Anastomoottisen vuodon hoito esofagelektomian jälkeen (TENTACLE)

2. JOHDANTO JA PERUSTELUT

Ruokatorven syövän ilmaantuvuus lisääntyy, ja vuosittainen ilmaantuvuus on arviolta 480 000 tapausta maailmanlaajuisesti [Jemal 2011]. Esofageektomia on edelleen parantavan hoidon kulmakivi, usein yhdistettynä kemoterapiaan tai kemoterapiaan. Ruokatorven poistoon liittyy kuitenkin huomattavaa sairastuvuutta ja anastomoottinen vuoto on vakava postoperatiivinen komplikaatio.

Anastomoottinen vuoto määritellään "täyspaksuudeksi maha-suolikanavan vaurioksi, johon liittyy ruokatorvea, anastomoosia, niittilinjaa tai johtoa, muodosta tai tunnistusmenetelmästä riippumatta" Esophagectomy Complications Consensus Groupin (ECCG) määritelmän [Low 2015] mukaan. Anastomoottisen vuodon on kuvattu esiintyvän 0-30 %:lla. Jos anastomoottista vuotoa esiintyy, se liittyy kuolleisuuteen 2–12 % [Biere 2011, Saluja 2012]. Lisäksi se liittyy usein pitkittyneeseen teho-osastohoitoon, sairaalahoidon kestoon ja useisiin uusiin interventioihin [Lubbers 2019, toimitettu]. Anastomoottisen vuodon vaikutus elämänlaatuun on suuri ja siihen liittyy huomattava sairaalaresurssien ja kustannusten rasitus [Biere 2011, Alanezi 2004, Luketich 2012, Blackmon 2007].

Anastomoottisen vuodon hoito vaihtelee konservatiivisesta hoidosta (nolla per suuta, antibiootit ja nenämahaletkun drenaatio) radiologiseen drenaatioon, endoskooppiseen hoitoon stenteillä, drenoilla tai endoVAC-järjestelmillä (vacuum Assisted Closure) ja kirurgiseen tutkimukseen. Ryhmämme äskettäin suorittamassa systemaattisessa katsauksessa arvioitiin nykyistä kirjallisuutta tutkimuksille, jotka raportoivat erityisesti tietyistä hoidoista ja anastomoosivuodon tuloksista [Verstegen 2018, toimitettu]. Mukana oli 19 tutkimusta 273 potilaalla, ja niiden laatu oli heikko tai kohtalainen. Meta-analyysiä ei tehty mukana olevien tutkimusten huomattavan kliinisen heterogeenisyyden vuoksi. Katsauksen pääpäätelmä oli, että pienten kohorttien ja kliinisen heterogeenisyyden vuoksi näyttöön perustuvaa hoitostrategiaa ei voitu laatia nykyisestä kirjallisuudesta. 79 potilaan retrospektiivinen monikeskustutkimus paljasti, että käytetty anastomoosivuodon hoitomuoto ei ole pelkästään potilaasta riippuvainen vaan myös sairaalariippuvainen [Lubbers 2019, toimitettu]. Tähän asti anastomoottisen vuodon hallinta on perustunut enemmän tai vähemmän asiantuntijalausuntoihin eikä näyttöön perustuvaan anastomoosivuodon hoitoalgoritmiin. Näistä tutkimuksista kävi selväksi, että anastomoottisen vuodon vakavuuspisteiden puuttuminen vaikeuttaa vahvan tutkimuksen suorittamista tästä aiheesta.

Anastomoottisen vuodon vakavuus luokitellaan tällä hetkellä sen mukaan, miten sitä hoidetaan (aste I: konservatiivinen hoito, luokan II endoskooppinen tai radiologinen interventio ja asteen III kirurginen interventio) [Matala 2015]. Vaikka tämä pisteytysjärjestelmä on hyödyllinen anastomoosivuodon seurausten raportoinnissa, sitä ei määritelmän mukaan voida käyttää päätöksenteon ohjaamiseen, kun anastomoottinen vuoto diagnosoidaan kliinisissä olosuhteissa. Esimerkkejä tekijöistä, jotka voivat vaikuttaa anastomoottisen vuodon vakavuuteen, ovat anastomoosin sijainti (intrathorakaalinen tai kohdunkaulan sisäinen), vaurion ympärysmitta, vian pinta, kontaminaation laajuus (ts. paikallinen, välikarsina, rintakehänsisäinen), sepsiksen aste ja aika diagnoosista hoitoon. Kuitenkin vain vähän tiedetään, missä määrin nämä ja muut tekijät vaikuttavat anastomoosivuodon vakavuuteen. Lisäksi on vähän tietoa siitä, mitkä vuotoominaisuudet määräävät tietyn hoidon onnistumisen.

3. TUTKIMUKSEN TAVOITTEET 3.1 Opintojen päätavoitteet

1. Tutkia, mitkä tekijät vaikuttavat anastomoottisen vuodon vakavuuteen ja laatia näyttöön perustuva anastomoottisen vuodon vakavuuspisteet.
2. Selvittää, mitkä anastomoottiset vuotoominaisuudet liittyvät eri anastomoottisten vuotohoitojen onnistumiseen ja vertailla eri alkuvaiheen anastomoottisten vuotohoitojen tehokkuutta vuotojen vakavuuden ja vuodon ominaisuuksien mukaan.

3.2 Muut tutkimuksen tavoitteet Tämä on tutkiva tutkimus ja siinä selvitetään asiaankuuluvia vuorovaikutuksia tekijöiden välillä. Seuraavat muut opiskelutavoitteet ovat ennalta määriteltyjä. Tuloksia arvioidaan kuolleisuuden, kattavan komplikaatioindeksin (CCI), uusintatoimenpiteiden määrän, oleskelun keston ja kustannusten perusteella.

1. Selvittää, mitkä tekijät liittyvät leikkauksen jälkeiseen kuolleisuuteen potilailla, joilla on anastomoottinen vuoto ruokatorven poiston jälkeen, ja laatia malli, joka ennustaa kuolleisuutta.
2. Tutkia käytännön vaihtelua anastomoottisen vuodon hoidossa ja arvioida sen tuloksen heterogeenisyyttä.
3. Sen tutkimiseksi, liittyykö vuodon diagnosoitujen leikkauksen jälkeisten päivien lukumäärä lopputulokseen.
4. Sen tutkimiseksi, tehdäänkö diagnostisia testejä 48 tunnin sisällä anastomoosivuodon diagnoosista (esim. CT-skannaus, endoskopia) liittyvät tulokseen.
5. Sen tutkiminen, liittyykö diagnoosista ensimmäiseen invasiiviseen hoitoon kuluva aika (potilaiden alaryhmässä, jota hoidetaan invasiivisesti) tulokseen.
6. Tutkia, onko tulos erilainen potilailla, joilla on anastomoottinen vuoto Ivor Lewis vs McKeown vs. Orringer esofagectomia jälkeen.
7. Tutkia, onko tulos erilainen potilailla, joille tehdään avoin ja minimaalisesti invasiivinen esophagectomia.
8. Selvitetään, onko tulos erilainen potilailla, joilla anastomoosin peittämiseen käytettiin keuhkopussin läpän käärettä.
9. Vertailla tuloksia potilailla, jotka saivat selektiivistä ruoansulatuskanavan dekontaminaatiota (SDD) verrattuna potilaisiin, jotka eivät saaneet SDD:tä.
10. Tulosten vertailu potilailla, joiden vuoto on tyhjennetty leikkauksen jälkeisillä drenoilla diagnoosihetkellä (esim. mediastinaalinen dreeni, kohdunkaulan dreeni, rintaputki) verrattuna potilaisiin, joiden vuotoa ei ollut tyhjennetty diagnoosihetkellä.
11. Tutkia, onko ruokatorveen/mahaputkeen sijoitettujen endoVAC:ien ja anastomoottisen defektin kautta sijoitettujen endoVAC:ien onnistumisasteessa ja tuloksessa eroa.

4. OPINTUSUUNNITTELU

4.1 Tutkimustyyppi Kansainvälinen monikeskus retrospektiivinen kohorttitutkimus.

4.2 Tutkimuksen kesto Tiedot äskettäisestä potilaiden ryhmästä, joille tehtiin ruokatorven poisto mahaletkun rekonstruktiolla 1.1.2011-31.12.2018 välisenä aikana. Opintojen kesto on tammikuusta 2019 huhtikuuhun 2020 (15 kuukautta).

4.3 Tutkimuksen aikajana

• 1.1.–15.1.2019: Tietokannan rakentaminen ja protokollan ensimmäisen version hyväksyminen.
• 16.1.2019: Kirurgien kutsuminen lähettämällä protokollan ensimmäinen versio ja CRF (katso luku 5.5 – Kutsuttavien kirurgien toteutettavuus).
• Tammikuu 2019 - maaliskuu 2019: Tutkimusasiakirjan valmistelu ja pilotointi Radboudumcissa, Canisius-Wilhelmina Hospital and Hospital Group Twente (ZGT). Protokollan ja CRF:n tarkennus pilottitutkimustulosten kommenttien perusteella.
• 16.3.2019: Lopullinen protokolla ja CRF lähetetään osallistuville keskuksille. Kaikki osallistuvat kirurgit saavat Castor-tietokantaan kirjautumistunnuksen.
• Huhtikuu 2019 - syyskuu 2019: Tiedonkeruu.
• Syyskuu 2019 - Huhtikuu 2020: Analyysi ja käsikirjoitus.

4.4 Potilaiden seuranta Seurannan kesto on 180 päivää.

4.5 Tutkimusympäristö Tämä tutkimus suoritetaan monikeskuksessa ja monikansallisissa ympäristöissä. Suuri joukko hollantilaisia ​​sairaaloita, jotka suorittavat parhaillaan esofagektomioita (Dutch Upper-GI Cancer Audit - DUCA-ryhmä), on suostunut osallistumaan tähän tutkimukseen. TENTACLE-tutkimuksen on tukenut myös Oesophago-Gastric Anastomosis Audit (OGAA) -tutkimusryhmä. Lisäksi haetaan yhteistyötä European Society for Diseases of the Esophagus (ESDE) -harjoittelijaryhmän ja Minimally Invasive Esophagectomy (MIO) -ajatushautomo-aloitteen kanssa (katso luku 5.5 – Toteutettavuus).

5. TUTKIMUSVÄESTÖ

5.1 Populaatio Kaikki aikuiset potilaat, joilla on anastomoottinen vuoto esophagectomian ja ruokatorven syövän mahatiehyen rekonstruoinnin jälkeen, ovat sopivia sisällyttämiseen.

5.2 Mukaanottokriteerit

Ollakseen oikeutettu osallistumaan tähän tutkimukseen, henkilön on täytettävä kaikki seuraavat kriteerit:

• 18 vuotta täyttäneet;

• Esophagectomy ja mahatiehyen rekonstruktio resekoitavissa olevaa ruokatorven syöpää (cT1-4aN0-3M0) varten;
• Postoperatiivinen anastomoottinen vuoto ECCG-määritelmän mukaan [Matala 2015].

5.3 Poissulkemiskriteerit

• Esophagectomy hyvänlaatuisen taudin vuoksi;
• hätäleikkaus;
• Potilaat, joille tehdään pidennetty gastrektomia.

5.4 Otoskoon laskenta Tämä on esiselvittävä tutkimus, ja dataa käytetään sen selvittämiseen, missä määrin anastomoottisten vuotojen erityispiirteet liittyvät vuodon vakavuuteen ja miten ne liittyvät eri hoitojen onnistumiseen. Siksi muodollista otoskoon laskelmaa ei tehty. Voidaksemme tehdä tästä tutkimuksesta vankkoja johtopäätöksiä, kehittää näyttöön perustuvan anastomoottisen vuodon vakavuuspistemäärän ja saada vankan perustan tulevalle anastomoosivuodon tutkimukselle, pyrimme ottamaan mukaan vähintään 1000 potilasta, joilla on anastomoottinen vuoto syövän esophagectomian jälkeen. .

5.5 Toteutettavuus Ehdotetun potilasmäärän sisällyttämiseksi ja tietojen keräämiseksi kansainvälisestä potilaskohortista pyrimme hankkimaan tiedot neljästä ruokatorvikirurgien verkostosta. Vaikka näiden ryhmien välillä on jonkin verran päällekkäisyyttä, uskomme, että neljän verkoston kutsuminen osallistumaan optimoi mahdollisuuden saada vahvoja tuloksia tästä tutkimuksesta.

1. Hollantilainen Upper-GI Cancer Audit (DUCA) -ryhmä Suuri joukko hollantilaisia ​​esofagelektomioita suorittavia sairaaloita on suostunut osallistumaan tähän tutkimukseen. 8 vuoden tutkimusjakson aikana tehtiin noin 750 leikkausta vuodessa ja anastomoosivuodon ilmaantuvuus oli noin 18 %. Siksi tiedot 1080 potilaasta, joilla on anastomoottinen vuoto (750*8*0,18) voidaan sisällyttää Hollannista.
2. European Society for Diseases of the Esophagus (ESDE) harjoittelijaluku ESDE-harjoittelijaosasto on tutkimusyhteistyö, jota johtavat yhteiskunnan harjoittelijat. Tämän noin 20 sairaalan verkoston keskukset kutsutaan osallistumaan tähän tutkimukseen. Arvioimme osallistuvan noin 10 sairaalaa, joiden keskimääräinen tapauskuormitus on 40 esophagectomiaa vuodessa ja keskimääräinen anastomoottisten vuotojen ilmaantuvuus 15 %. Siksi arvioimme, että 480 potilasta voisi olla mukana tästä yhteistyöstä (10*40*8*0,15).
3. Oesophago-Gastric Anastomosis Audit (OGAA) -ryhmä OGAA perustettiin vuonna 2017 ja sen tavoitteena oli tunnistaa potilas ja leikkaustekniikan erot, jotka vaikuttavat lopputulokseen. Tämä maailmanlaajuinen ruokatorvikirurgien verkosto suoritti kuuden kuukauden tilannekuvatutkimuksen, johon kuuluu arviolta 1750 tapausta 31. joulukuuta 2018 mennessä. Kutsumme OGAA:n keskukset osallistumaan tähän tutkimukseen ja antamaan tietoja tapauksista, jotka on jo rekisteröity OGAA:ssa, sekä toimittamaan lisätietoja vuosien 2011–2018 kohortteistaan. Arvioimme, että OGAA:ssa on noin 263 potilasta, joilla on anastomoosivuoto (1750*0,15). Mahdollisesti osallistuvat keskukset lähettävät lisää tapauksia, jos ne toimittavat lisätietoja vuosien 2011–2018 kohortteistaan.
4. Minimally Invasive Esophagectomy (MIO) -ajatushautomo-aloite Eurooppalainen MIO-ajatushautomoryhmä sisältää jäseniä noin 15:stä eurooppalaisesta suuren volyymin keskuksesta. Arvioimme, että viimeisten 8 vuoden aikana kukin keskus suoritti 40 esofagectomiaa vuodessa ja noin 10 %:n vuotojen ilmaantuvuuden ollessa tämä ryhmä voisi osallistua noin 480 tapaukseen (15*50*8*0,10).

6. MENETELMÄT

6.1 Ensisijainen tulosparametri • 90 päivän kuolleisuus

6.2 Toissijaiset tulosparametrit

• Sairaalakuolleisuus, 30 päivän kuolleisuus ja 180 päivän kuolleisuus.
• Kattava komplikaatioindeksi (CCI) [Slankamenac 2013].
• Uusintatoimenpiteiden kokonaismäärä (endoskooppinen, radiologinen, kirurginen).
• Sairaalahoidon kesto, teho-osaston oleskelun kesto ja takaisinottoprosentit.
• Kustannusarvio.

6.3 Luettelo tutkimusparametreista Tämä on retrospektiivinen tutkimus, ja odotamme, että kaikkia olennaisia ​​tietoja ei voida saada potilastiedostoista. Esimerkiksi vuodon ympärysmitan tai vuotopinnan arviointi ei ole mahdollista ilman endoskopiaa, ja odotamme, että kaikille potilaille ei tehty endoskopiaa. Potilaiden suuren määrän odotetaan kuitenkin antavan riittävästi tietoa analysoidakseen, ovatko tekijät, joista puuttuu paljon tietoa, vaikuttavia. Siksi nämä tekijät, joista todennäköisesti on paljon puuttuvaa dataa, sisällytetään tähän luetteloon, vaikka puuttuvat tiedot voivat aiheuttaa harhaa.

• Sairaalan ominaisuudet: vuotuinen määrä, diagnoosi- ja hoitostrategia päivystävän tai ylemmän GI-kirurgin toimesta, kussakin sairaalassa suoritettavat hoitomuodot.
• Potilaan ja kasvaimen ominaisuudet: leikkausvuosi, sukupuoli; ikä; pituus, paino, ASA-luokitus; Charlssonin komorbiditeettiindeksi; WHO:n suorituskykypisteet; Karnofsky-pisteet; kreatiniini, bilirubiini, verihiutaleet (perusarvo, kolme kuukautta ennen leikkausta); kasvaintyyppi; kasvaimen sijainti; preoperatiivinen T-vaihe; preoperatiivinen N-vaihe; preoperatiivinen M-vaihe; neoadjuvanttihoito (sädehoito, kemoterapia, kemoterapia).
• Toimintaominaisuudet: resektiotyyppi (esim. McKeown, Ivor Lewis, transhiataalinen); toimintatyyppi (kokonais-MIE, robotti-MIE, hybridi-MIE, avoin); anastomoositekniikka; anastomoottinen konfiguraatio; anastomoosin paikka; Omental kääre; keuhkopussin läppä; perioperatiivisen valikoivan ruoansulatuskanavan dekontaminaation (SDD) jälkeen.
• Anastomoottisen vuodon diagnoosi: aika leikkauksesta vuodon diagnoosiin (päiviä); arviointi, joka diagnosoi anastomoottisen vuodon; anastomoosiarvioinnit suoritettu
• Potilasparametrit diagnoosihetkellä (tulee käyttää diagnooseja lähimpänä olevia parametreja ja voidaan käyttää 24 tunnin sisällä ennen diagnoosia olevia parametreja): diagnosoitu millä osastolla (kirurginen osasto, teho-osasto, keskihoito/korkeahoito, PACU); tuuletettu teho-osastolla; q-SOFA-pisteet (seuraa: muuttunut henkinen tila/GCS170 µg/l, maksa: bilirubiini >33 µmol/l, hyytyminen: verihiutaleet
• Vuotoominaisuudet: vuodon sijainti (esim. esophagogastrinen anastomoosi, mahaletku, sokea silmukka); arvioitu vuodon ympärysmitta (0-25%, 25-50%, 50-75% ja 75-100%); arvioitu vuodon pinta-ala (cm2); mahaletkun yleistila (esim. elintärkeä, iskeeminen, nekroottinen); saastumisen laajuus (esim. ei mitään, välikarsinanesteen kerääntymiä, keuhkopussin nestettä tai vatsan kokoa); (leikkauksen jälkeiset) dreenit paikallaan diagnoosin aikaan (esim. välikarsina, kohdunkaulan dreeni, rintaputket); anastomoottisen vuodon kliininen tyhjennys dreenien kautta (mukaan lukien maakaasuputki) diagnoosin yhteydessä.
• Ensisijainen hoito (hoito 48 tunnin sisällä, jonka oli tarkoitus tapahtua vuodon toteamisen jälkeen): (uudelleen)otto teho-osastolle tai keskimääräiseen hoitoon/korkeaan hoitoon; nolla suun kautta annettava järjestelmä; antibioottihoito paikallisten protokollien mukaisesti; Maakaasuputken sijoitus (imulla/ilman); Maakaasuputken uudelleenasemointi (imulla/ilman); putken sijoittaminen anastomoosivirheen kautta; endoVAC/endoSponge sijoitus; stentin asennus (stentin tyyppi, jos sellainen on); endoskooppinen leikkaus; nenäpohjukaissuolen/nasojejunaalisen syöttöletkun sijoitus; radiologinen drenaatio (rintaontelo, välikarsina); sängyn vieressä kirurgisen rintakehän putken sijoitus; uusintaleikkaus; uudelleenoperaatio lähestymistapa; uusintaleikkaus (vain tyhjennys, vuodon ompeleminen; vuodon resektio ja uudelleen anastomoosi; anastomoosin korjaus lihasläpän avulla; irrotus ja kohdunkaulan esofagostomia; kirurginen jejunaalinen syöttöletku).
• Toissijainen hoito (hoito milloin tahansa, jota ei ollut tarkoitettu tapahtuvaksi, kun vuoto todettiin): aika leikkauksesta toissijaiseen hoitoon (päiviä); (uudelleen) pääsy teho-osastolle tai keskimääräiseen hoitoon/korkeahoitoon; nolla suun kautta annettava järjestelmä; antibioottihoito paikallisten protokollien mukaisesti; NG putken sijoitus; maakaasuputken uudelleensijoittaminen; putken sijoittaminen anastomoosivirheen kautta; endoVAC/endoSponge sijoitus; stentin asennus (stentin tyyppi, jos sellainen on); endoskooppinen leikkaus; nenäpohjukaissuolen/nasojejunaalisen syöttöletkun sijoitus; radiologinen drenaatio (rintaontelo, välikarsina); sängyn vieressä kirurgisen rintakehän putken sijoitus; uusintaleikkaus; uudelleenoperaatio lähestymistapa; uusintaleikkaus (vain tyhjennys, vuodon ompeleminen; vuodon resektio ja uudelleen anastomoosi; anastomoosin korjaus lihasläpän avulla; irrotus ja kohdunkaulan esofagostomia; kirurginen jejunaalinen syöttöletku).
• Vuodon paraneminen: Anastomoottinen vuoto parantunut (arvioitu endoskopialla, radiologisella kuvantamisella tai kliinisesti). Kliinisen paranemisen määritellään tapahtuvan, jos potilas on asetettu syömään kiinteää ruokaa). Aika diagnoosista anastomoosivuodon paranemiseen.

Komplikaatiot Clavien Dindo-asteen kanssa (ECCG-luettelo ja määritelmät, ellei toisin mainita): keuhkokuumeessa käytetään yleistä keuhkokuumepistemäärää (UPS [Weijs 2016]); kattava komplikaatioindeksi (CCI [Slankamenac 2013]) lasketaan kaikista pisteytetyistä komplikaatioista.

Uusintatoimenpiteet: endoskooppisten toimenpiteiden kokonaismäärä; stentin asennusten kokonaismäärä; endoVAC/endoSponge-hoitojen kokonaismäärä; radiologisten toimenpiteiden kokonaismäärä; sängyn vieressä tehtyjen uusintatoimenpiteiden kokonaismäärä (esim. haavojen avaaminen, rintaputkien asettaminen); minimaalisesti invasiivisten kirurgisten uusintatoimenpiteiden kokonaismäärä; avoimien kirurgisten uusintatoimenpiteiden kokonaismäärä.

Oleskelun kesto ja kuolleisuus: tehoosaston oleskelun kesto (päiviä yhteensä); ICU takaisinotto; sairaalakuolleisuus; 30 päivän kuolleisuus; 90 päivän kuolleisuus; 180 päivän kuolleisuus.

Kustannukset: Sairaalakustannusarvio, joka perustuu sairaalahoidon kestoon, teho-osaston oleskelun kestoon ja uusintainterventioihin. Käytetään standardoituja kustannusluetteloita.

7. ANALYYSI

7.1 Analyysistrategia - yleisiä huomioita Tutkimuksen päätavoitteen 1 perimmäisenä tavoitteena on saada näyttöön perustuva anastomoosisen vuodon vakavuuspisteet, joka kuvastaa vuotoon liittyvien parametrien vaikutusta 90 päivän kuolleisuuteen. Näin tutkijat voivat kuvata vuotojen vakavuutta potilasryhmissä ja sitä voidaan käyttää ryhmien välisten erojen korjaamiseen anastomoottisen vuodon vakavuuden suhteen. Tämä auttaa näin ollen tulevien vertailevien tehokkuustutkimusten tekemisessä.

Vain vuotoominaisuuksia koskevat tekijät (lueteltu luvussa 7.3 - Tutkimusparametrien luettelo / Vuotoominaisuudet) ja tekijät, jotka koskevat vuodon seurauksia potilaalle (lueteltu luvussa 7.3 - Tutkimusparametrien luettelo / Potilasparametrit diagnoosihetkellä) ) käytetään tämän partituurin laatimiseen.

Muut tärkeät parametrit, jotka todennäköisesti ennustavat 90 päivän kuolleisuutta (esim. ikä, komorbiditeettiindeksi, preoperatiivisen suorituskyvyn tila jne.) eivät sisälly vakavuuspisteisiin, koska ne voidaan raportoida (ja korjata) erikseen. Toimintaominaisuudet (esim. resektiotyyppi, anastomoottinen kohta jne.) voivat myös ennustaa 90 päivän kuolleisuutta, jos anastomoottinen vuoto tapahtuu. Toimintaominaisuudet eivät sisälly vakavuuspisteisiin, koska on todennäköistä, että nämä tekijät ovat tärkeitä myös anastomoottisen vuotostrategian kannalta, riippumatta vuodon vakavuudesta (esim. kohdunkaulan anastomoottinen vuoto saattaa vaatia erilaista hoitoa kuin rintakehän sisäinen anastomoottinen vuoto) ja pyrimme tutkimaan tätä muissa tutkimustavoitteissamme (ks. luku 3.2 - Muut tutkimuksen tavoitteet). Lisäksi yksi muista tutkimustavoitteistamme on laatia malli, joka ennustaa 90 päivän kuolleisuutta anastomoosivuodon sattuessa (katso luku 3.2 - Muut tutkimustavoitteet) ja tälle mallille kaikki tässä tutkimuksessa rekisteröidyt ennustavat tekijät otettu huomioon.

7.2 Tutkimuksen päätavoite 1 Ensimmäinen päätavoite on selvittää, mitkä tekijät vaikuttavat anastomoosivuodon vakavuusasteeseen ja laatia näyttöön perustuva anastomoosivuodon vakavuuspisteet.

Ensin suoritetaan yksimuuttujaanalyysi asiaankuuluville parametreille, jotka on kuvattu luvussa 7.3 - Tutkimusparametrien luettelo / Vuotoominaisuudet ja luvussa 7.3 - Luettelo tutkimusparametreista / Potilasparametrit diagnoosin aikaan. Asiaankuuluvat parametrit syötetään erillisiin binäärisiin logistisiin regressiomalleihin, joissa tulosparametrina on 90 päivän kuolleisuus, jotta voidaan tutkia aineiston assosiaatioita. Toiseksi tekijät, joita pidetään kliinisesti merkittävinä kirjallisuuden ja/tai asiantuntijalausunnon perusteella, valitaan monimuuttujaanalyysiin. Taaksepäin vaiheittaista valintaa käytetään p>0,05-arvojen jättämiseksi pois mallista. Tulokset esitetään kertoimella (OR) 95 %:n luottamusvälillä (CI). 2-pyrstöinen p

Casemix-parametrien suhteellisen vaikutuksen tutkimiseksi (esim. ikä, rinnakkaissairaus jne.) vuodon vakavuuspisteellä, suoritetaan samanlainen analyysi, jossa casemix-parametrit (lueteltu kohdassa (lueteltu kohdassa 7.3 - Tutkimusparametrien luettelo / Potilaan ja kasvaimen ominaisuudet ja luvussa 7.3 - Luettelo tutkimusparametreista / leikkaus). ominaisuudet) ovat myös mukana. Jos casemixin havaitaan olevan erittäin vahvasti yhteydessä lopputulokseen suhteessa vakavuuspisteisiin (sikäli kuin vakavuuspisteellä on rajoitettu lisäarvo regressiomallissa), käytetään piilevää luokkaanalyysiä [Rabe-Hesketh 2008]. Anastomoottisen vuodon vakavuuspisteissä käytettyjä parametreja (luku 7.3 - Tutkimusparametrien luettelo / Vuotoominaisuudet ja kappale 7.3 - Tutkimusparametrit / Potilasparametrit diagnoosin aikana) käytetään luomaan kasemiksikorjattuja anastomoottisen vuodon vakavuusluokkia.

Kuvatuilla analyyseillä saadut tulokset suoritetaan myös potilaiden alaryhmissä, joille tehdään McKeownin, Ivor Lewisin ja Orringerin esofageektomia. Suorittamalla tämän herkkyysanalyysin tutkimme, onko saatu malli käyttökelpoinen kaikentyyppisille esophagectomyille vai ennustavatko eri tekijät 90 päivän kuolleisuutta erityyppisille esofagectomiaille. Jos primaarisen analyysin ja tämän herkkyysanalyysin välillä havaitaan merkittäviä eroja, harkitaan mahdollisuutta muodostaa erilaisia ​​anastomoottisten vuotojen vakavuuden pisteytysjärjestelmiä.

Lisäksi tutkimme ja raportoimme, ennustaako anastomoottisen vuodon vakavuuspiste myös muita tulosparametreja. Yhdessä toissijaisen tutkimuksen tavoitteen (katso luku 3.2 - Muut tutkimustavoitteet) tietojen kanssa, joissa tutkitaan 90 päivän kuolleisuuden ja muiden tulosparametrien välisiä yhteyksiä, tämä johtaa sen määrittämiseen, voidaanko muita parametreja käyttää 90 päivän sijaisarvona. kuolleisuus.

7.3 Tutkimuksen päätavoite 2 Toisena päätavoitteena on selvittää, mitkä anastomoottisten vuotojen ominaisuudet liittyvät eri aloitushoitojen onnistumiseen ja vertailla eri alkuvaiheen anastomoottisten vuotohoitojen tehokkuutta vuotojen vakavuuden ja vuotoominaisuuksien mukaan luokiteltujen vuotojen osalta.

Ensimmäisessä analyysissä asiaankuuluvat ensisijaisen hoidon parametrit (lueteltu luvussa 6.3 - Tutkimusparametrien luettelo / Ensisijainen hoito) ovat altistukset. Anastomoottisten vuotoominaisuuksien ja käyttöominaisuuksien (katso luku 6.3 - Tutkimusparametrien luettelo / Vuotoominaisuudet ja luku 6.3 - Tutkimusparametrien luettelo / Käyttöominaisuudet) ja tulosparametrien välinen yhteys (katso luku 6.1 - Ensisijainen tulosparametri ja luku 6.2 - Toissijainen tulos parametrit) arvioidaan altistumiselle regressioanalyysissä. Tarvittaessa tehdään korjaus potilaan ominaisuuksien, kasvaimen ominaisuuksien ja anastomoottisen vuodon vakavuuden perusteella.

Tämän ensimmäisen analyysin tulosten perusteella muodostetaan potilasalaryhmät yksittäisten leikkaus- tai vuotoominaisuuksien tai ominaisuuksien yhdistelmien perusteella. Ensisijaisten hoitostrategioiden tehokkuutta arvioidaan regressiomalleilla eri tulosparametreille ja tehdään tarvittaessa korjaus potilaan ominaisuuksien, kasvaimen ominaisuuksien ja anastomoottisen vuodon vakavuuspisteiden perusteella. Ensisijaisen tulosparametrin ja toissijaisten tulosparametrien vertailu ilmaistaan ​​suhteellisella riskillä ja vastaavilla 95 %:n luottamusvälillä. Kaksisuuntaista P < 0,05 katsotaan tilastollisesti merkitseväksi.

7.4 Muut tutkimuksen tavoitteet Muiden tutkimustavoitteiden analysoinnissa noudatetaan samoja periaatteita, jotka on kuvattu kohdassa 7.2 - Päätutkimuksen tavoite 1 ja luvussa 7.3 Päätutkimuksen tavoite 2. Yksityiskohtaiset ja ennalta määritellyt analyysisuunnitelmat kirjoitetaan TENTACLE-tutkimuksen valmisteluvaiheessa (ks. Luku 4.3 - Tutkimuksen aikajana).

8. EETTISET LAUSUNTO JA LAINSÄÄDÄNTÖ HYVÄKSYNTÄ

Tämä tutkimus tehdään Helsingin julistuksen periaatteiden mukaisesti. Tutkimusprotokolla ja asiaankuuluvat asiakirjat on hyväksynyt Radboud University Medical Centerin lääketieteellinen eettinen komitea Nijmegenissä, Alankomaissa. Kaikille osallistuville keskuksille toimitetaan tutkimuspöytäkirja ja asiaankuuluvat asiakirjat tammikuussa 2019, jotta osallistuvat keskukset voivat tarvittaessa pyytää paikallisilta eettisiltä toimikuntiltaan hyväksyntää paikallisten eettisten käytäntöjen mukaisesti.

9. TIETOJEN KÄSITTELY

9.1 Tietokantajärjestelmä Käytetään Castor-tietokantajärjestelmää (www.castoredc.com). Tämä online-lääketieteen tutkimustietokantajärjestelmä on sertifioitu kansainvälisten turvallisuusstandardien mukaiseksi, ja se on kaikkien asiaankuuluvien määräysten mukainen, mukaan lukien ICH-GCP, GDPR, HIPAA, FDA 21 CFR osa 11, ISO 27001 ja ISO 9001. Lisätietoja ja yksittäisiä suojausvarmenteita löytyy osoitteesta https://www.castoredc.com/security-statement.

9.2 Tapausraporttilomake (CRF) Yksityiskohtainen CRF luodaan Castorista (www.castoredc.com) tietokanta ja toimitetaan kutsutuille keskuksille (katso myös liite 1). CRF sisältää tietopisteitä, joissa on määritelmiä ja ohjeita, jotka auttavat luetteloitujen parametrien riittävässä pisteyssä.

9.3 Tiedonkeruu ja tietojen syöttäminen Kaikki potilastiedot syötetään anonyymisti hoitavan lääkärin tai hoitavien lääkärien valvonnassa. Jopa 4 käyttäjää per osallistuva keskus saa Castor-kirjautumistunnuksen ja salasanan, ja nämä käyttäjät voivat syöttää tietoja tietokantaan. Potilaskohtaisten tietojen syöttämisen lisäksi paikalliset tutkimusryhmät voivat ladata jo olemassa olevan tietokantansa Castor-tietokantajärjestelmään ja lisätä vain tähän tutkimukseen tarvittavat lisätiedot. TENTACLE-tutkimusryhmä antaa lyhyen vaiheittaisen oppaan ja voi tarvittaessa antaa lisäapua tässä.

9.4 Tietosuojalausunto Kaikki anonyymit tutkimustiedot ovat TENTACLE-tutkimusryhmän käytettävissä. Keskuksen tiedot ovat kyseisen keskuksen saatavilla vain Castor-tietokantajärjestelmän verkkosivuston kautta. Tiedot eivät sisällä tunnistettavia potilasparametreja (esim. ei syntymäaikaa, ei leikkauspäivää jne.). Yleisen tietosuoja-asetuksen (GDPR - EU 2016/679) mukainen. Jokainen potilas koodataan yksilöllisellä potilasnumerolla, jotta tutkimukseen osallistuvia potilaita ei voida jäljittää tutkimustietokannasta. TENTACLE-tutkimukseen osallistuvia kirurgeja pyydetään säilyttämään salasanalla koodattu tiedosto, joka voi tunnistaa yksittäiset potilaat, jotka ovat lukittuina heidän vastaanotolleen. Tämä tiedosto on paikallisten tutkijoiden käytettävissä tarvittaessa, esimerkiksi siinä tapauksessa, että uusi relevantti tutkimuskysymys edellyttää lisätietojen syöttämistä tietokantaan.

10. JULKAISUT

10.1 Tärkeimmät julkaisut

Tavoitteenamme on julkaista kaksi pääkäsikirjoitusta, jotka kattavat tärkeimpien tutkimustavoitteidemme tutkimuksen:

1. Anastomoottisen vuodon vakavuuteen ja anastomoosivuodon vakavuuspisteiden koostumukseen liittyvien tekijöiden tutkiminen.
2. Selvitä, mitkä anastomoottisen vuodon ominaisuudet liittyvät eri anastomoottisten vuotohoitojen onnistumiseen ja vertaamaan eri alkuvaiheen anastomoottisten vuotohoitojen tehokkuutta vuotojen vakavuuden ja vuotoominaisuuksien mukaan.

10.2 Muut julkaisut Muut mahdolliset julkaisut kattavat sivuopintojen tavoitteet. Nämä käsikirjoitukset määritellään tutkimuksen myöhemmässä vaiheessa.

10.3 Julkaisupolitiikka TENTACLE-tutkimus kattaa yritysten tekijän, ja kaikki tähän tutkimukseen osallistuvat yhteistyökumppanit muodostavat TENTACLE-yhteistyöryhmän. Tämä ryhmä on mukana kirjoittamassa kaikkia julkaisuja, joissa TENTACLE-tutkimustietoja käytetään.

Protokollan kirjoituskomitea on täysin mukana tämän tutkimuksen tekemisessä, ja se sisällytetään kirjoittajina molempiin pääjulkaisuihin, joissa TENTACLE-tutkimustietoja käytetään. Jos lehti, johon käsikirjoitus lähetetään, ei salli kahden pääkäsikirjoituksen tekijöiden määrää, kirjoittajat liittyvät sen sijaan yhteistoimintaryhmään tutkimuksen, käsikirjoituksen ja korjauksen aikana saatujen tieteellisten panosten perusteella.

11. VIITTEET

1. Jemal A, Bray F, Center MM, et ai. Globaalit syöpätilastot. CA-syöpä J Clin 2011;61:69-90.Biere SS, Maas KW, Cuesta MA, van der Peet DL. Kohdunkaulan tai rintakehän anastomoosi syövän esofagectomian jälkeen: järjestelmällinen katsaus ja meta-analyysi. Dig Surg 2011;28:29-35.
2. Low DE, Alderson D, Cecconello I, et ai. Kansainvälinen konsensus esophagectomyyn liittyvien komplikaatioiden tiedonkeruun standardoinnista: Esophagectomy Compplications Consensus Group (ECCG). Ann Surg 2015; 262:286-94.
3. Biere SS, Maas KW, Cuesta MA, van der Peet DL. Kohdunkaulan tai rintakehän anastomoosi syövän esofagectomian jälkeen: järjestelmällinen katsaus ja meta-analyysi. Dig Surg. 2011;28(1):29-35.
4. Saluja SS, Ray S, Pal S, et ai. Satunnaistettu koe, jossa verrataan sivulta sivulle nidottua ja käsin ommeltua esophagogastrista anastomoosia kaulassa. J Gastrointest Surg 2012;16:1287-95.
5. Alanezi K, Urschel JD. Ruokatorven anastomoosivuodon sekundaarinen kuolleisuus. Ann Thorac Cardiovasc Surg. 2004;10(2):71-5.
6. Luketich JD, Pennathur A, Awais O et ai. Tulokset minimaalisesti invasiivisen esofagelektomian jälkeen: katsaus yli 1000 potilaasta. Ann Surg. 2012; 256(1):95-103.
7. Blackmon SH, Correa AM, Wynn B, et ai. Kolmen intrathoracic esophagogastrisen anastomoosin tekniikan taipumussovitettu analyysi. Ann Thorac Surg 2007;83:1805-13; keskustelu 13.
8. Verstegen MPH, Bouwense SAW, van Workum F, et ai. Rinnansisäisen ja kohdunkaulan anastomoottisen vuodon hallinta ruokatorven syövän esophagectomian jälkeen: järjestelmällinen katsaus. Lähetetty 2018.
9. Slankamenac K, Graf R, Barkun J, Puhan MA, Clavien PA. Kattava komplikaatioindeksi: uusi jatkuva asteikko kirurgisen sairastuvuuden mittaamiseen. Ann Surg. 2013 heinäkuu; 258(1):1-7.
10. Seymour CW, Liu VX, Iwashyna TJ, et ai. Sepsiksen kliinisten kriteerien arviointi: Sepsiksen ja septisen shokin kolmannen kansainvälisen konsensuksen määritelmät (Sepsis-3). JAMA. 2016 23. helmikuuta; 315(8):762-74.
11. Weijs TJ, Seesing MF, van Rossum PS, et ai. Monimuuttujamallin sisäinen ja ulkoinen validointi sairaalassa hankitun keuhkokuumeen määrittämiseksi esofagelektomian jälkeen. J Gastrointest Surg. 2016 huhtikuu;20(4):680-7.
12. Rabe-Hesketh S, Skrondal A. Klassiset piilevät muuttujamallit lääketieteelliseen tutkimukseen. Stat Methods Med Res 2008;17:5-32