LECZENIE przecieku zespolenia po przełyku (TENTACLE)

2. WPROWADZENIE I UZASADNIENIE

Częstość występowania raka przełyku wzrasta, a szacowana roczna zapadalność wynosi 480 000 przypadków na całym świecie [Jemal 2011]. Esophagectomia pozostaje kamieniem węgielnym leczenia, często w połączeniu z chemioterapią lub chemioradioterapią. Jednak wycięcie przełyku wiąże się ze znaczną chorobowością, a nieszczelność zespolenia jest poważnym powikłaniem pooperacyjnym.

Nieszczelność zespolenia definiuje się jako „całkowitą wadę przewodu pokarmowego obejmującą przełyk, zespolenie, zszywkę lub przewód, niezależnie od postaci lub metody identyfikacji” zgodnie z definicją Esophagectomy Complications Consensus Group (ECCG) [Low 2015]. Opisano, że przeciek zespolenia występuje w 0-30%. W przypadku wystąpienia nieszczelności zespolenia wiąże się to ze śmiertelnością od 2% do 12% [Biere 2011, Saluja 2012]. Ponadto często wiąże się z przedłużonym leczeniem na OIT, długością pobytu w szpitalu i wielokrotnymi reinterwencjami [Lubbers 2019, przedłożone]. Wpływ nieszczelności zespolenia na jakość życia jest duży i wiąże się ze znacznym obciążeniem zasobów i kosztów szpitala [Biere 2011, Alanezi 2004, Luketich 2012, Blackmon 2007].

Leczenie nieszczelności zespolenia waha się od leczenia zachowawczego (brak w jamie ustnej, antybiotyki i drenaż sondy nosowo-żołądkowej) po drenaż radiologiczny, leczenie endoskopowe za pomocą stentów, drenów lub systemów endoVAC (zamykanie próżniowe) oraz eksplorację chirurgiczną. Niedawny systematyczny przegląd przeprowadzony przez naszą grupę ocenił aktualną literaturę pod kątem badań, które konkretnie opisywały określone terapie i wyniki nieszczelności zespolenia [Verstegen 2018, przedłożone]. Włączono dziewiętnaście badań z udziałem 273 pacjentów, a jakość badań była niska do umiarkowanej. Nie przeprowadzono metaanalizy ze względu na znaczną różnorodność kliniczną włączonych badań. Głównym wnioskiem z przeglądu było to, że ze względu na małe kohorty i niejednorodność kliniczną nie można było opracować strategii leczenia opartej na dowodach na podstawie aktualnego piśmiennictwa. Retrospektywne wieloośrodkowe badanie 79 pacjentów wykazało, że zastosowana metoda leczenia nieszczelności zespolenia zależy nie tylko od pacjenta, ale także od szpitala [Lubbers 2019, przedłożone]. Do tej pory postępowanie w przypadku nieszczelności zespolenia opiera się mniej więcej na opinii ekspertów, a nie na opartym na dowodach algorytmie leczenia nieszczelności zespolenia. Na podstawie tych badań stało się oczywiste, że brak oceny nasilenia nieszczelności zespolenia utrudnia przeprowadzenie solidnych badań na ten temat.

Nasilenie nieszczelności zespolenia jest obecnie oceniane w zależności od sposobu leczenia (stopień I: leczenie zachowawcze, interwencja endoskopowa lub radiologiczna II stopnia oraz interwencja chirurgiczna III stopnia) [Low 2015]. Chociaż ten system punktacji jest przydatny do zgłaszania konsekwencji nieszczelności zespolenia, z definicji nie może być stosowany do podejmowania decyzji w przypadku rozpoznania nieszczelności zespolenia w warunkach klinicznych. Przykładami czynników, które mogą wpływać na stopień nieszczelności zespolenia, są lokalizacja zespolenia (wewnątrz klatki piersiowej lub szyjnego), obwód ubytku, powierzchnia ubytku, stopień zanieczyszczenia (tj. miejscowe, śródpiersiowe, śródpiersiowe), stopień zaawansowania sepsy i czas od rozpoznania do leczenia. Jednak niewiele wiadomo na temat tego, w jakim stopniu te i inne czynniki przyczyniają się do nasilenia nieszczelności zespolenia. Ponadto istnieje niedostatek danych na temat tego, jakie cechy wycieku decydują o powodzeniu określonego leczenia.

3. CELE STUDIÓW 3.1 Główne cele studiów

1. Zbadanie, jakie czynniki przyczyniają się do nasilenia nieszczelności zespolenia i sformułowanie oceny nasilenia nieszczelności zespolenia opartej na dowodach.
2. Zbadanie, jakie cechy nieszczelności zespolenia są związane z sukcesem różnych metod leczenia nieszczelności zespolenia oraz porównanie skuteczności różnych początkowych metod leczenia nieszczelności zespolenia w przypadku nieszczelności sklasyfikowanych według nasilenia i charakterystyki nieszczelności.

3.2 Inne cele badania Jest to badanie eksploracyjne i zbadane zostaną istotne interakcje między czynnikami. Następujące inne cele badania są wstępnie zdefiniowane. Wynik zostanie oceniony pod kątem śmiertelności, kompleksowego wskaźnika powikłań (CCI), liczby reinterwencji, długości pobytu i kosztów.

1. Zbadanie czynników związanych ze śmiertelnością pooperacyjną u pacjentów z nieszczelnością zespolenia po przełyku oraz stworzenie modelu przewidującego śmiertelność.
2. Zbadanie zróżnicowania praktyki w leczeniu nieszczelności zespolenia i ocena niejednorodności w jego wynikach.
3. Zbadanie, czy liczba dni pooperacyjnych, w których wykryto przeciek, ma związek z wynikiem leczenia.
4. Aby zbadać, czy testy diagnostyczne wykonywane w ciągu 48 godzin od rozpoznania nieszczelności zespolenia (np. tomografia komputerowa, endoskopia) są związane z wynikiem.
5. Zbadanie, czy czas od rozpoznania do pierwszego leczenia inwazyjnego (w podgrupie pacjentów leczonych inwazyjnie) jest związany z wynikiem.
6. Zbadanie, czy wyniki są różne u pacjentów z nieszczelnością zespolenia po przełyku Ivora Lewisa, McKeown i Orringer.
7. Zbadanie, czy wyniki są różne u pacjentów poddawanych otwartej i minimalnie inwazyjnej resekcji przełyku.
8. Zbadanie, czy wyniki leczenia różnią się u pacjentów, u których zastosowano owinięcie sieciowe płata opłucnej w celu zakrycia zespolenia.
9. Porównanie wyników u pacjentów otrzymujących selektywną dekontaminację przewodu pokarmowego (SDD) z pacjentami, którzy nie otrzymali SDD.
10. Aby porównać wyniki u pacjentów, u których w momencie rozpoznania przeciek został usunięty drenami pooperacyjnymi (np. drenaż śródpiersia, drenaż szyjki macicy, drenaż klatki piersiowej) w porównaniu z pacjentami, u których nie wykonano drenażu wycieku w momencie rozpoznania.
11. Zbadanie, czy istnieje różnica we wskaźniku powodzenia i wynikach dla endoVAC, które są umieszczane w przełyku/sondzie żołądkowej w porównaniu z endoVAC, które są umieszczane przez ubytek zespolenia.

4. PROJEKT STUDIUM

4.1 Rodzaj badania Międzynarodowe, wieloośrodkowe retrospektywne badanie kohortowe.

4.2 Czas trwania badania Zostaną zarejestrowane dane z niedawno przeprowadzonej kohorty pacjentów poddanych resekcji przełyku z rekonstrukcją sondy żołądkowej w okresie od 1 stycznia 2011 r. do 31 grudnia 2018 r. Studia będą trwać od stycznia 2019 do kwietnia 2020 (15 miesięcy).

4.3 Harmonogram badań

• 1 stycznia - 15 stycznia 2019: Budowa bazy danych i zatwierdzenie pierwszej wersji protokołu.
• 16 stycznia 2019: Zaproszenie chirurgów poprzez przesłanie pierwszej wersji protokołu i CRF (patrz rozdział 5.5 – Wykonalność dla zaproszonych chirurgów).
• Styczeń 2019 - marzec 2019: przygotowanie dokumentacji badawczej i pilotaż w Radboudumc, Szpital Canisius-Wilhelmina i Hospital Group Twente (ZGT). Udoskonalanie protokołu i CRF na podstawie komentarzy do wyników badań pilotażowych.
• 16 marca 2019: Protokół końcowy i CRF są wysyłane do uczestniczących ośrodków. Wszyscy uczestniczący chirurdzy otrzymują login do bazy danych Castor.
• Kwiecień 2019 - wrzesień 2019: Zbieranie danych.
• Wrzesień 2019 - Kwiecień 2020: Analiza i pisanie manuskryptu.

4.4 Obserwacja pacjentów Czas obserwacji wynosi 180 dni.

4.5 Miejsce badania To badanie zostanie przeprowadzone w środowisku wieloośrodkowym i międzynarodowym. Duża grupa holenderskich szpitali, które obecnie wykonują esophagectomies (Dutch Upper-GI Cancer Audit – grupa DUCA) wyraziła zgodę na udział w tym badaniu. Badanie TENTACLE zostało również zatwierdzone przez grupę badawczą Oesophago-Gastric Anastomosis Audit (OGAA). Ponadto poszukiwana jest współpraca z kapitułą stażystów Europejskiego Towarzystwa Chorób Przełyku (ESDE) oraz inicjatywą think tanku Minimalnie Inwazyjnej Oesofagektomii (MIO) (patrz Rozdział 5.5 – Wykonalność).

5. BADANA POPULACJA

5.1 Populacja Wszyscy dorośli pacjenci z nieszczelnością zespolenia po resekcji przełyku i rekonstrukcji przewodu żołądkowego z powodu raka przełyku kwalifikują się do włączenia.

5.2 Kryteria włączenia

Aby kwalifikować się do udziału w tym badaniu, pacjent musi spełniać wszystkie następujące kryteria:

• Wiek 18 lat lub starszy;

• Wycięcie przełyku i rekonstrukcja przewodu żołądkowego z powodu resekcyjnego raka przełyku (cT1-4aN0-3M0);
• Pooperacyjny wyciek zespolenia według definicji ECCG [Low 2015].

5.3 Kryteria wykluczenia

• Wycięcie przełyku z powodu łagodnej choroby;
• Awaryjna resekcja;
• Pacjenci poddawani rozszerzonej całkowitej gastrektomii.

5.4 Obliczenie wielkości próby Jest to badanie eksploracyjne, a dane zostaną wykorzystane do zbadania, w jakim stopniu specyficzne cechy nieszczelności zespolenia są związane z ciężkością nieszczelności i jaki mają związek ze skutecznością różnych metod leczenia. Dlatego nie przeprowadzono formalnego obliczenia wielkości próby. Aby móc wyciągnąć solidne wnioski z tego badania, opracować opartą na dowodach ocenę nasilenia nieszczelności zespolenia i uzyskać solidną podstawę do przyszłych badań związanych z nieszczelnością zespolenia, naszym celem jest włączenie co najmniej 1000 pacjentów z nieszczelnością zespolenia po usunięciu przełyku z powodu raka .

5.5 Wykonalność Aby uwzględnić proponowaną liczbę pacjentów i zebrać dane z międzynarodowej kohorty pacjentów, naszym celem jest pozyskanie danych z 4 sieci chirurgów przełyku. Chociaż te grupy w pewnym stopniu się pokrywają, wierzymy, że zaproszenie 4 sieci do udziału zoptymalizuje szansę na uzyskanie solidnych wyników z tego badania.

1. Grupa Dutch Upper-GI Cancer Audit (DUCA) Duża grupa holenderskich szpitali wykonujących esophagectomie zgodziła się wziąć udział w tym badaniu. W okresie badań trwającym 8 lat wykonywano około 750 resekcji rocznie, a częstość nieszczelności zespolenia wynosiła około 18%. Dlatego dane od 1080 pacjentów z nieszczelnością zespolenia (750*8*0,18) można dołączyć z Holandii.
2. Sekcja stażystów Europejskiego Towarzystwa Chorób Przełyku (ESDE) Sekcja stażystów ESDE to współpraca badawcza zarządzana przez stażystów należących do stowarzyszenia. Do udziału w tym badaniu zostaną zaproszone ośrodki z tej sieci około 20 szpitali. Szacujemy, że weźmie w nim udział około 10 szpitali, ze średnią liczbą przypadków wynoszącą 40 przełyków rocznie i średnią częstością występowania nieszczelności zespolenia na poziomie 15%. Dlatego szacujemy, że z tej współpracy można było objąć 480 pacjentów (10*40*8*0,15).
3. Grupa Oesophago-Gastric Anastomosis Audit (OGAA) Grupa OGAA została utworzona w 2017 roku i miała na celu identyfikację pacjentów i różnic w technice operacyjnej, które wpływają na wynik. Ta ogólnoświatowa sieć chirurgów przełyku przeprowadziła 6-miesięczne badanie migawkowe i obejmie szacunkowo 1750 przypadków do 31 grudnia 2018 r. Zaprosimy ośrodki w OGAA do udziału w tym badaniu i do wniesienia przypadków, które zostały już zarejestrowane w OGAA oraz do dostarczenia dodatkowych danych z ich kohort z lat 2011-2018. Szacujemy, że w OGAA będzie około 263 pacjentów z nieszczelnością zespolenia (1750*0,15). Być może więcej przypadków zostanie przesłanych z uczestniczących ośrodków, jeśli przekażą dodatkowe dane z ich kohort z lat 2011-2018.
4. Inicjatywa think tanku minimalnie inwazyjnej oesofagektomii (MIO) Europejska grupa think tanków MIO obejmuje członków z około 15 europejskich ośrodków o dużym wolumenie. Szacujemy, że w ciągu ostatnich 8 lat każdy ośrodek wykonywał 40 esophagectomii rocznie, a przy częstości nieszczelności około 10% ta grupa mogła przyczynić się do około 480 przypadków (15*50*8*0,10).

6. METODY

6.1 Pierwszorzędowy parametr wyniku • 90-dniowa śmiertelność

6.2 Parametry wyników drugorzędowych

• Śmiertelność wewnątrzszpitalna, śmiertelność 30-dniowa i śmiertelność 180-dniowa.
• Kompleksowy wskaźnik powikłań (CCI) [Slankamenac 2013].
• Łączna liczba reinterwencji (endoskopowych, radiologicznych, chirurgicznych).
• Długość pobytu w szpitalu, długość pobytu na OIOM-ie i wskaźniki ponownych przyjęć.
• Oszacowanie kosztów.

6.3 Lista parametrów badania Jest to badanie retrospektywne i spodziewamy się, że nie wszystkie istotne dane można uzyskać z akt pacjentów. Na przykład oszacowanie obwodu wycieku lub powierzchni wycieku nie będzie możliwe bez endoskopii i spodziewamy się, że nie wszyscy pacjenci zostali poddani endoskopii. Oczekuje się jednak, że duża liczba pacjentów dostarczy wystarczającej ilości danych do analizy, czy czynniki z dużą ilością brakujących danych mają wpływ. Dlatego na tej liście uwzględniono te czynniki, w przypadku których prawdopodobnie brakuje wielu danych, mimo że brakujące dane mogą wprowadzać błąd systematyczny.

• Charakterystyka szpitala: roczna wielkość, diagnoza i strategia leczenia przez chirurga na wezwanie lub chirurga górnego odcinka przewodu pokarmowego, rodzaje metod leczenia stosowanych w każdym szpitalu.
• Charakterystyka pacjenta i guza: rok operacji, płeć; wiek; długość, waga, klasyfikacja ASA; wskaźnik współwystępowania Charlssona; Wynik wydajności WHO; Wynik Karnofsky'ego; kreatynina, bilirubina, płytki krwi (wyjściowe, do trzech miesięcy przed operacją); rodzaj guza; lokalizacja guza; przedoperacyjna faza T; przedoperacyjna faza N; przedoperacyjna faza M; leczenie neoadiuwantowe (radioterapia, chemioterapia, chemioradioterapia).
• Charakterystyka operacji: typ resekcji (tj. McKeown, Ivor Lewis, transhiatalny); typ operacji (całkowity MIE, zrobotyzowany MIE, hybrydowy MIE, otwarty); technika zespolenia; konfiguracja zespolenia; miejsce zespolenia; okład sieciowy; płat opłucnej; otrzymano okołooperacyjną selektywną dekontaminację przewodu pokarmowego (SDD).
• Diagnostyka nieszczelności zespolenia: czas od operacji do rozpoznania nieszczelności (dni); ocena, która zdiagnozowała nieszczelność zespolenia; wykonane oceny zespoleń
• Parametry pacjenta w momencie diagnozy (należy użyć parametrów najbardziej zbliżonych do diagnozy i można użyć parametrów w ciągu 24 godzin przed postawieniem diagnozy): zdiagnozowano, na którym oddziale (oddział chirurgiczny, OIT, średnia/wysoka opieka, PACU); wentylowane, jeśli na OIT; wynik q-SOFA (na podstawie: zmieniony stan psychiczny/GCS170 µg/L, wątroba: bilirubina >33µmol/L, układ krzepnięcia: płytki krwi
• Charakterystyka wycieku: lokalizacja wycieku (np. zespolenie przełykowo-żołądkowe, sonda żołądkowa, ślepa pętla); szacowany obwód wycieku (0-25%, 25-50%, 50-75% i 75-100%); szacunkowa powierzchnia wycieku (w cm2); ogólny stan sondy żołądkowej (np. żywy, niedokrwienny, martwiczy); stopień zanieczyszczenia (np. brak, zbiorniki płynowe śródpiersia, płyn opłucnowy lub zbiorniki brzuszne); (pooperacyjne) dreny założone w momencie rozpoznania (np. drenaż śródpiersia, drenaż szyjki macicy, rurki klatki piersiowej); drenaż kliniczny wycieku zespolenia przez dreny (w tym rurkę NG) w momencie rozpoznania.
• Leczenie podstawowe (leczenie w ciągu 48 godzin, które miało nastąpić w momencie stwierdzenia wycieku): (ponowne) przyjęcie na OIOM lub opiekę średnią/wysoką; zerowy reżim ustny; antybiotykoterapia zgodnie z lokalnymi protokołami; Umieszczenie rurki NG (z/bez ssania); Repozycjonowanie rurki NG (z/bez odsysania); umieszczenie rurki przez ubytek zespolenia; umieszczenie endoVAC/endoGąbki; umieszczenie stentu (rodzaj stentu, jeśli dotyczy); obcinanie endoskopowe; ułożenie zgłębnika nosowo-dwunastniczego/nosowo-jelitowego; drenaż radiologiczny (klatka piersiowa, śródpiersie); chirurgiczne umieszczenie rurki klatki piersiowej przy łóżku; reoperacja; podejście do ponownej operacji; postępowanie reoperacyjne (tylko drenaż, zszycie przecieku; resekcja przecieku i ponowne zespolenie; naprawa zespolenia płatem mięśniowym; rozłączenie i przełyk szyjny; chirurgiczny zgłębnik do jelita czczego).
• Leczenie wtórne (leczenie w dowolnym momencie, który nie był planowany w momencie stwierdzenia przecieku): czas od operacji do leczenia wtórnego (dni); (ponowne) przyjęcie na OIOM lub opiekę średnią/wysoką; zerowy reżim ustny; antybiotykoterapia zgodnie z lokalnymi protokołami; Umieszczenie rurki NG; repozycjonowanie rurki NG; umieszczenie rurki przez ubytek zespolenia; umieszczenie endoVAC/endoGąbki; umieszczenie stentu (rodzaj stentu, jeśli dotyczy); obcinanie endoskopowe; ułożenie zgłębnika nosowo-dwunastniczego/nosowo-jelitowego; drenaż radiologiczny (klatka piersiowa, śródpiersie); chirurgiczne umieszczenie rurki klatki piersiowej przy łóżku; reoperacja; podejście do ponownej operacji; postępowanie reoperacyjne (tylko drenaż, zszycie przecieku; resekcja przecieku i ponowne zespolenie; naprawa zespolenia płatem mięśniowym; rozłączenie i przełyk szyjny; chirurgiczny zgłębnik do jelita czczego).
• Gojenie przecieku: Zagojony przeciek zespolenia (oceniony za pomocą endoskopii, obrazowania radiologicznego lub klinicznie. Kliniczne uzdrowienie definiuje się jako występujące, jeśli pacjent jest nastawiony na pokarmy stałe). Czas od rozpoznania do zagojenia nieszczelności zespolenia.

Powikłania ze stopniem Claviena Dindo (lista ECCG i definicje, o ile nie zaznaczono inaczej): w przypadku zapalenia płuc stosuje się definicję uniwersalnego wskaźnika zapalenia płuc (UPS [Weijs 2016]); kompleksowy wskaźnik powikłań (CCI [Slankamenac 2013]) jest obliczany na podstawie wszystkich ocenianych powikłań.

Reinterwencje: całkowita liczba interwencji endoskopowych; całkowita liczba umieszczonych stentów; łączna liczba zabiegów endoVAC/endoSponge; łączna liczba interwencji radiologicznych; całkowita liczba ponownych interwencji chirurgicznych przy łóżku chorego (np. otwieranie ran, umieszczanie rurek w klatce piersiowej); całkowita liczba małoinwazyjnych reinterwencji chirurgicznych; całkowita liczba otwartych reinterwencji chirurgicznych.

Długość pobytu i śmiertelność: długość pobytu na OIT (dni ogółem); ponowne przyjęcie na OIOM; śmiertelność wewnątrzszpitalna; 30-dniowa śmiertelność; 90-dniowa śmiertelność; 180-dniowa śmiertelność.

Koszty: oszacowanie kosztów wewnątrzszpitalnych na podstawie długości pobytu w szpitalu, długości pobytu na OIOM i reinterwencji. Stosowane są znormalizowane listy kosztów.

7. ANALIZA

7.1 Strategia analizy – uwagi ogólne Ostatecznym celem głównego celu badania 1 jest uzyskanie opartej na dowodach oceny nasilenia nieszczelności zespolenia, która odzwierciedla wpływ parametrów związanych z nieszczelnością na śmiertelność w ciągu 90 dni. Umożliwi to naukowcom opisanie stopnia nieszczelności w grupach pacjentów i może być wykorzystane do skorygowania różnic między grupami pod względem nasilenia nieszczelności zespolenia. Pomoże to zatem w przeprowadzeniu przyszłych porównawczych badań skuteczności.

Wyłącznie czynniki dotyczące charakterystyki wycieku (wymienione w rozdziale 7.3 - Lista parametrów badania / Charakterystyka wycieku) oraz czynniki dotyczące konsekwencji wycieku dla pacjenta (wymienione w rozdziale 7.3 - Lista parametrów badania / Parametry pacjenta w momencie diagnozy ) są używane do komponowania tej partytury.

Inne ważne parametry, które mogą przewidywać 90-dniową śmiertelność (np. wiek, wskaźnik chorób współistniejących, stan sprawności przed operacją itp.) nie są uwzględniane w ocenie dotkliwości, ponieważ można je zgłaszać (i korygować) oddzielnie. Charakterystyka działania (np. rodzaj resekcji, miejsce zespolenia itp.) mogą również przewidywać 90-dniową śmiertelność w przypadku wystąpienia nieszczelności zespolenia. Charakterystyki operacji nie są uwzględniane w ocenie ciężkości, ponieważ prawdopodobne jest, że te czynniki są również ważne dla strategii nieszczelności zespolenia, niezależnie od ciężkości nieszczelności (np. nieszczelność zespolenia szyjnego może wymagać innego leczenia niż nieszczelność zespolenia wewnątrz klatki piersiowej) i naszym celem jest zbadanie tego w ramach innych celów naszego badania (patrz rozdział 3.2 – Inne cele badania). Ponadto jednym z naszych innych celów badawczych jest stworzenie modelu, który przewiduje 90-dniową śmiertelność w przypadku nieszczelności zespolenia (patrz rozdział 3.2 – Inne cele badania) i dla tego modelu wszystkie czynniki predykcyjne zarejestrowane w tym badaniu zostaną uwzględnić.

7.2 Główny cel badania 1. Pierwszym głównym celem badania jest zbadanie, jakie czynniki przyczyniają się do nasilenia nieszczelności zespolenia oraz sformułowanie opartej na dowodach oceny nasilenia nieszczelności zespolenia.

Najpierw przeprowadzana jest analiza jednoczynnikowa odpowiednich parametrów opisanych w rozdziale 7.3 — Lista parametrów badania / Charakterystyka wycieku oraz w rozdziale 7.3 — Lista parametrów badania / Parametry pacjenta w momencie diagnozy. Odpowiednie parametry wprowadza się do oddzielnych binarnych modeli regresji logistycznej z 90-dniową śmiertelnością jako parametrem wyniku w celu zbadania powiązań w danych. Po drugie, do analizy wieloczynnikowej wybiera się czynniki uznane za istotne klinicznie na podstawie literatury i/lub opinii ekspertów. Selekcja krokowa wstecz służy do wykluczenia z modelu wartości p>0,05. Wyniki przedstawiono jako iloraz szans (OR) z 95% przedziałami ufności (CI). Dwustronny p

W celu zbadania względnego wpływu parametrów casemix (np. wiek, choroby współistniejące itp.) na podstawie oceny nasilenia wycieku, podobna analiza zostanie przeprowadzona, w której parametry casemix (wymienione w (wymienione w rozdziale 7.3 — Lista parametrów badania / Charakterystyka pacjenta i guza oraz w rozdziale 7.3 — Lista parametrów badania / operacja cechy) są również uwzględnione. Jeśli okaże się, że casemix jest bardzo silnie powiązany z wynikiem w stosunku do wyniku ciężkości (do tego stopnia, że ​​ocena ciężkości ma ograniczoną dodatkową wartość w modelu regresji), stosuje się analizę klas ukrytych [Rabe-Hesketh 2008]. Parametry użyte do oceny nasilenia nieszczelności zespolenia (rozdział 7.3 — Lista parametrów badania / Charakterystyka przecieku oraz w rozdziale 7.3 — Lista parametrów badania / Parametry pacjenta w czasie diagnozy) są wykorzystywane do tworzenia klas nasilenia nieszczelności zespolenia skorygowanych o przypadekmix.

Wyniki uzyskane dzięki opisanym analizom zostaną również przeprowadzone w podgrupach pacjentów poddawanych resekcji przełyku metodą McKeown, Ivor Lewis i Orringer. Przeprowadzając tę ​​analizę wrażliwości, zbadamy, czy uzyskany model jest użyteczny dla wszystkich typów przełyku lub czy różne czynniki pozwalają przewidzieć 90-dniową śmiertelność dla różnych typów przełyku. W przypadku stwierdzenia istotnych różnic między analizą pierwotną a niniejszą analizą czułości, rozważona zostanie możliwość stworzenia różnych systemów oceny nasilenia nieszczelności zespolenia.

Ponadto zbadamy i zgłosimy, czy ocena nasilenia nieszczelności zespolenia jest również predykcyjna dla innych parametrów końcowych. Wraz z danymi z drugorzędnego celu badania (patrz rozdział 3.2 – Inne cele badania), w którym badane są związki między śmiertelnością 90-dniową a innymi parametrami wyników, doprowadzi to do określenia, czy inne parametry mogą być użyte jako wskaźnik zastępczy dla 90-dniowej śmiertelność.

7.3 Główny cel badania 2 Drugim głównym celem badania jest zbadanie, jakie cechy nieszczelności zespolenia są związane z powodzeniem różnych początkowych metod leczenia oraz porównanie skuteczności różnych początkowych metod leczenia nieszczelności zespolenia w przypadku nieszczelności sklasyfikowanych według nasilenia i charakterystyki nieszczelności.

W pierwszej analizie istotnymi podstawowymi parametrami leczenia (wymienionymi w rozdziale 6.3 – Lista parametrów badania / Leczenie podstawowe) są ekspozycje. Związek między charakterystyką nieszczelności zespolenia a charakterystyką operacyjną (patrz rozdział 6.3 — Lista parametrów badania / Charakterystyka przecieku i rozdział 6.3 — Lista parametrów badania / Charakterystyka operacyjna) a parametrami końcowymi (patrz rozdział 6.1 — Główny parametr końcowy i rozdział 6.2 — Wynik drugorzędny parametry) zostaną ocenione dla ekspozycji w analizie regresji. W razie potrzeby przeprowadzana jest korekta charakterystyki pacjenta, charakterystyki guza i nasilenia nieszczelności zespolenia.

Na podstawie wyników tej pierwszej analizy tworzone są podgrupy pacjentów na podstawie indywidualnej charakterystyki działania lub wycieku lub na podstawie kombinacji cech. Skuteczność podstawowych strategii leczenia jest oceniana w modelach regresji dla różnych parametrów końcowych iw razie potrzeby przeprowadzana jest korekta charakterystyki pacjenta, charakterystyki guza i nasilenia nieszczelności zespolenia. Porównanie pierwszorzędowego parametru wyniku i drugorzędowych parametrów wyniku zostanie wyrażone w postaci względnego ryzyka i odpowiednich 95% przedziałów ufności. Dwustronny P <0,05 jest uważany za istotny statystycznie.

7.4 Inne cele badania Analiza innych celów badania będzie przebiegać zgodnie z tymi samymi zasadami, które opisano w rozdziale 7.2 – Główny cel badania 1 i rozdziale 7.3 główny cel badania 2. Szczegółowe i predefiniowane plany analizy zostaną napisane podczas fazy przygotowawczej badania TENTACLE (zob. Rozdział 4.3 – Harmonogram badań).

8. OŚWIADCZENIE ETYCZNE I ZATWIERDZENIE PRZEPISÓW

Badanie to zostanie przeprowadzone zgodnie z zasadami deklaracji helsińskiej. Protokół badania i odpowiednie dokumenty zostały zatwierdzone przez medyczną komisję etyczną Radboud University Medical Center, Nijmegen, Holandia. Wszystkie uczestniczące ośrodki otrzymają protokół badania i odpowiednie dokumenty w styczniu 2019 r., tak aby uczestniczące ośrodki mogły w razie potrzeby zwrócić się do lokalnych komisji etycznych o zatwierdzenie zgodnie z lokalnymi protokołami etycznymi.

9. PRZETWARZANIE DANYCH

9.1 System baz danych Stosowany będzie system baz danych Castor (www.castoredc.com). Ten internetowy system bazy danych badań medycznych posiada certyfikat zgodności z międzynarodowymi standardami bezpieczeństwa i jest zgodny ze wszystkimi odpowiednimi przepisami, w tym ICH-GCP, RODO, HIPAA, FDA 21 CFR część 11, ISO 27001 i ISO 9001. Więcej informacji oraz poszczególne certyfikaty bezpieczeństwa można znaleźć na stronie https://www.castoredc.com/security-statement.

9.2 Formularz opisu przypadku (CRF) Szczegółowy CRF jest tworzony z Castora (www.castoredc.com) bazy danych i przekazywanych zaproszonym ośrodkom (patrz także załącznik 1). CRF zawiera punkty informacyjne z definicjami i wytycznymi, które pomagają w odpowiedniej punktacji wymienionych parametrów.

9.3 Gromadzenie i wprowadzanie danych Wszystkie dane pacjenta będą wprowadzane anonimowo przez lub pod nadzorem lekarza prowadzącego. Maksymalnie 4 użytkowników na uczestniczące centrum otrzyma nazwę użytkownika i hasło logowania Castor i ci użytkownicy mogą wprowadzać dane do bazy danych. Oprócz indywidualnego wprowadzania danych każdego pacjenta, lokalne zespoły badawcze mogą przesyłać swoją już istniejącą bazę danych do systemu baz danych Castor i dodawać tylko te dodatkowe dane, które są wymagane w tym badaniu. Zespół badawczy TENTACLE dostarczy krótki podręcznik krok po kroku i w razie potrzeby może udzielić dodatkowej pomocy.

9.4 Oświadczenie o ochronie danych Wszystkie anonimowe dane z badań będą dostępne dla zespołu badawczego TENTACLE. Dane ośrodka będą dostępne dla tego konkretnego ośrodka wyłącznie za pośrednictwem strony internetowej systemu bazodanowego Castor. Dane nie będą zawierać możliwych do zidentyfikowania parametrów pacjenta (np. brak daty urodzenia, brak daty operacji itp.). Zgodnie z ogólnym rozporządzeniem o ochronie danych (RODO - UE 2016/679). Każdy pacjent zostanie zakodowany za pomocą unikalnego numeru pacjenta, dzięki czemu pacjentów biorących udział w badaniu nie można wyśledzić w bazie danych badania. Chirurdzy biorący udział w badaniu TENTACLE proszeni są o przechowywanie pliku zaszyfrowanego hasłem, który umożliwia identyfikację poszczególnych pacjentów zamkniętych w ich gabinecie. W razie potrzeby lokalni badacze mogą uzyskać dostęp do tego pliku, na przykład w przypadku, gdy nowe pytanie badawcze wymaga wprowadzenia dodatkowych danych do bazy danych.

10. PUBLIKACJE

10.1 Główne publikacje

Naszym celem jest opublikowanie dwóch głównych manuskryptów, które obejmują badanie naszych głównych celów badawczych:

1. Zbadanie, jakie czynniki są związane z ciężkością nieszczelności zespolenia i składem oceny nasilenia nieszczelności zespolenia.
2. Zbadanie, jakie cechy nieszczelności zespolenia są związane z sukcesem różnych metod leczenia nieszczelności zespolenia i porównanie skuteczności różnych początkowych metod leczenia nieszczelności zespolenia w przypadku nieszczelności sklasyfikowanych według ciężkości i charakterystyki nieszczelności.

10.2 Inne publikacje Inne możliwe publikacje będą dotyczyć drugorzędnych celów studiów. Rękopisy te zostaną zdefiniowane na późniejszym etapie badania.

10.3 Zasady publikowania Badanie TENTACLE obejmuje autorstwo korporacyjne, a wszyscy współpracownicy biorący udział w tym badaniu utworzą grupę współpracującą TENTACLE. Ta grupa będzie współautorem wszystkich publikacji, w których wykorzystano dane z badania TENTACLE.

Komitet piszący protokół jest w pełni zaangażowany w prowadzenie tego badania i zostanie uwzględniony jako autorzy w obu głównych publikacjach, w których wykorzystywane są dane z badania TENTACLE. Jeśli czasopismo, do którego przesyłany jest manuskrypt, nie dopuszcza liczby autorów dwóch głównych manuskryptów, autorzy zamiast tego dołączają do grupy współpracującej, na podstawie wkładu naukowego podczas badania, pisania manuskryptu i poprawiania.

11. REFERENCJE

1. Jemal A, Bray F, Centrum MM i in. Globalne statystyki raka. Rak CA J Clin 2011;61:69-90. Biere SS, Maas KW, Cuesta MA, van der Peet DL. Zespolenie szyjne lub piersiowe po resekcji przełyku z powodu raka: przegląd systematyczny i metaanaliza. Dig Surg 2011;28:29-35.
2. Niski DE, Alderson D, Cecconello I, et al. Międzynarodowy konsensus w sprawie standaryzacji gromadzenia danych dotyczących powikłań związanych z wycięciem przełyku: Grupa konsensusu w sprawie powikłań przełyku (ECCG). Ann Surg 2015;262:286-94.
3. Biere SS, Maas KW, Cuesta MA, van der Peet DL. Zespolenie szyjne lub piersiowe po resekcji przełyku z powodu raka: przegląd systematyczny i metaanaliza. Dig Surg. 2011;28(1):29-35.
4. Saluja SS, Ray S, Pal S i in. Randomizowane badanie porównujące zespolenie przełykowo-żołądkowe zszyte z boku na bok i szyte ręcznie na szyi. J Gastrointest Surg 2012;16:1287-95.
5. Alanezi K, Urschel JD. Śmiertelność wtórna do nieszczelności zespolenia przełykowego. Ann Thorac Cardiovasc Surg. 2004;10(2):71-5.
6. Luketich JD, Pennathur A, Awais O i in. Wyniki po małoinwazyjnej resekcji przełyku: przegląd ponad 1000 pacjentów. Annę Surg. 2012;256(1):95-103.
7. Blackmon SH, Correa AM, Wynn B i in. Dopasowana do skłonności analiza trzech technik wewnątrzklatkowego zespolenia przełykowo-żołądkowego. Ann Thorac Surg 2007;83:1805-13; dyskusja 13.
8. Verstegen MPH, Bouwense SAW, van Workum F i in. Postępowanie w zespoleniach wewnątrzklatkowych i szyjnych po resekcji przełyku z powodu raka przełyku: przegląd systematyczny. przesłane w 2018 r.
9. Slankamenac K, Graf R, Barkun J, Puhan MA, Clavien PA. Kompleksowy wskaźnik powikłań: nowa ciągła skala do pomiaru zachorowalności chirurgicznej. Annę Surg. Lipiec 2013;258(1):1-7.
10. Seymour CW, Liu VX, Iwashyna TJ i in. Ocena kryteriów klinicznych dla sepsy: w ramach trzeciego międzynarodowego konsensusu dotyczącego definicji sepsy i wstrząsu septycznego (sepsis-3). JAMA. 23 lutego 2016;315(8):762-74.
11. Weijs TJ, Seesing MF, van Rossum PS i in. Wewnętrzna i zewnętrzna walidacja modelu wielowymiarowego w celu zdefiniowania szpitalnego zapalenia płuc po resekcji przełyku. J Chirurgia żołądkowo-jelitowa. 2016 kwiecień;20(4):680-7.
12. Rabe-Hesketh S, Skrondal A. Klasyczne modele zmiennych utajonych do badań medycznych. Metody statystyczne Med Res 2008;17:5-32