TRATAMIENTO DE LA FUGA DE LA ANASTOMOTICA DESPUÉS DE LA ESOFAGECTOMÍA (TENTACLE)

2. INTRODUCCIÓN Y JUSTIFICACIÓN

La incidencia del cáncer de esófago está aumentando, con una incidencia anual estimada de 480.000 casos en todo el mundo [Jemal 2011]. La esofagectomía sigue siendo la piedra angular del tratamiento curativo, a menudo en combinación con quimioterapia o quimiorradioterapia. Sin embargo, la esofagectomía se asocia con una morbilidad considerable y la fuga anastomótica es una complicación postoperatoria grave.

La fuga anastomótica se define como un "defecto gastrointestinal de espesor total que involucra el esófago, la anastomosis, la línea de grapas o el conducto independientemente de la presentación o el método de identificación" según la definición del Grupo de Consenso de Complicaciones de Esofagectomía (ECCG) [Low 2015]. Se ha descrito que la fuga anastomótica ocurre en 0-30%. Si se produce una fuga anastomótica, se asocia con tasas de mortalidad que oscilan entre el 2 % y el 12 % [Biere 2011, Saluja 2012]. Además, a menudo se asocia con un tratamiento prolongado en la UCI, la duración de la estancia hospitalaria y múltiples reintervenciones [Lubbers 2019, presentado]. El impacto de la fuga anastomótica en la calidad de vida es alto y se asocia con una carga sustancial en términos de costos y recursos hospitalarios [Biere 2011, Alanezi 2004, Luketich 2012, Blackmon 2007].

El tratamiento de la fuga anastomótica va desde el manejo conservador (nada por boca, antibióticos y drenaje por sonda nasogástrica) hasta el drenaje radiológico, el tratamiento endoscópico con stents, drenajes o sistemas endoVAC (Vacuum Assisted Closure) y la exploración quirúrgica. Una revisión sistemática reciente realizada por nuestro grupo evaluó la literatura actual en busca de estudios que informaran específicamente sobre terapias específicas y el resultado de la fuga anastomótica [Verstegen 2018, presentado]. Se incluyeron diecinueve estudios con 273 pacientes y los estudios fueron de calidad baja a moderada. No se realizó un metanálisis debido a la considerable heterogeneidad clínica de los estudios incluidos. La conclusión principal de la revisión fue que, debido a las cohortes pequeñas y la heterogeneidad clínica, no se pudo elaborar una estrategia de tratamiento basada en la evidencia a partir de la bibliografía actual. Un estudio multicéntrico retrospectivo de 79 pacientes reveló que la modalidad de tratamiento utilizada para una fuga anastomótica no solo depende del paciente, sino también del hospital [Lubbers 2019, presentado]. Hasta ahora, el manejo de una fuga anastomótica se basa más o menos en la opinión de expertos en lugar de en un algoritmo de tratamiento de fuga anastomótica basado en la evidencia. A partir de estos estudios, se hizo evidente que la ausencia de una puntuación de gravedad de la fuga anastomótica complica la realización de una investigación sólida sobre este tema.

La gravedad de la fuga anastomótica actualmente se clasifica según cómo se trate (grado I: tratamiento conservador, intervención endoscópica o radiológica de grado II e intervención quirúrgica de grado III) [Low 2015]. Aunque este sistema de puntuación es útil para informar las consecuencias de la fuga anastomótica, por definición no se puede utilizar para guiar la toma de decisiones cuando se diagnostica una fuga anastomótica en un entorno clínico. Ejemplos de factores que pueden influir en la gravedad de la fuga anastomótica son la ubicación de la anastomosis (intratarácica o cervical), la circunferencia del defecto, la superficie del defecto, el grado de contaminación (es decir, local, mediastínica, intratorácica), grado de sepsis y tiempo desde el diagnóstico hasta el tratamiento. Sin embargo, se sabe poco sobre en qué medida estos y otros factores contribuyen a la gravedad de la fuga anastomótica. Además, hay escasez de datos sobre qué características de fuga dictan el éxito de un tratamiento específico.

3. OBJETIVOS DEL ESTUDIO 3.1 Objetivos principales del estudio

1. Investigar qué factores contribuyen a la gravedad de la fuga anastomótica y componer una puntuación de la gravedad de la fuga anastomótica basada en la evidencia.
2. Investigar qué características de la fuga anastomótica se asocian con el éxito de diferentes tratamientos de fuga anastomótica y comparar la efectividad de diferentes tratamientos iniciales de fuga anastomótica para las fugas clasificadas según la gravedad y las características de la fuga.

3.2 Otros objetivos del estudio Este es un estudio exploratorio y se investigarán las interacciones relevantes entre los factores. Los siguientes otros objetivos de estudio están predefinidos. El resultado se evaluará en términos de mortalidad, índice integral de complicaciones (ICC), número de reintervenciones, duración de la estancia y costos.

1. Investigar qué factores están asociados con la mortalidad posoperatoria en pacientes con fuga anastomótica después de la esofagectomía y componer un modelo que prediga la mortalidad.
2. Estudiar la variación de la práctica en el tratamiento de la fuga anastomótica y evaluar la heterogeneidad en su resultado.
3. Investigar si el número de días posoperatorios en que se diagnostica la fuga se asocia con el resultado.
4. Para investigar si las pruebas de diagnóstico que se realizan dentro de las 48 horas posteriores al diagnóstico de fuga anastomótica (p. Tomografía computarizada, endoscopia) se asocian con el resultado.
5. Investigar si el tiempo transcurrido desde el diagnóstico hasta el primer tratamiento invasivo (en un subgrupo de pacientes que reciben tratamiento invasivo) se asocia con el resultado.
6. Investigar si el resultado es diferente en pacientes con fuga anastomótica después de la esofagectomía de Ivor Lewis versus McKeown versus Orringer.
7. Investigar si el resultado es diferente en pacientes sometidos a esofagectomía abierta versus mínimamente invasiva.
8. Investigar si el resultado es diferente en pacientes en los que se utilizó una envoltura omental de colgajo pleural para cubrir la anastomosis.
9. Comparar el resultado en pacientes que recibieron descontaminación selectiva del tracto digestivo (SDD) versus pacientes que no recibieron SDD.
10. Comparar el resultado en pacientes a los que se les drena la fuga con drenajes posoperatorios en el momento del diagnóstico (p. drenaje mediastínico, drenaje cervical, tubo torácico) versus pacientes a quienes no se les había drenado la fuga en el momento del diagnóstico.
11. Investigar si existe una diferencia en la tasa de éxito y el resultado de los endoVAC que se colocan dentro del esófago/sonda gástrica versus los endoVAC que se colocan a través del defecto anastomótico.

4. DISEÑO DEL ESTUDIO

4.1 Tipo de estudio Estudio de cohorte retrospectivo multicéntrico internacional.

4.2 Duración del estudio Se registrarán los datos de una cohorte reciente de pacientes que se sometieron a esofagectomía con reconstrucción de sonda gástrica desde el 1 de enero de 2011 hasta el 31 de diciembre de 2018. La duración del estudio será desde enero de 2019 hasta abril de 2020 (15 meses).

4.3 Cronología del estudio

• 1 de enero - 15 de enero de 2019: construcción de la base de datos y aprobación de la primera versión del protocolo.
• 16 de enero de 2019: Invitación de cirujanos mediante envío de primera versión de protocolo y CRF (ver Capítulo 5.5 - Viabilidad para los cirujanos que serán invitados).
• Enero 2019 - Marzo 2019: preparación del documento de estudio y piloto en Radboudumc, Canisius-Wilhelmina Hospital y Hospital Group Twente (ZGT). Refinamiento del protocolo y CRF basado en los comentarios de los resultados del estudio piloto.
• 16 de marzo de 2019: Envío del protocolo final y CRF a los centros participantes. Todos los cirujanos participantes reciben un inicio de sesión en la base de datos de Castor.
• Abril 2019 - Septiembre 2019: Recogida de datos.
• Septiembre 2019 - Abril 2020: Análisis y redacción del manuscrito.

4.4 Seguimiento de los pacientes La duración del seguimiento será de 180 días.

4.5 Ámbito del estudio Este estudio se realizará en un entorno multicéntrico y multinacional. Un gran grupo de hospitales holandeses que actualmente están realizando esofagectomías (Dutch Upper-GI Cancer Audit - DUCA group) han dado su consentimiento para participar en este estudio. El estudio TENTACLE también ha sido respaldado por el grupo de estudio Oesophago-Gastric Anastomosis Audit (OGAA). Además, se busca la colaboración con el capítulo de aprendices de la Sociedad Europea para las Enfermedades del Esófago (ESDE) y la iniciativa del grupo de expertos sobre Oesofagectomía Mínimamente Invasiva (MIO) (consulte el Capítulo 5.5 - Viabilidad).

5. POBLACIÓN DE ESTUDIO

5.1 Población Todos los pacientes adultos con una fuga anastomótica después de la esofagectomía y la reconstrucción del conducto gástrico por cáncer de esófago son aptos para la inclusión.

5.2 Criterios de inclusión

Para ser elegible para participar en este estudio, un sujeto debe cumplir con todos los siguientes criterios:

• Mayor de 18 años;

• Esofagectomía y reconstrucción del conducto gástrico para el cáncer de esófago resecable (cT1-4aN0-3M0);
• Fuga anastomótica postoperatoria según la definición del ECCG [Low 2015].

5.3 Criterios de exclusión

• Esofaguectomía por enfermedad benigna;
• resección de emergencia;
• Pacientes sometidos a gastrectomía total extendida.

5.4 Cálculo del tamaño de la muestra Este es un estudio exploratorio y los datos se utilizarán para investigar en qué medida las características específicas de las fugas anastomóticas están asociadas con la gravedad de la fuga y cómo se relacionan con el éxito de los diferentes tratamientos. Por lo tanto, no se realizó ningún cálculo formal del tamaño de la muestra. Para poder sacar conclusiones sólidas de este estudio, desarrollar una puntuación de gravedad de fuga anastomótica basada en la evidencia y obtener una base sólida para futuras investigaciones relacionadas con la fuga anastomótica, nuestro objetivo es incluir al menos 1000 pacientes con fuga anastomótica después de una esofagectomía por cáncer. .

5.5 Factibilidad Para incluir el número propuesto de pacientes y recopilar datos de una cohorte internacional de pacientes, nuestro objetivo es adquirir datos de 4 redes de cirujanos esofágicos. Aunque existe cierta superposición entre estos grupos, creemos que invitar a las 4 redes a participar optimizará la posibilidad de obtener resultados sólidos de este estudio.

1. El grupo Dutch Upper-GI Cancer Audit (DUCA) Un gran grupo de hospitales holandeses que realizan esofagectomías han aceptado participar en este estudio. Durante el período de estudio de 8 años, se realizaron aproximadamente 750 resecciones por año y la incidencia de fuga anastomótica fue de alrededor del 18%. Por lo tanto, los datos de 1080 pacientes con fuga anastomótica (750*8*0,18) se puede incluir desde los Países Bajos.
2. El capítulo de prácticas de la Sociedad Europea para las Enfermedades del Esófago (ESDE) El capítulo de prácticas de la ESDE es una colaboración de investigación gestionada por miembros en formación de la sociedad. Los centros de esta red de alrededor de 20 hospitales serán invitados a participar en este estudio. Estimamos que participarán alrededor de 10 hospitales, con una carga media de casos de 40 esofagectomías por año y una incidencia media de fuga anastomótica del 15%. Por lo tanto, estimamos que se podrían incluir 480 pacientes de esta colaboración (10*40*8*0,15).
3. El grupo de Auditoría de Anastomosis Esófago-Gástrica (OGAA) La OGAA se estableció en 2017 y tenía como objetivo identificar a los pacientes y las diferencias en la técnica quirúrgica que influyen en el resultado. Esta red mundial de cirujanos esofágicos realizó un estudio instantáneo de 6 meses e incluirá un estimado de 1750 casos para el 31 de diciembre de 2018. Invitaremos a los centros de la OGAA a participar en este estudio y aportar los casos que ya han sido registrados en la OGAA y aportar datos adicionales de sus cohortes 2011-2018. Estimamos que habrá aproximadamente 263 pacientes con fuga anastomótica en la OGAA (1750*0,15) . Posiblemente se aporten más casos de los centros participantes si aportan datos adicionales de sus cohortes 2011-2018.
4. La iniciativa del grupo de expertos sobre esofagectomía mínimamente invasiva (MIO) El grupo de expertos europeo MIO incluye miembros de alrededor de 15 centros europeos de alto volumen. Estimamos que en los últimos 8 años, cada centro realizaba 40 esofagectomías al año y con una incidencia de fugas en torno al 10% este grupo podría aportar unos 480 casos (15*50*8*0,10).

6. MÉTODOS

6.1 Parámetro de resultado primario • Mortalidad a los 90 días

6.2 Parámetros de resultados secundarios

• Mortalidad hospitalaria, mortalidad a 30 días y mortalidad a 180 días.
• Índice integral de complicaciones (ICC) [Slankamenac 2013].
• Número total de reintervenciones (endoscópicas, radiológicas, quirúrgicas).
• Duración de la estancia en el hospital, duración de la estancia en la UCI y tasas de reingreso.
• Estimación de costos.

6.3 Lista de parámetros del estudio Este es un estudio retrospectivo y esperamos que no todos los datos relevantes puedan obtenerse de los archivos de los pacientes. Por ejemplo, la estimación de la circunferencia de la fuga o la superficie de la fuga no será posible sin una endoscopia y esperamos que no todos los pacientes se sometan a una endoscopia. Sin embargo, se espera que el gran número de pacientes proporcione suficientes datos para analizar si los factores con muchos datos faltantes tienen influencia. Por lo tanto, estos factores que probablemente tengan muchos datos faltantes se incluyen en esta lista, aunque los datos faltantes pueden introducir sesgos.

• Características del hospital: volumen anual, estrategia de diagnóstico y tratamiento por cirujano de guardia o cirujano del tracto gastrointestinal superior, tipos de modalidades de tratamiento realizadas en cada hospital.
• Características del paciente y del tumor: año de cirugía, sexo; años; longitud, peso, clasificación ASA; índice de comorbilidad de Charlsson; puntaje de desempeño de la OMS; puntuación de Karnofsky; creatinina, bilirrubina, plaquetas (basal, hasta tres meses antes de la operación); tipo de tumor; ubicación del tumor; estadio T preoperatorio; estadio N preoperatorio; estadio M preoperatorio; terapia neoadyuvante (radioterapia, quimioterapia, quimiorradioterapia).
• Características de la operación: tipo de resección (es decir, McKeown, Ivor Lewis, transhiatal); tipo de operación (MIE total, MIE robótico, MIE híbrido, abierto); técnica anastomótica; configuración anastomótica; sitio de anastomosis; envoltura omental; colgajo pleural; Descontaminación digestiva selectiva perioperatoria (SDD) recibida.
• Diagnóstico de fuga anastomótica: tiempo desde la cirugía hasta el diagnóstico de la fuga (días); evaluación que diagnosticó fuga anastomótica; evaluaciones de anastomosis realizadas
• Parámetros del paciente en el momento del diagnóstico (se deben usar los parámetros más cercanos a los diagnósticos y se pueden usar los parámetros dentro de las 24 horas previas al diagnóstico): diagnosticado en qué sala (sala de cirugía, UCI, cuidados medios/altos, PACU); ventilado si está en la UCI; Puntaje q-SOFA (sigue de: estado mental alterado/GCS170 µg/L, hígado: bilirrubina >33 µmol/L, coagulación: plaquetas
• Características de la fuga: ubicación de la fuga (p. anastomosis esofagogástrica, sonda gástrica, asa ciega); circunferencia estimada de la fuga (0-25%, 25-50%, 50-75% y 75-100%); superficie estimada de la fuga (en cm2); estado general de la sonda gástrica (p. vital, isquémico, necrótico); extensión de la contaminación (p. ninguno, colecciones de líquido mediastínico, líquido pleural o colecciones abdominales); drenajes (postoperatorios) colocados en el momento del diagnóstico (p. drenaje mediastínico, drenaje cervical, sondas torácicas); drenaje clínico de la fuga anastomótica mediante drenajes (incluida la sonda NG) en el momento del diagnóstico.
• Tratamiento primario (tratamiento dentro de las 48 horas que se pretendía realizar cuando se diagnosticó la fuga): (re)ingreso en UCI o cuidados medios/altos; régimen nulo por vía oral; tratamiento antibiótico según protocolos locales; colocación de sonda NG (con/sin succión); Reposicionamiento de sonda NG (con/sin succión); colocación de sonda a través de defecto anastomótico; colocación de endoVAC/endoSponge; colocación de stent (tipo de stent si corresponde); recorte endoscópico; colocación de sonda de alimentación nasoduodenal/nasoyeyunal; drenaje radiológico (cavidad torácica, mediastino); colocación de un tubo torácico quirúrgico junto a la cama; reoperación; enfoque de reoperación; procedimiento de reintervención (solo drenaje, sutura de la fuga; resección de la fuga y reanastomosis; reparación de anastomosis con colgajo muscular; desconexión y esofagostomía cervical; sonda de alimentación yeyunal quirúrgica).
• Tratamiento secundario (tratamiento en cualquier momento que no estaba previsto cuando se diagnosticó la fuga): tiempo desde la cirugía hasta el tratamiento secundario (días); (re)ingreso en UCI o cuidados medios/altos; régimen nulo por vía oral; tratamiento antibiótico según protocolos locales; colocación de sonda NG; reposicionamiento de la sonda NG; colocación de sonda a través de defecto anastomótico; colocación de endoVAC/endoSponge; colocación de stent (tipo de stent si corresponde); recorte endoscópico; colocación de sonda de alimentación nasoduodenal/nasoyeyunal; drenaje radiológico (cavidad torácica, mediastino); colocación de un tubo torácico quirúrgico junto a la cama; reoperación; enfoque de reoperación; procedimiento de reintervención (solo drenaje, sutura de la fuga; resección de la fuga y reanastomosis; reparación de anastomosis con colgajo muscular; desconexión y esofagostomía cervical; sonda de alimentación yeyunal quirúrgica).
• Cicatrización de la fuga: fuga anastomótica cicatrizada (evaluada mediante endoscopia, imágenes radiológicas o clínicamente). Se define que la curación clínica ocurre si un paciente se establece en alimentos sólidos). Tiempo desde el diagnóstico hasta la cicatrización de la fuga anastomótica.

Complicaciones con el grado de Clavien Dindo (lista y definiciones del ECCG, a menos que se indique lo contrario): para la neumonía, se utiliza la definición del puntaje universal de neumonía (UPS [Weijs 2016]); el índice integral de complicaciones (ICC [Slankamenac 2013]) se calcula a partir de todas las complicaciones puntuadas.

Reintervenciones: número total de intervenciones endoscópicas; número total de colocaciones de stents; número total de tratamientos endoVAC/endoSponge; número total de intervenciones radiológicas; número total de reintervenciones quirúrgicas a pie de cama (p. apertura de heridas, colocación de tubos torácicos); número total de reintervenciones quirúrgicas mínimamente invasivas; número total de reintervenciones quirúrgicas abiertas.

Duración de la estancia y mortalidad: Duración de la estancia en la UCI (días totales); readmisión en UCI; mortalidad hospitalaria; mortalidad a los 30 días; mortalidad a los 90 días; Mortalidad a los 180 días.

Costes: estimación de costes hospitalarios en función de la estancia hospitalaria, estancia en UCI y reintervenciones. Se utilizan listas de costos estandarizados.

7. ANÁLISIS

7.1 Estrategia de análisis: consideraciones generales El objetivo final del objetivo principal 1 del estudio es obtener una puntuación de la gravedad de la fuga anastomótica basada en la evidencia que refleje la influencia de los parámetros asociados a la fuga en la mortalidad a los 90 días. Esto permitirá a los investigadores describir la gravedad de la fuga en grupos de pacientes y se puede utilizar para corregir las diferencias entre los grupos con respecto a la gravedad de la fuga anastomótica. Por lo tanto, esto ayudará a realizar futuros estudios comparativos de efectividad.

Solo los factores relacionados con las características de la fuga (enumerados en el capítulo 7.3 - Lista de parámetros de estudio / Características de la fuga) y los factores relacionados con las consecuencias de la fuga para un paciente (enumerados en el capítulo 7.3 - Lista de parámetros del estudio / Parámetros del paciente en el momento del diagnóstico) ) se utilizan para componer esta partitura.

Otros parámetros importantes que probablemente sean predictivos de la mortalidad a los 90 días (p. edad, índice de comorbilidad, estado funcional preoperatorio, etc.) no se incluyen en la puntuación de gravedad, ya que pueden informarse (y corregirse) por separado. Características de funcionamiento (p. ej. tipo de resección, sitio de la anastomosis, etc.) también puede predecir la mortalidad a los 90 días si se produce una fuga de la anastomosis. Las características de la operación no se incluyen en la puntuación de gravedad, ya que es probable que estos factores también sean importantes para la estrategia de fuga anastomótica, independientemente de la gravedad de la fuga (p. la fuga de la anastomosis cervical puede requerir un tratamiento diferente al de la fuga de la anastomosis intratorácica) y nuestro objetivo es investigar esto en los otros objetivos de nuestro estudio (consulte el capítulo 3.2 - Otros objetivos del estudio). Además, uno de los otros objetivos de nuestro estudio es componer un modelo que prediga la mortalidad a los 90 días en caso de fuga anastomótica (consulte el capítulo 3.2 - Otros objetivos del estudio) y para este modelo todos los factores predictivos registrados en este estudio serán tenido en cuenta.

7.2 Objetivo principal del estudio 1 El primer objetivo principal del estudio es investigar qué factores contribuyen a la gravedad de la fuga anastomótica y componer una puntuación de la gravedad de la fuga anastomótica basada en la evidencia.

En primer lugar, se realiza un análisis univariado de los parámetros relevantes que se describen en el capítulo 7.3 - Lista de parámetros de estudio/características de fuga y en el capítulo 7.3 - Lista de parámetros de estudio/parámetros del paciente en el momento del diagnóstico. Los parámetros relevantes se ingresan en modelos de regresión logística binaria separados con mortalidad de 90 días como parámetro de resultado para explorar asociaciones en los datos. En segundo lugar, los factores que se consideran clínicamente relevantes según la literatura y/o la opinión de expertos se seleccionan para el análisis multivariante. La selección por pasos hacia atrás se utiliza para excluir valores de p>0,05 del modelo. Los resultados se presentan como odds ratio (OR) con intervalos de confianza (IC) del 95 %. Una p de 2 colas

Para investigar la influencia relativa de los parámetros de casemix (p. edad, comorbilidad, etcétera) sobre la puntuación de gravedad de la fuga, se realizará un análisis similar en el que se incluirán los parámetros de casemix (enumerados en el capítulo 7.3 - Lista de parámetros del estudio / Características del paciente y del tumor y en el capítulo 7.3 - Lista de parámetros del estudio / operación características) también se incluyen. Si se encuentra que la combinación de casos está fuertemente asociada con el resultado en relación con la puntuación de gravedad (en la medida en que la puntuación de gravedad tiene un valor adicional limitado en el modelo de regresión), se utiliza el análisis de clase latente [Rabe-Hesketh 2008]. Los parámetros utilizados para la puntuación de la gravedad de la fuga anastomótica (capítulo 7.3 - Lista de parámetros del estudio/características de la fuga y en el capítulo 7.3 - Lista de parámetros del estudio/parámetros del paciente en el momento del diagnóstico) se utilizan para crear clases de gravedad de la fuga anastomótica corregidas por casemix.

Los resultados obtenidos por los análisis descritos también se realizarán en subgrupos de pacientes sometidos a esofagectomía de McKeown, Ivor Lewis y Orringer. Al realizar este análisis de sensibilidad, investigaremos si el modelo obtenido es útil para todos los tipos de esofagectomía o si diferentes factores predicen la mortalidad a los 90 días para los diferentes tipos de esofagectomía. Si se encuentran diferencias sustanciales entre el análisis primario y este análisis de sensibilidad, se considerará la posibilidad de componer diferentes sistemas de puntuación de la gravedad de la fuga anastomótica.

Además, investigaremos e informaremos si la puntuación de gravedad de la fuga anastomótica también predice los otros parámetros de resultado. Junto con los datos del objetivo secundario del estudio (consulte el capítulo 3.2 - Otros objetivos del estudio) en el que se investigan las asociaciones entre la mortalidad a los 90 días y otros parámetros de resultado, esto permitirá definir si se pueden utilizar otros parámetros como sustitutos de la mortalidad a los 90 días. mortalidad.

7.3 Objetivo principal del estudio 2 El segundo objetivo principal del estudio es investigar qué características de la fuga anastomótica están asociadas con el éxito de diferentes tratamientos iniciales y comparar la eficacia de los diferentes tratamientos iniciales de fuga anastomótica para las fugas clasificadas según la gravedad y las características de la fuga.

En el primer análisis, los parámetros de tratamiento primario relevantes (enumerados en el capítulo 6.3 - Lista de parámetros de estudio/Tratamiento primario) son las exposiciones. La asociación entre las características de la fuga anastomótica y las características de la operación (consulte el capítulo 6.3 - Lista de parámetros de estudio/características de la fuga y el capítulo 6.3 - Lista de parámetros del estudio/características de la operación) y los parámetros de resultado (consulte el capítulo 6.1 - Parámetro de resultado primario y el capítulo 6.2 - Resultado secundario parámetros) se evaluarán para las exposiciones en el análisis de regresión. Se realiza la corrección de las características del paciente, las características del tumor y la puntuación de gravedad de la fuga anastomótica, si corresponde.

Con base en los resultados de este primer análisis, se crean subgrupos de pacientes en función de las características individuales de operación o fuga o en base a combinaciones de características. La eficacia de las estrategias de tratamiento primario se evalúa en modelos de regresión para los diferentes parámetros de resultado y se realiza la corrección de las características del paciente, las características del tumor y la puntuación de gravedad de la fuga anastomótica, si corresponde. La comparación del parámetro de resultado primario y los parámetros de resultado secundarios se expresará en términos de un riesgo relativo y los correspondientes intervalos de confianza del 95%. Una P de dos colas < 0,05 se considera estadísticamente significativa.

7.4 Otros objetivos del estudio El análisis de otros objetivos del estudio seguirá los mismos principios que se describen en el capítulo 7.2 - Objetivo principal del estudio 1 y el capítulo 7.3 objetivo principal del estudio 2. Se escribirán planes de análisis detallados y predefinidos durante la fase de preparación del estudio TENTACLE (ver Capítulo 4.3 - Cronología del estudio).

8. DECLARACIÓN ÉTICA Y APROBACIÓN REGLAMENTARIA

Este estudio se llevará a cabo de conformidad con los principios de la declaración de Helsinki. El protocolo del estudio y los documentos pertinentes han sido aprobados por el comité de ética médica del Centro Médico de la Universidad de Radboud, Nijmegen, Países Bajos. Todos los centros participantes reciben el protocolo del estudio y los documentos relevantes en enero de 2019, de modo que los centros participantes pueden solicitar la aprobación de sus comités éticos locales si es necesario de acuerdo con los protocolos éticos locales.

9. MANEJO DE DATOS

9.1 Sistema de base de datos Se utilizará el sistema de base de datos Castor (www.castoredc.com). Este sistema de base de datos de investigación médica en línea está certificado para cumplir con los estándares de seguridad internacionales y cumple con todas las regulaciones relevantes, entre las que se encuentran ICH-GCP, GDPR, HIPAA, FDA 21 CFR parte 11, ISO 27001 e ISO 9001. Puede encontrar más información y certificados de seguridad individuales en https://www.castoredc.com/security-statement.

9.2 Formulario de informe de caso (CRF) Se crea un CRF detallado desde Castor (www.castoredc.com) base de datos y proporcionada a los centros invitados (véase también el apéndice 1). El CRF incluye puntos de información con definiciones y pautas que ayudan en la puntuación adecuada de los parámetros enumerados.

9.3 Recopilación de datos e ingreso de datos Todos los datos de los pacientes serán ingresados ​​de forma anónima por o bajo la supervisión de los médicos tratantes. Hasta 4 usuarios por centro participante recibirán un nombre de usuario y contraseña de inicio de sesión de Castor y estos usuarios pueden ingresar datos en la base de datos. Además de ingresar datos por paciente individualmente, los equipos de estudio locales pueden cargar su base de datos ya existente en el sistema de base de datos Castor y agregar solo los datos adicionales que se requieren para este estudio. El equipo de estudio de TENTACLE proporcionará un breve manual paso a paso y puede brindar ayuda adicional con esto, si es necesario.

9.4 Declaración de privacidad de datos Todos los datos anónimos del estudio estarán disponibles para el equipo del estudio TENTACLE. Los datos de un centro estarán disponibles para ese centro específico solo a través del sitio web del sistema de base de datos Castor. Los datos no contendrán parámetros identificables del paciente (p. sin fecha de nacimiento, sin fecha de cirugía, etc.). En cumplimiento del Reglamento General de Protección de Datos (GDPR - EU 2016/679). Cada paciente será codificado con un número de paciente único para que los pacientes en el estudio no se puedan rastrear desde la base de datos del estudio. A los cirujanos que participan en el estudio TENTACLE se les pide que mantengan un archivo codificado con contraseña que pueda identificar a los pacientes individuales encerrados en su práctica. Los investigadores locales pueden acceder a este archivo si es necesario, por ejemplo, en caso de que una nueva pregunta de investigación relevante requiera el ingreso de datos adicionales en la base de datos.

10. PUBLICACIONES

10.1 Principales publicaciones

Nuestro objetivo es publicar dos manuscritos principales que cubran la investigación de nuestros principales objetivos de estudio:

1. Investigación de qué factores están asociados con la gravedad de la fuga anastomótica y la composición de la puntuación de gravedad de la fuga anastomótica.
2. Investigar qué características de fuga anastomótica están asociadas con el éxito de diferentes tratamientos de fuga anastomótica y comparar la efectividad de diferentes tratamientos iniciales de fuga anastomótica para fugas clasificadas según la gravedad y las características de la fuga.

10.2 Otras publicaciones Otras posibles publicaciones cubrirán los objetivos secundarios del estudio. Estos manuscritos se definirán en una etapa posterior del estudio.

10.3 Política de publicación El estudio TENTACLE abarca la autoría corporativa y todos los colaboradores que contribuyan a este estudio formarán el grupo colaborativo TENTACLE. Este grupo será coautor de todas las publicaciones en las que se utilicen los datos del estudio TENTACLE.

El comité de redacción del protocolo participa plenamente en la realización de este estudio y se incluirá como autor en las dos publicaciones principales en las que se utilicen los datos del estudio TENTACLE. Si la revista a la que se envía un manuscrito no permite el número de autores de los dos manuscritos principales, los autores se unen al grupo de colaboración en su lugar, en función de los aportes científicos durante el estudio, la redacción del manuscrito y la revisión.

11. REFERENCIAS

1. Jemal A, Bray F, Centro MM, et al. Estadísticas mundiales de cáncer. CA cancer J Clin 2011;61:69-90. Biere SS, Maas KW, Cuesta MA, van der Peet DL. Anastomosis cervical o torácica después de la esofagectomía por cáncer: una revisión sistemática y metanálisis. Dig Surg 2011;28:29-35.
2. Low DE, Alderson D, Cecconello I, et al. Consenso internacional sobre la estandarización de la recopilación de datos para las complicaciones asociadas con la esofagectomía: Grupo de consenso sobre complicaciones de la esofagectomía (ECCG). Ann Surg 2015;262:286-94.
3. Biere SS, Maas KW, Cuesta MA, van der Peet DL. Anastomosis cervical o torácica después de la esofagectomía por cáncer: una revisión sistemática y metanálisis. Cirugía Dig. 2011;28(1):29-35.
4. Saluja SS, Ray S, Pal S, et al. Ensayo aleatorizado que compara la anastomosis esofagogástrica laterolateral con grapas y suturada a mano en el cuello. J Gastrointest Surg 2012;16:1287-95.
5. Alanezi K, Urschel JD. Mortalidad secundaria a fuga anastomótica esofágica. Cirugía cardiovascular Ann Thorac. 2004;10(2):71-5.
6. Luketich JD, Pennathur A, Awais O, et al. Resultados después de la esofagectomía mínimamente invasiva: revisión de más de 1000 pacientes. Ann Surg. 2012;256(1):95-103.
7. Blackmon SH, Correa AM, Wynn B, et al. Análisis de propensión emparejada de tres técnicas para la anastomosis esofagogástrica intratorácica. Ann Thorac Surg 2007;83:1805-13; discusión 13.
8. Verstegen MPH, Bouwense SAW, van Workum F, et al. Manejo de la fuga anastomótica intratorácica y cervical después de la esofagectomía por cáncer de esófago: una revisión sistemática. Presentado en 2018.
9. Slankamenac K, Graf R, Barkun J, Puhan MA, Clavien PA. El índice integral de complicaciones: una nueva escala continua para medir la morbilidad quirúrgica. Ann Surg. 2013 julio; 258 (1): 1-7.
10. Seymour CW, Liu VX, Iwashyna TJ, et al. Evaluación de Criterios Clínicos para Sepsis: Para las Definiciones del Tercer Consenso Internacional para Sepsis y Shock Séptico (Sepsis-3). JAMA. 2016 23 de febrero; 315 (8): 762-74.
11. Weijs TJ, Seesing MF, van Rossum PS, et al. Validación interna y externa de un modelo multivariable para definir la neumonía adquirida en el hospital después de la esofagectomía. J Cirugía Gastrointestinal. 2016 abril; 20 (4): 680-7.
12. Rabe-Hesketh S, Skrondal A. Modelos clásicos de variables latentes para la investigación médica. Métodos estadísticos Med Res 2008;17:5-32