in aumento, con un'incidenza annuale stimata di 480.000 casi in tutto il mondo [Jemal 2011]. L'esofagectomia rimane la pietra angolare del trattamento curativo, spesso in combinazione con chemioterapia o chemioradioterapia. Tuttavia, l'esofagectomia è associata a una notevole morbilità e la perdita anastomotica è una grave complicanza postoperatoria.

La perdita anastomotica è definita come un "difetto gastrointestinale a tutto spessore che coinvolge esofago, anastomosi, linea di sutura o condotto indipendentemente dalla presentazione o dal metodo di identificazione" secondo la definizione dell'Esophagectomia Complications Consensus Group (ECCG) [Low 2015]. È stato descritto che la perdita anastomotica si verifica nello 0-30%. Se si verifica perdita anastomotica, è associata a tassi di mortalità che vanno dal 2% al 12% [Biere 2011, Saluja 2012]. Inoltre, è spesso associato a un trattamento prolungato in terapia intensiva, alla durata della degenza in ospedale e a molteplici reinterventi [Lubbers 2019, presentato]. L'impatto della perdita anastomotica sulla qualità della vita è elevato ed è associato a un notevole onere in termini di risorse e costi ospedalieri [Biere 2011, Alanezi 2004, Luketich 2012, Blackmon 2007].

Il trattamento delle perdite anastomotiche va dalla gestione conservativa (nil per bocca, antibiotici e drenaggio del sondino nasogastrico) al drenaggio radiologico, al trattamento endoscopico con stent, drenaggi o sistemi endoVAC (Vacuum Assisted Closure) e all'esplorazione chirurgica. Una recente revisione sistematica eseguita dal nostro gruppo ha valutato la letteratura attuale per gli studi che riportavano specificatamente terapie specifiche e l'esito della perdita anastomotica [Verstegen 2018, presentato]. Sono stati inclusi diciannove studi con 273 pazienti e gli studi erano di qualità da bassa a moderata. Nessuna meta-analisi è stata eseguita a causa della sostanziale eterogeneità clinica degli studi inclusi. La conclusione principale della revisione è stata che, a causa delle piccole coorti e dell'eterogeneità clinica, non è stato possibile comporre una strategia di trattamento basata sull'evidenza dalla letteratura attuale. Uno studio multicentrico retrospettivo su 79 pazienti ha rivelato che la modalità di trattamento utilizzata per una perdita anastomotica non dipende solo dal paziente, ma anche dall'ospedale [Lubbers 2019, presentato]. Fino ad ora la gestione di una perdita anastomotica è più o meno basata sull'opinione di esperti piuttosto che su un algoritmo di trattamento delle perdite anastomotiche basato sull'evidenza. Da questi studi, è diventato evidente che l'assenza di un punteggio di gravità della perdita anastomotica complica l'esecuzione di ricerche approfondite su questo argomento.

La gravità della perdita anastomotica è attualmente classificata in base a come viene trattata (grado I: trattamento conservativo, intervento endoscopico o radiologico di grado II e intervento chirurgico di grado III) [Low 2015]. Sebbene questo sistema di punteggio sia utile per segnalare le conseguenze della perdita anastomotica, per definizione non può essere utilizzato per guidare il processo decisionale quando la perdita anastomotica viene diagnosticata in ambito clinico. Esempi di fattori che possono influenzare la gravità della perdita anastomotica sono la posizione dell'anastomosi (intratoracica o cervicale), la circonferenza del difetto, la superficie del difetto, l'estensione della contaminazione (es. locale, mediastinica, intratoracica), grado di sepsi e tempo dalla diagnosi alla terapia. Tuttavia, si sa poco in che misura questi e altri fattori contribuiscono alla gravità della perdita anastomotica. Inoltre, vi è una scarsità di dati su quali caratteristiche di perdita determinino il successo di un trattamento specifico.

3. OBIETTIVI DELLO STUDIO 3.1 Principali obiettivi dello studio

1. Indagare quali fattori contribuiscono alla gravità della perdita anastomotica e comporre un punteggio di gravità della perdita anastomotica basato sull'evidenza.
2. Indagare quali caratteristiche di perdita anastomotica sono associate al successo di diversi trattamenti di perdita anastomotica e confrontare l'efficacia di diversi trattamenti di perdita anastomotica iniziale per perdite classificate in base alla gravità e alle caratteristiche di perdita.

3.2 Altri obiettivi dello studio Questo è uno studio esplorativo e saranno studiate le interazioni rilevanti tra i fattori. I seguenti altri obiettivi di studio sono predefiniti. L'esito sarà valutato in termini di mortalità, indice di complicanze completo (CCI), numero di reinterventi, durata della degenza e costi.

1. Indagare quali fattori sono associati alla mortalità postoperatoria nei pazienti con perdita anastomotica dopo esofagectomia e comporre un modello che predice la mortalità.
2. Studiare la variazione pratica nel trattamento della perdita anastomotica e valutare l'eterogeneità nel suo esito.
3. Indagare se il numero di giorni postoperatori in cui viene diagnosticata la perdita è associato all'esito.
4. Indagare se i test diagnostici eseguiti entro 48 ore dalla diagnosi di perdite anastomotiche (ad es. TAC, endoscopia) sono associati all'esito.
5. Indagare se il tempo dalla diagnosi al primo trattamento invasivo (in un sottogruppo di pazienti trattati in modo invasivo) è associato all'esito.
6. Indagare se l'esito è diverso nei pazienti con perdite anastomotiche dopo esofagectomia di Ivor Lewis rispetto a McKeown rispetto a Orringer.
7. Indagare se l'esito è diverso nei pazienti sottoposti a esofagectomia aperta rispetto a quella minimamente invasiva.
8. Indagare se l'esito è diverso nei pazienti in cui è stato utilizzato un involucro omentale di lembo pleurico per coprire l'anastomosi.
9. Confrontare i risultati nei pazienti che hanno ricevuto la decontaminazione selettiva del tratto digerente (SDD) rispetto ai pazienti che non hanno ricevuto SDD.
10. Per confrontare i risultati nei pazienti che hanno drenato la perdita con drenaggi postoperatori al momento della diagnosi (ad es. drenaggio mediastinico, drenaggio cervicale, tubo toracico) rispetto a pazienti che non avevano la perdita drenata al momento della diagnosi.
11. Indagare se esiste una differenza nel tasso di successo e nel risultato per gli endoVAC posizionati all'interno dell'esofago/tubo gastrico rispetto agli endoVAC posizionati attraverso il difetto anastomotico.

4. DISEGNO DI STUDIO

4.1 Tipo di studio Studio di coorte retrospettivo multicentrico internazionale.

4.2 Durata dello studio Verranno registrati i dati di una recente coorte di pazienti sottoposti a esofagectomia con ricostruzione del tubo gastrico dal 1° gennaio 2011 al 31 dicembre 2018. La durata dello studio sarà da gennaio 2019 ad aprile 2020 (15 mesi).

4.3 Cronologia dello studio

• 1 gennaio - 15 gennaio 2019: Costruzione del database e approvazione della prima versione del protocollo.
• 16 gennaio 2019: Invito dei chirurghi tramite invio della prima versione del protocollo e della CRF (vedi Cap. 5.5 - Fattibilità per i chirurghi che saranno invitati).
• Gennaio 2019 - Marzo 2019: preparazione del documento di studio e pilota a Radboudumc, Canisius-Wilhelmina Hospital e Hospital Group Twente (ZGT). Perfezionamento del protocollo e del CRF basato sui commenti dei risultati dello studio pilota.
• 16 marzo 2019: il protocollo finale e il CRF vengono inviati ai centri partecipanti. Tutti i chirurghi partecipanti ricevono un accesso al database Castor.
• Aprile 2019 - Settembre 2019: Raccolta dati.
• Settembre 2019 - Aprile 2020: Analisi e stesura del manoscritto.

4.4 Follow-up dei pazienti La durata del follow-up sarà di 180 giorni.

4.5 Contesto dello studio Questo studio sarà condotto in un contesto multicentrico e multinazionale. Un ampio gruppo di ospedali olandesi che stanno attualmente eseguendo esofagectomie (Dutch Upper-GI Cancer Audit - gruppo DUCA) ha acconsentito a partecipare a questo studio. Lo studio TENTACLE è stato anche approvato dal gruppo di studio Oesophago-Gastric Anastomosis Audit (OGAA). Inoltre, si cerca di collaborare con il capitolo trainee della Società Europea per le Malattie dell'Esofago (ESDE) e con l'iniziativa del think tank Minimally Invasive Oesophagectomia (MIO) (vedi Capitolo 5.5 - Fattibilità).

5. POPOLAZIONE IN STUDIO

5.1 Popolazione Tutti i pazienti adulti con perdite anastomotiche dopo esofagectomia e ricostruzione del condotto gastrico per carcinoma esofageo sono idonei per l'inclusione.

5.2 Criteri di inclusione

Per poter partecipare a questo studio, un soggetto deve soddisfare tutti i seguenti criteri:

• di età pari o superiore a 18 anni;

• Esofagectomia e ricostruzione del condotto gastrico per carcinoma esofageo resecabile (cT1-4aN0-3M0);
• Perdite anastomotiche postoperatorie secondo la definizione ECCG [Low 2015].

5.3 Criteri di esclusione

• Esofagectomia per malattia benigna;
• resezione di emergenza;
• Pazienti sottoposti a gastrectomia totale estesa.

5.4 Calcolo della dimensione del campione Si tratta di uno studio esplorativo ei dati verranno utilizzati per indagare in che misura le caratteristiche specifiche delle perdite anastomotiche sono associate alla gravità della perdita e in che modo si correlano al successo dei diversi trattamenti. Pertanto, non è stato eseguito alcun calcolo formale della dimensione del campione. Per poter trarre solide conclusioni da questo studio, per sviluppare un punteggio di gravità della perdita anastomotica basato sull'evidenza e per ottenere una solida base per la futura ricerca correlata alla perdita anastomotica, ci proponiamo di includere almeno 1000 pazienti con perdita anastomotica dopo esofagectomia per cancro .

5.5 Fattibilità Al fine di includere il numero proposto di pazienti e raccogliere dati da coorti internazionali di pazienti, miriamo ad acquisire dati da 4 reti di chirurghi esofagei. Sebbene vi sia una certa sovrapposizione tra questi gruppi, riteniamo che invitare le 4 reti a partecipare ottimizzerà la possibilità di ottenere risultati solidi da questo studio.

1. Il gruppo Dutch Upper-GI Cancer Audit (DUCA) Un ampio gruppo di ospedali olandesi che effettuano esofagectomie ha accettato di partecipare a questo studio. Durante il periodo di studio di 8 anni, sono state eseguite circa 750 resezioni all'anno e l'incidenza di perdite anastomotiche è stata di circa il 18%. Pertanto, i dati di 1080 pazienti con perdite anastomotiche (750*8*0,18) può essere incluso dai Paesi Bassi.
2. Il capitolo tirocinante della Società europea per le malattie dell'esofago (ESDE) Il capitolo tirocinante ESDE è una ricerca collaborativa gestita dai membri tirocinanti della società. I centri di questa rete di circa 20 ospedali saranno invitati a partecipare a questo studio. Stimiamo che parteciperanno circa 10 ospedali, con un carico medio di casi di 40 esofagectomie all'anno e un'incidenza media di perdite anastomotiche del 15%. Stimiamo quindi che 480 pazienti potrebbero essere inclusi da questa collaborazione (10*40*8*0.15).
3. Il gruppo Oesophago-Gastric Anastomosis Audit (OGAA) L'OGAA è stato istituito nel 2017 e mirava a identificare il paziente e le differenze nella tecnica operativa che influenzano l'esito. Questa rete mondiale di chirurghi esofagei ha eseguito uno studio istantaneo di 6 mesi e includerà circa 1750 casi entro il 31 dicembre 2018. Inviteremo i centri dell'OGAA a partecipare a questo studio e a contribuire con i casi che sono già stati registrati nell'OGAA e a contribuire con dati aggiuntivi dalle loro coorti 2011-2018. Stimiamo che ci saranno circa 263 pazienti con perdite anastomotiche nell'OGAA (1750*0,15). Forse, più casi saranno forniti dai centri partecipanti se forniranno dati aggiuntivi dalle loro coorti 2011-2018.
4. L'iniziativa del gruppo di riflessione sull'esofagectomia minimamente invasiva (MIO) Il gruppo di riflessione MIO europeo comprende membri provenienti da circa 15 centri europei ad alto volume. Stimiamo che negli ultimi 8 anni ogni centro abbia eseguito 40 esofagectomie all'anno e con un'incidenza di perdite di circa il 10% questo gruppo potrebbe contribuire a circa 480 casi (15*50*8*0.10).

6. METODI

6.1 Parametro di esito primario • Mortalità a 90 giorni

6.2 Parametri di outcome secondari

• Mortalità intraospedaliera, mortalità a 30 giorni e mortalità a 180 giorni.
• Indice completo delle complicanze (CCI) [Slankamenac 2013].
• Numero totale di reinterventi (endoscopici, radiologici, chirurgici).
• Durata della degenza ospedaliera, durata della degenza in terapia intensiva e tassi di riammissione.
• Stima dei costi.

6.3 Elenco dei parametri dello studio Questo è uno studio retrospettivo e ci aspettiamo che non tutti i dati rilevanti possano essere ottenuti dalle cartelle dei pazienti. Ad esempio, la stima della circonferenza o della superficie della perdita non sarà possibile senza un'endoscopia e ci aspettiamo che non tutti i pazienti siano stati sottoposti a un'endoscopia. Tuttavia, si prevede che l'elevato numero di pazienti fornirà dati sufficienti per analizzare se i fattori con molti dati mancanti siano influenti. Pertanto, questi fattori che potrebbero avere molti dati mancanti sono ripresi in questo elenco, anche se i dati mancanti possono introdurre bias.

• Caratteristiche dell'ospedale: volume annuale, diagnosi e strategia di trattamento da parte del chirurgo di guardia o del chirurgo del tratto gastrointestinale superiore, tipi di modalità di trattamento eseguite in ciascun ospedale.
• Caratteristiche del paziente e del tumore: anno dell'intervento, sesso; età; lunghezza, peso, classificazione ASA; indice di comorbilità di Charlsson; Punteggio delle prestazioni dell'OMS; Punteggio di Karnofsky; creatinina, bilirubina, piastrine (basale, fino a tre mesi prima dell'operazione); tipo di tumore; localizzazione del tumore; stadio T preoperatorio; stadio N preoperatorio; stadio M preoperatorio; terapia neoadiuvante (radioterapia, chemioterapia, chemioradioterapia).
• Caratteristiche operative: tipo di resezione (es. McKeown, Ivor Lewis, transiatale); tipo di operazione (MIE totale, MIE robotizzata, MIE ibrida, aperta); tecnica anastomotica; configurazione anastomotica; sito di anastomosi; impacco omentale; lembo pleurico; decontaminazione digestiva selettiva perioperatoria (SDD) ricevuta.
• Diagnosi di perdita anastomotica: tempo dall'intervento alla diagnosi della perdita (giorni); valutazione che ha diagnosticato perdite anastomotiche; valutazioni di anastomosi effettuate
• Parametri del paziente al momento della diagnosi (devono essere utilizzati i parametri più vicini alle diagnosi e possono essere utilizzati i parametri entro 24 ore prima della diagnosi): diagnosticato in quale reparto (reparto chirurgico, terapia intensiva, cura media/alta cura, PACU); ventilato se in terapia intensiva; Punteggio q-SOFA (deriva da: stato mentale alterato/GCS170 µg/L, fegato: bilirubina >33µmol/L, coagulazione: piastrine
• Caratteristiche della perdita: posizione della perdita (ad es. anastomosi esofagogastrica, tubo gastrico, ansa cieca); circonferenza stimata della perdita (0-25%, 25-50%, 50-75% e 75-100%); superficie stimata della perdita (in cm2); condizioni generali del tubo gastrico (ad es. vitale, ischemico, necrotico); entità della contaminazione (ad es. nessuno, raccolte fluide mediastiniche, raccolte pleuriche o addominali); (postoperatorio) drenaggi in sede al momento della diagnosi (ad es. drenaggio mediastinico, drenaggio cervicale, tubi toracici); drenaggio clinico della perdita anastomotica mediante drenaggi (compreso il tubo NG) al momento della diagnosi.
• Trattamento primario (trattamento entro 48 ore che doveva avvenire al momento della diagnosi della perdita): (ri)ricovero in terapia intensiva o assistenza media/alta; regime zero orale; trattamento antibiotico secondo i protocolli locali; Posizionamento del tubo NG (con/senza aspirazione); Riposizionamento tubo NG (con/senza aspirazione); posizionamento del tubo attraverso difetto anastomotico; posizionamento di endoVAC/endoSponge; posizionamento dello stent (tipo di stent se applicabile); ritaglio endoscopico; posizionamento del tubo di alimentazione nasoduodenale/nasodigiunale; drenaggio radiologico (cavità toracica, mediastino); posizionamento del tubo toracico chirurgico al posto letto; reintervento; approccio di reintervento; procedura di reintervento (solo drenaggio, sutura della perdita; resezione della perdita e rianastomosi; riparazione dell'anastomosi con lembo muscolare; disconnessione ed esofagostomia cervicale; sondino digiunale chirurgico).
• Trattamento secondario (trattamento in qualsiasi momento che non era previsto al momento della diagnosi della perdita): tempo dall'intervento chirurgico al trattamento secondario (giorni); (ri-)ricovero in terapia intensiva o assistenza media/alta; regime zero orale; trattamento antibiotico secondo i protocolli locali; Posizionamento del tubo NG; riposizionamento tubo NG; posizionamento del tubo attraverso difetto anastomotico; posizionamento di endoVAC/endoSponge; posizionamento dello stent (tipo di stent se applicabile); ritaglio endoscopico; posizionamento del tubo di alimentazione nasoduodenale/nasodigiunale; drenaggio radiologico (cavità toracica, mediastino); posizionamento del tubo toracico chirurgico al posto letto; reintervento; approccio di reintervento; procedura di reintervento (solo drenaggio, sutura della perdita; resezione della perdita e rianastomosi; riparazione dell'anastomosi con lembo muscolare; disconnessione ed esofagostomia cervicale; sondino digiunale chirurgico).
• Guarigione della perdita: perdita anastomotica guarita (valutata mediante endoscopia, imaging radiologico o clinicamente. La guarigione clinica è definita per verificarsi se un paziente è impostato su cibi solidi). Tempo dalla diagnosi alla guarigione della perdita anastomotica.

Complicanze con grado Clavien Dindo (elenco ECCG e definizioni se non diversamente specificato): per la polmonite viene utilizzata la definizione del punteggio universale per la polmonite (UPS [Weijs 2016]); l'indice completo delle complicanze (CCI [Slankamenac 2013]) è calcolato da tutte le complicanze valutate.

Reinterventi: numero totale di interventi endoscopici; numero totale di posizionamenti di stent; numero totale di trattamenti endoVAC/endoSponge; numero totale di interventi radiologici; numero totale di reinterventi chirurgici al letto del paziente (ad es. apertura di ferite, posizionamento del tubo toracico); numero totale di reinterventi chirurgici minimamente invasivi; numero totale di reinterventi chirurgici aperti.

Durata della degenza e mortalità: durata della degenza in terapia intensiva (totale giorni); riammissione in terapia intensiva; mortalità in ospedale; mortalità a 30 giorni; mortalità a 90 giorni; Mortalità a 180 giorni.

Costi: stima dei costi in ospedale in base alla durata della degenza ospedaliera, alla durata della degenza in terapia intensiva e ai reinterventi. Vengono utilizzati elenchi di costi standardizzati.

7. ANALISI

7.1 Strategia di analisi - considerazioni generali L'obiettivo finale dell'obiettivo 1 dello studio principale è ottenere un punteggio di gravità della perdita anastomotica basato sull'evidenza che rifletta l'influenza dei parametri associati alla perdita sulla mortalità a 90 giorni. Ciò consentirà ai ricercatori di descrivere la gravità della perdita in gruppi di pazienti e può essere utilizzato per correggere le differenze tra i gruppi per quanto riguarda la gravità della perdita anastomotica. Ciò sarà quindi di aiuto nell'esecuzione di futuri studi comparativi di efficacia.

Solo fattori che riguardano le caratteristiche della perdita (elencati nel capitolo 7.3 - Elenco dei parametri dello studio / Caratteristiche della perdita) e fattori che riguardano le conseguenze della perdita per un paziente (elencati nel capitolo 7.3 - Elenco dei parametri dello studio / Parametri del paziente al momento della diagnosi ) sono usati per comporre questa partitura.

Altri parametri importanti che possono essere predittivi della mortalità a 90 giorni (ad es. età, indice di comorbidità, performance status preoperatorio, ecc.) non sono inclusi nel punteggio di gravità poiché possono essere riportati (e corretti) separatamente. Caratteristiche operative (ad es. tipo di resezione, sito anastomotico, ecc.) può anche essere predittivo di mortalità a 90 giorni se si verifica perdita anastomotica. Le caratteristiche operative non sono incluse nel punteggio di gravità poiché è probabile che questi fattori siano importanti anche per la strategia di perdita anastomotica, indipendentemente dalla gravità della perdita (ad es. la perdita anastomotica cervicale può richiedere un trattamento diverso rispetto alla perdita anastomotica intratoracica) e miriamo a indagare su questo negli altri obiettivi del nostro studio (vedi capitolo 3.2 - Altri obiettivi dello studio). Inoltre, uno degli altri obiettivi del nostro studio è comporre un modello che preveda la mortalità a 90 giorni in caso di perdite anastomotiche (vedere capitolo 3.2 - Altri obiettivi dello studio) e per questo modello tutti i fattori predittivi registrati in questo studio saranno preso in considerazione.

7.2 Obiettivo principale dello studio 1 Il primo obiettivo principale dello studio è indagare quali fattori contribuiscono alla gravità della perdita anastomotica e comporre un punteggio di gravità della perdita anastomotica basato sull'evidenza.

Innanzitutto, viene eseguita un'analisi univariata sui parametri rilevanti descritti nel capitolo 7.3 - Elenco dei parametri dello studio/Caratteristiche di perdita e nel capitolo 7.3 - Elenco dei parametri dello studio/Parametri del paziente al momento della diagnosi. I parametri rilevanti vengono inseriti in modelli di regressione logistica binaria separati con la mortalità a 90 giorni come parametro di risultato al fine di esplorare le associazioni nei dati. In secondo luogo, i fattori considerati clinicamente rilevanti sulla base della letteratura e/o dell'opinione degli esperti vengono selezionati per l'analisi multivariata. La selezione graduale all'indietro viene utilizzata per escludere i valori di p>0,05 dal modello. I risultati sono presentati come odds ratio (OR) con intervalli di confidenza al 95% (CI). A 2 code p

Per studiare l'influenza relativa dei parametri del casemix (ad es. età, comorbidità, eccetera) sul punteggio di gravità della perdita, verrà eseguita un'analisi simile in cui i parametri casemix (elencati in (elencati nel capitolo 7.3 - Elenco dei parametri dello studio / Caratteristiche del paziente e del tumore e nel capitolo 7.3 - Elenco dei parametri dello studio / operazione caratteristiche) sono incluse. Se il casemix risulta fortemente associato all'esito relativo al punteggio di gravità (nella misura in cui il punteggio di gravità ha un valore aggiuntivo limitato nel modello di regressione), viene utilizzata l'analisi della classe latente [Rabe-Hesketh 2008]. I parametri utilizzati per il punteggio di gravità della perdita anastomotica (capitolo 7.3 - Elenco dei parametri dello studio / Caratteristiche della perdita e nel capitolo 7.3 - Elenco dei parametri dello studio / Parametri del paziente al momento della diagnosi) vengono utilizzati per creare classi di gravità della perdita anastomotica corretta per casemix.

I risultati ottenuti dalle analisi descritte saranno eseguiti anche in sottogruppi di pazienti sottoposti a esofagectomia di McKeown, Ivor Lewis e Orringer. Eseguendo questa analisi di sensibilità, indagheremo se il modello ottenuto è utile per tutti i tipi di esofagectomia o se diversi fattori sono predittivi della mortalità a 90 giorni per i diversi tipi di esofagectomia. Se si riscontrano differenze sostanziali tra l'analisi primaria e questa analisi di sensibilità, verrà presa in considerazione la possibilità di comporre diversi sistemi di valutazione della gravità delle perdite anastomotiche.

Inoltre, indagheremo e riferiremo se il punteggio di gravità della perdita anastomotica è anche predittivo degli altri parametri di esito. Insieme ai dati dell'obiettivo secondario dello studio (vedi capitolo 3.2 - Altri obiettivi dello studio) in cui vengono studiate le associazioni tra la mortalità a 90 giorni e altri parametri di esito, ciò comporterà la definizione se altri parametri possono essere utilizzati come proxy per la mortalità a 90 giorni mortalità.

7.3 Obiettivo principale dello studio 2 Il secondo obiettivo principale dello studio è indagare quali caratteristiche di perdita anastomotica sono associate al successo di diversi trattamenti iniziali e confrontare l'efficacia di diversi trattamenti iniziali di perdita anastomotica per perdite classificate in base alla gravità e alle caratteristiche di perdita.

Nella prima analisi i parametri rilevanti del trattamento primario (elencati nel capitolo 6.3 - Elenco dei parametri dello studio / Trattamento primario) sono le esposizioni. L'associazione tra caratteristiche di perdita anastomotica e caratteristiche operative (vedere capitolo 6.3 - Elenco dei parametri dello studio / Caratteristiche di perdita e capitolo 6.3 - Elenco dei parametri dello studio / Caratteristiche operative) e parametri di esito (vedere capitolo 6.1 - Parametro di esito primario e capitolo 6.2 - Esito secondario parametri) saranno valutati per le esposizioni in analisi di regressione. Se del caso, viene eseguita la correzione per le caratteristiche del paziente, le caratteristiche del tumore e il punteggio di gravità della perdita anastomotica.

Sulla base dei risultati di questa prima analisi, vengono creati sottogruppi di pazienti in base alle singole caratteristiche operative o di perdita o in base a combinazioni di caratteristiche. L'efficacia delle strategie di trattamento primario viene valutata in un modello di regressione per i diversi parametri di esito e viene eseguita la correzione per le caratteristiche del paziente, le caratteristiche del tumore e il punteggio di gravità della perdita anastomotica, se appropriato. Il confronto del parametro di esito primario e dei parametri di esito secondario sarà espresso in termini di rischio relativo e corrispondenti intervalli di confidenza al 95%. Un P <0,05 a due code è considerato statisticamente significativo.

7.4 Altri obiettivi dello studio L'analisi degli altri obiettivi dello studio seguirà gli stessi principi descritti nel capitolo 7.2 - Obiettivo principale dello studio 1 e nel capitolo 7.3 Obiettivo principale dello studio 2. Piani di analisi dettagliati e predefiniti saranno scritti durante la fase di preparazione dello studio TENTACLE (cfr. Capitolo 4.3 - Cronologia dello studio).

8. DICHIARAZIONE ETICA E APPROVAZIONE NORMATIVA

Questo studio sarà condotto in conformità con i principi della dichiarazione di Helsinki. Il protocollo dello studio e i relativi documenti sono stati approvati dal comitato etico medico del Radboud University Medical Center, Nijmegen, Paesi Bassi. A tutti i centri partecipanti viene fornito il protocollo di studio e i documenti pertinenti a gennaio 2019, in modo che i centri partecipanti possano chiedere l'approvazione ai rispettivi comitati etici locali, se necessario, in base ai protocolli etici locali.

9. TRATTAMENTO DEI DATI

9.1 Sistema di database Verrà utilizzato il sistema di database Castor (www.castoredc.com). Questo sistema di database di ricerca medica online è certificato per soddisfare gli standard di sicurezza internazionali ed è conforme a tutte le normative pertinenti, tra cui ICH-GCP, GDPR, HIPAA, FDA 21 CFR parte 11, ISO 27001 e ISO 9001. Ulteriori informazioni e singoli certificati di sicurezza sono disponibili su https://www.castoredc.com/security-statement.

9.2 Case report form (CRF) Una CRF dettagliata viene creata dal Castor (www.castoredc.com) database e fornito ai centri invitati (vedi anche appendice 1). Il CRF include punti informativi con definizioni e linee guida che aiutano a dare un punteggio adeguato ai parametri elencati.

9.3 Raccolta dati e inserimento dati Tutti i dati del paziente saranno inseriti in forma anonima da o sotto la supervisione del/dei medico/i curante/i. Fino a 4 utenti per centro partecipante riceveranno un nome utente e una password di accesso Castor e questi utenti potranno inserire i dati nel database. Oltre a inserire i dati per paziente individualmente, i team di studio locali possono caricare il loro database già esistente nel sistema di database Castor e aggiungere solo i dati aggiuntivi richiesti per questo studio. Il team di studio TENTACLE fornirà un breve manuale passo dopo passo e può fornire ulteriore aiuto, se necessario.

9.4 Informativa sulla privacy dei dati Tutti i dati anonimi dello studio saranno a disposizione del team dello studio TENTACLE. I dati di un centro saranno disponibili per quel centro specifico solo attraverso il sito Web del sistema di database Castor. I dati non conterranno parametri identificabili del paziente (ad es. nessuna data di nascita, nessuna data dell'intervento, ecc.). In conformità al Regolamento generale sulla protezione dei dati (GDPR - UE 2016/679). Ogni paziente sarà codificato con un numero di paziente univoco in modo che i pazienti nello studio non siano rintracciabili dal database dello studio. Ai chirurghi che partecipano allo studio TENTACLE viene chiesto di conservare un file con codice di password in grado di identificare i singoli pazienti rinchiusi nel loro studio. Questo file può essere consultato dagli investigatori locali se necessario, ad esempio nel caso in cui una nuova domanda di ricerca rilevante richieda l'inserimento di dati aggiuntivi nel database.

10. PUBBLICAZIONI

10.1 Principali pubblicazioni

Miriamo a pubblicare due manoscritti principali che coprono l'indagine dei nostri principali obiettivi di studio:

1. Indagine su quali fattori sono associati alla gravità della perdita anastomotica e alla composizione del punteggio di gravità della perdita anastomotica.
2. Indagare su quali caratteristiche di perdita anastomotica sono associate al successo di diversi trattamenti di perdita anastomotica e confronto dell'efficacia di diversi trattamenti iniziali di perdita anastomotica per perdite classificate in base alla gravità e alle caratteristiche di perdita.

10.2 Altre pubblicazioni Altre eventuali pubblicazioni riguarderanno gli obiettivi di studio secondari. Questi manoscritti saranno definiti in una fase successiva dello studio.

10.3 Politica di pubblicazione Lo studio TENTACLE abbraccia la paternità aziendale e tutti i collaboratori che contribuiscono a questo studio formeranno il gruppo collaborativo TENTACLE. Questo gruppo sarà coautore di tutte le pubblicazioni in cui vengono utilizzati i dati dello studio TENTACLE.

Il comitato di scrittura del protocollo è pienamente coinvolto nella conduzione di questo studio e sarà incluso come autore in entrambe le pubblicazioni principali in cui vengono utilizzati i dati dello studio TENTACLE. Se la rivista a cui viene inviato un manoscritto non consente il numero di autori dei due manoscritti principali, gli autori si uniscono invece al gruppo collaborativo, sulla base del contributo scientifico durante lo studio, la scrittura del manoscritto e la revisione.

11. RIFERIMENTI

1. Jemal A, Bray F, Centro MM, et al. Statistiche globali sul cancro. CA cancer J Clin 2011;61:69-90.Biere SS, Maas KW, Cuesta MA, van der Peet DL. Anastomosi cervicale o toracica dopo esofagectomia per cancro: una revisione sistematica e una meta-analisi. Dig Surg 2011;28:29-35.
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