BEHANDELING VAN Anastomotische lekkage na slokdarmresectie (TENTACLE)

2. INLEIDING EN MOTIVERING

De incidentie van slokdarmkanker neemt toe, met een geschatte jaarlijkse incidentie van 480.000 gevallen wereldwijd [Jemal 2011]. Slokdarmresectie blijft de hoeksteen van de curatieve behandeling, vaak in combinatie met chemotherapie of chemoradiotherapie. Slokdarmresectie gaat echter gepaard met aanzienlijke morbiditeit en naadlekkage is een ernstige postoperatieve complicatie.

Naadlekkage wordt gedefinieerd als een "gastro-intestinaal defect over de volledige dikte waarbij slokdarm, anastomose, nietjeslijn of conduit betrokken zijn, ongeacht presentatie of identificatiemethode" volgens de definitie van de Esophagectomy Complications Consensus Group (ECCG) [Low 2015]. Er is beschreven dat naadlekkage optreedt bij 0-30%. Als naadlekkage optreedt, gaat dit gepaard met sterftecijfers variërend van 2% - 12% [Biere 2011, Saluja 2012]. Daarnaast gaat het vaak gepaard met een langdurige IC-behandeling, opnameduur in het ziekenhuis en meerdere re-interventies [Lubbers 2019, ingediend]. De impact van naadlekkage op de kwaliteit van leven is groot en gaat gepaard met een aanzienlijke belasting van ziekenhuismiddelen en -kosten [Biere 2011, Alanezi 2004, Luketich 2012, Blackmon 2007].

De behandeling van naadlekkage varieert van conservatief beheer (nul per mond, antibiotica en neussondedrainage) tot radiologische drainage, endoscopische behandeling met stents, drains of endoVAC-systemen (Vacuum Assisted Closure) en chirurgische exploratie. Een recente systematische review uitgevoerd door onze groep beoordeelde de huidige literatuur voor studies die specifiek rapporteerden over specifieke therapieën en uitkomst van naadlekkage [Verstegen 2018, ingediend]. Negentien studies met 273 patiënten werden geïncludeerd en de studies waren van lage tot matige kwaliteit. Er werd geen meta-analyse uitgevoerd vanwege de substantiële klinische heterogeniteit van de geïncludeerde studies. De belangrijkste conclusie van de review was dat vanwege kleine cohorten en klinische heterogeniteit geen evidence-based behandelstrategie kon worden samengesteld uit de huidige literatuur. Uit een retrospectieve multicenter studie bij 79 patiënten bleek dat de gebruikte behandelmodaliteit van een naadlekkage niet alleen patiëntafhankelijk, maar ook ziekenhuisafhankelijk is [Lubbers 2019, ingediend]. Tot nu toe is het beheer van een naadlekkage min of meer gebaseerd op de mening van deskundigen in plaats van op een evidence-based behandelingsalgoritme voor naadlekkage. Uit deze onderzoeken werd duidelijk dat het ontbreken van een score voor de ernst van naadlekkage het uitvoeren van robuust onderzoek naar dit onderwerp bemoeilijkt.

De ernst van de naadlekkage wordt momenteel ingedeeld op basis van de behandeling (graad I: conservatieve behandeling, graad II endoscopische of radiologische interventie en graad III chirurgische interventie) [Low 2015]. Hoewel dit scoresysteem nuttig is voor het rapporteren van de gevolgen van naadlekkage, kan het per definitie niet worden gebruikt als leidraad voor de besluitvorming wanneer naadlekkage in een klinische setting wordt gediagnosticeerd. Voorbeelden van factoren die de ernst van de naadlekkage kunnen beïnvloeden zijn de plaats van de anastomose (intrathoracaal of cervicaal), de omtrek van het defect, het oppervlak van het defect, de mate van verontreiniging (d.w.z. lokaal, mediastinaal, intrathoracaal), mate van sepsis en tijd vanaf diagnose tot therapie. Er is echter weinig bekend over de mate waarin deze en andere factoren bijdragen aan de ernst van naadlekkage. Bovendien is er een gebrek aan gegevens over welke lekkage-eigenschappen het succes van een specifieke behandeling bepalen.

3. STUDIEDOELSTELLINGEN 3.1 Hoofddoelen van de studie

1. Onderzoeken welke factoren bijdragen aan de ernst van de naadlekkage en het opstellen van een evidence-based score voor de ernst van de naadlekkage.
2. Onderzoeken welke naadlekkagekarakteristieken samenhangen met het succes van verschillende naadlekkagebehandelingen en de effectiviteit van verschillende initiële naadlekkagebehandelingen vergelijken voor lekkages geclassificeerd naar ernst en lekkarakteristieken.

3.2 Overige onderzoeksdoelen Dit is een verkennend onderzoek en relevante interacties tussen factoren zullen worden onderzocht. De volgende andere studiedoelen zijn vooraf gedefinieerd. Het resultaat zal worden geëvalueerd in termen van mortaliteit, uitgebreide complicatiesindex (CCI), aantal re-interventies, verblijfsduur en kosten.

1. Onderzoeken welke factoren geassocieerd zijn met postoperatieve mortaliteit bij patiënten met naadlekkage na slokdarmresectie en het opstellen van een model dat mortaliteit voorspelt.
2. Praktijkvariatie in de behandeling van naadlekkage bestuderen en heterogeniteit in de uitkomst evalueren.
3. Om te onderzoeken of het aantal postoperatieve dagen dat het lek wordt gediagnosticeerd verband houdt met de uitkomst.
4. Om te onderzoeken of diagnostische tests die binnen 48 uur na de diagnose naadlekkage worden uitgevoerd (bijv. CT-scan, endoscopie) zijn geassocieerd met uitkomst.
5. Onderzoeken of de tijd vanaf de diagnose tot de eerste invasieve behandeling (in een subgroep van patiënten die invasief wordt behandeld) verband houdt met de uitkomst.
6. Om te onderzoeken of de uitkomst anders is bij patiënten met naadlekkage na Ivor Lewis versus McKeown versus Orringer slokdarmresectie.
7. Om te onderzoeken of de uitkomst anders is bij patiënten die een open versus minimaal invasieve slokdarmresectie ondergaan.
8. Om te onderzoeken of de uitkomst anders is bij patiënten bij wie een omental wrap of pleurale flap werd gebruikt om de anastomose te bedekken.
9. Om de uitkomst te vergelijken bij patiënten die selectieve decontaminatie van het spijsverteringskanaal (SDD) kregen versus patiënten die geen SDD kregen.
10. Om de uitkomst te vergelijken bij patiënten bij wie de lekkage is gedraineerd door middel van postoperatieve drains op het moment van diagnose (bijv. mediastinale drain, cervicale drain, thoraxdrain) versus patiënten bij wie de lekkage niet was gedraineerd op het moment van diagnose.
11. Onderzoeken of er een verschil is in slagingspercentage en resultaat voor endoVAC's die in de slokdarm/maagsonde worden geplaatst versus endoVAC's die door het anastomosedefect worden geplaatst.

4. STUDIEONTWERP

4.1 Onderzoekstype Internationale multicenter retrospectieve cohortstudie.

4.2 Duur van het onderzoek Gegevens van een recent cohort van patiënten die een slokdarmreconstructie ondergingen van 1 januari 2011 tot 31 december 2018 zullen worden geregistreerd. De studieduur is van januari 2019 tot april 2020 (15 maanden).

4.3 Studietijdlijn

• 1 - 15 januari 2019: Database opbouw en goedkeuring van de eerste versie van het protocol.
• 16 januari 2019: Uitnodiging van chirurgen door eerste versie van protocol en CRF op te sturen (zie Hoofdstuk 5.5 - Haalbaarheid voor de chirurgen die zullen worden uitgenodigd).
• Januari 2019 - maart 2019: voorbereiding studiedocument en pilot in Radboudumc, Canisius-Wilhelmina Ziekenhuis en Ziekenhuis Groep Twente (ZGT). Protocol- en CRF-verfijning op basis van opmerkingen van pilotstudieresultaten.
• 16 maart 2019: definitief protocol en CRF worden naar de deelnemende centra gestuurd. Alle deelnemende chirurgen ontvangen een login voor de Castor-database.
• April 2019 - September 2019: Gegevensverzameling.
• September 2019 - April 2020: Analyse en manuscript schrijven.

4.4 Follow-up van patiënten De duur van de follow-up is 180 dagen.

4.5 Studiesetting Deze studie wordt uitgevoerd in een multicenter en multinationale setting. Een grote groep Nederlandse ziekenhuizen die op dit moment slokdarmresecties uitvoeren (Dutch Upper-GI Cancer Audit - DUCA groep) heeft toegestemd om deel te nemen aan dit onderzoek. De TENTACLE-studie is ook goedgekeurd door de onderzoeksgroep Oesophago-Gastric Anastomosis Audit (OGAA). Daarnaast wordt samenwerking gezocht met de European Society for Diseases of the Esophagus (ESDE) trainee chapter en het Minimally Invasive Oesophagectomy (MIO) denktankinitiatief (zie hoofdstuk 5.5 - Haalbaarheid).

5. ONDERZOEKSBEVOLKING

5.1 Populatie Alle volwassen patiënten met een naadlekkage na slokdarmreconstructie en maagbuisreconstructie voor slokdarmkanker komen in aanmerking voor inclusie.

5.2 Inclusiecriteria

Om in aanmerking te komen voor deelname aan dit onderzoek, moet een proefpersoon aan alle volgende criteria voldoen:

• 18 jaar of ouder;

• Slokdarmreconstructie en maagkanaalreconstructie voor resectabele slokdarmkanker (cT1-4aN0-3M0);
• Postoperatieve naadlekkage volgens de ECCG-definitie [Low 2015].

5.3 Uitsluitingscriteria

• Slokdarmresectie voor goedaardige ziekte;
• Noodresectie;
• Patiënten die een uitgebreide totale gastrectomie ondergaan.

5.4 Berekening van de steekproefomvang Dit is een verkennend onderzoek en op basis van gegevens zal worden onderzocht in welke mate specifieke kenmerken van naadlekkages verband houden met de ernst van het lek en hoe deze zich verhouden tot het succes van verschillende behandelingen. Daarom is er geen formele berekening van de steekproefomvang uitgevoerd. Om robuuste conclusies uit deze studie te kunnen trekken, om een ​​evidence-based score voor de ernst van naadlekkage te ontwikkelen en om een ​​solide basis te krijgen voor toekomstig onderzoek naar naadlekkage, streven we ernaar om ten minste 1000 patiënten met naadlekkage na slokdarmresectie voor kanker te includeren. .

5.5 Haalbaarheid Om het voorgestelde aantal patiënten op te nemen en gegevens te verzamelen van een internationaal patiëntencohort, streven we ernaar gegevens te verzamelen van 4 netwerken van slokdarmchirurgen. Hoewel er enige overlap is tussen deze groepen, zijn we van mening dat het uitnodigen van de 4 netwerken om deel te nemen de kans op het verkrijgen van robuuste resultaten uit dit onderzoek vergroot.

1. De Dutch Upper-GI Cancer Audit (DUCA) groep Een grote groep Nederlandse ziekenhuizen die slokdarmresecties uitvoeren, hebben toegezegd deel te nemen aan dit onderzoek. Gedurende de onderzoeksperiode van 8 jaar werden ongeveer 750 resecties per jaar uitgevoerd en de incidentie van naadlekkage was ongeveer 18%. Daarom gegevens van 1080 patiënten met naadlekkage (750*8*0,18) kan worden opgenomen vanuit Nederland.
2. De European Society for Diseases of the Esophagus (ESDE) stagiair-afdeling De ESDE-stageafdeling is een onderzoekssamenwerking die wordt beheerd door stagiair-leden van de vereniging. Centra in dit netwerk van ongeveer 20 ziekenhuizen zullen worden uitgenodigd om deel te nemen aan dit onderzoek. We schatten dat ongeveer 10 ziekenhuizen zullen deelnemen, met een gemiddelde caseload van 40 slokdarmresecties per jaar en een gemiddelde incidentie van naadlekkage van 15%. We schatten daarom dat er 480 patiënten uit deze samenwerking konden worden geïncludeerd (10*40*8*0,15).
3. De Oesophago-Gastric Anastomosis Audit (OGAA)-groep De OGAA werd opgericht in 2017 en had tot doel de patiënt en verschillen in operatietechniek die de uitkomst beïnvloeden, te identificeren. Dit wereldwijde netwerk van slokdarmchirurgen heeft een momentopnameonderzoek van 6 maanden uitgevoerd en zal tegen 31 december 2018 naar schatting 1750 gevallen omvatten. We zullen de centra in de OGAA uitnodigen om deel te nemen aan deze studie en om de gevallen bij te dragen die al in de OGAA zijn geregistreerd en om aanvullende gegevens van hun cohorten 2011-2018 bij te dragen. We schatten dat er ongeveer 263 patiënten met naadlekkage in de OGAA zullen zijn (1750*0,15). Mogelijk zullen meer casussen worden bijgedragen door de deelnemende centra als ze aanvullende gegevens uit hun cohorten 2011-2018 aanleveren.
4. Het initiatief van de denktank Minimally Invasive Oesophagectomy (MIO) De Europese MIO-denktankgroep bestaat uit leden uit ongeveer 15 Europese high-volume centra. We schatten dat elk centrum in de afgelopen 8 jaar 40 slokdarmresecties per jaar heeft uitgevoerd en met een lekkage-incidentie van ongeveer 10% zou deze groep ongeveer 480 gevallen kunnen bijdragen (15*50*8*0,10).

6. METHODEN

6.1 Primaire uitkomstparameter • Sterfte na 90 dagen

6.2 Secundaire uitkomstparameters

• Sterfte in het ziekenhuis, 30 dagen sterfte en 180 dagen sterfte.
• Uitgebreide complicatiesindex (CCI) [Slankamenac 2013].
• Totaal aantal herinterventies (endoscopisch, radiologisch, chirurgisch).
• Ziekenhuisduur, ICU-verblijfsduur en heropnamepercentages.
• Kostenraming.

6.3 Lijst met onderzoeksparameters Dit is een retrospectieve studie en we verwachten dat niet alle relevante gegevens uit de patiëntendossiers kunnen worden gehaald. Zo is een schatting van de lekomtrek of het lekoppervlak niet mogelijk zonder endoscopie en verwachten we dat niet alle patiënten een endoscopie hebben ondergaan. De verwachting is echter dat het grote aantal patiënten voldoende data zal opleveren om te analyseren of factoren met veel ontbrekende data van invloed zijn. Daarom worden deze factoren die waarschijnlijk veel ontbrekende gegevens bevatten, opgenomen in deze lijst, ook al kunnen ontbrekende gegevens vooroordelen veroorzaken.

• Ziekenhuiskenmerken: jaarlijks volume, diagnose en behandelingsstrategie door chirurg van wacht of chirurg van het bovenste deel van het maag-darmkanaal, soorten behandelingsmodaliteiten die in elk ziekenhuis worden uitgevoerd.
• Patiënt- en tumorkenmerken: operatiejaar, geslacht; leeftijd; lengte, gewicht, ASA-classificatie; Charlsson-comorbiditeitsindex; WHO-prestatiescore; Karnofsky-score; creatinine, bilirubine, bloedplaatjes (baseline, tot drie maanden voor de operatie); tumortype; tumor locatie; preoperatief T-stadium; preoperatief N-stadium; preoperatieve M-fase; neoadjuvante therapie (radiotherapie, chemotherapie, chemoradiotherapie).
• Bedieningskenmerken: resectietype (d.w.z. McKeown, Ivor Lewis, transhiataal); operatietype (totaal MIE, robot-MIE, hybride MIE, open); anastomose techniek; anastomose configuratie; plaats van anastomose; omentum wrap; pleurale flap; perioperatieve selectieve spijsverteringsontsmetting (SDD) ontvangen.
• Diagnose naadlekkage: tijd van operatie tot diagnose lekkage (dagen); beoordeling die naadlekkage diagnosticeerde; anastomosebeoordelingen uitgevoerd
• Patiëntparameters op het moment van diagnose (parameters die de diagnose het dichtst benaderen moeten worden gebruikt en parameters binnen 24 uur voorafgaand aan de diagnose kunnen worden gebruikt): diagnose op welke afdeling (chirurgische afdeling, ICU, medium care/high care, PACU); geventileerd indien op de IC; q-SOFA-score (volgt uit: veranderde mentale toestand/GCS170 µg/L, lever: bilirubine >33 µmol/L, stolling: bloedplaatjes
• Lekkagekenmerken: locatie van het lek (bijv. slokdarmgastrische anastomose, maagsonde, blinde lus); geschatte omtrek van de lekkage (0-25%, 25-50%, 50-75% en 75-100%); geschatte oppervlakte van het lek (in cm2); algehele conditie van de maagsonde (bijv. vitaal, ischemisch, necrotisch); omvang van de verontreiniging (bijv. geen, mediastinale vochtophopingen, pleuravocht of abdominale ophopingen); (postoperatieve) drains aanwezig op het moment van diagnose (bijv. mediastinale drain, cervicale drain, thoraxslangen); klinische drainage van het anastomoselek door middel van drains (inclusief NG-slang) op het moment van diagnose.
• Primaire behandeling (behandeling binnen 48 uur die bij constatering van het lek had moeten plaatsvinden): (her)opname op de IC of medium care/high care; nul oraal regime; behandeling met antibiotica volgens lokale protocollen; Plaatsing NG-buis (met/zonder afzuiging); NG-buis herpositioneren (met/zonder afzuiging); buisplaatsing door anastomose defect; plaatsing van endoVAC/endoSponge; stentplaatsing (stenttype indien van toepassing); endoscopisch knippen; plaatsing van de nasoduodenale/nasojejunale voedingssonde; radiologische drainage (borstholte, mediastinum); plaatsing van chirurgische thoraxslangen aan het bed; heroperatie; heroperatiebenadering; heroperatieprocedure (alleen drainage, hechten van het lek; resectie van het lek en re-anastomose; herstel van anastomose met spierflap; ontkoppeling en cervicale slokdarmtomie; chirurgische jejunale voedingssonde).
• Secundaire behandeling (behandeling op elk moment dat niet was bedoeld om plaats te vinden toen het lek werd gediagnosticeerd): tijd van operatie tot secundaire behandeling (dagen); (her)opname op de IC of medium care/high care; nul oraal regime; behandeling met antibiotica volgens lokale protocollen; plaatsing van NG-buizen; herpositionering van NG-buizen; buisplaatsing door anastomose defect; plaatsing van endoVAC/endoSponge; stentplaatsing (stenttype indien van toepassing); endoscopisch knippen; plaatsing van de nasoduodenale/nasojejunale voedingssonde; radiologische drainage (borstholte, mediastinum); plaatsing van chirurgische thoraxslangen aan het bed; heroperatie; heroperatiebenadering; heroperatieprocedure (alleen drainage, hechten van het lek; resectie van het lek en re-anastomose; herstel van anastomose met spierflap; ontkoppeling en cervicale slokdarmtomie; chirurgische jejunale voedingssonde).
• Lekkage genezing: naadlekkage genezen (beoordeeld door endoscopie, radiologische beeldvorming of klinisch. Klinische genezing wordt gedefinieerd als optreden als een patiënt is ingesteld op vast voedsel). Tijd tussen diagnose en genezing van het naadlekkage.

Complicaties bij Clavien Dindo-graad (ECCG-lijst en definities tenzij anders vermeld): voor pneumonie wordt de universele pneumoniescore (UPS [Weijs 2016]) definitie gebruikt; de uitgebreide complicatiesindex (CCI [Slankamenac 2013]) wordt berekend uit alle gescoorde complicaties.

Herinterventies: totaal aantal endoscopische interventies; totaal aantal stentplaatsingen; totaal aantal endoVAC/endoSponge-behandelingen; totaal aantal radiologische ingrepen; totaal aantal chirurgische herinterventies aan het bed (bijv. openen van wonden, plaatsen van thoraxslangen); totaal aantal minimaal invasieve chirurgische herinterventies; totaal aantal open chirurgische herinterventies.

Verblijfsduur en sterfte: verblijfsduur op de IC (totaal aantal dagen); IC-heropname; sterfte in het ziekenhuis; 30 dagen mortaliteit; 90 dagen mortaliteit; Sterfte van 180 dagen.

Kosten: schatting van de kosten in het ziekenhuis op basis van de opnameduur in het ziekenhuis, de opnameduur op de IC en re-interventies. Er wordt gebruik gemaakt van gestandaardiseerde kostenlijsten.

7. ANALYSE

7.1 Analysestrategie - algemene overwegingen Het uiteindelijke doel van hoofddoel 1 van het onderzoek is het verkrijgen van een wetenschappelijk onderbouwde score voor de ernst van naadlekkage die de invloed weergeeft van met lekkage verband houdende parameters op de mortaliteit na 90 dagen. Hierdoor kunnen onderzoekers de ernst van lekkage in groepen patiënten beschrijven en kan het worden gebruikt om te corrigeren voor verschillen tussen groepen met betrekking tot de ernst van naadlekkage. Dit zal daarom helpen bij het uitvoeren van toekomstige vergelijkende effectiviteitsonderzoeken.

Alleen factoren die betrekking hebben op lekkagekenmerken (vermeld in hoofdstuk 7.3 - Lijst met onderzoeksparameters / Lekkagekenmerken) en factoren die betrekking hebben op de gevolgen van het lek voor een patiënt (vermeld in hoofdstuk 7.3 - Lijst met onderzoeksparameters / Patiëntparameters op het moment van diagnose) ) worden gebruikt om deze partituur samen te stellen.

Andere belangrijke parameters die waarschijnlijk voorspellend zijn voor de mortaliteit na 90 dagen (bijv. leeftijd, comorbiditeitsindex, preoperatieve prestatiestatus, enz.) zijn niet opgenomen in de ernstscore omdat deze afzonderlijk gerapporteerd (en gecorrigeerd) kunnen worden. Bedieningskenmerken (bijv. resectietype, anastomoseplaats, etc.) kan ook voorspellend zijn voor mortaliteit na 90 dagen als naadlekkage optreedt. Operatiekenmerken zijn niet opgenomen in de ernstscore aangezien het waarschijnlijk is dat deze factoren ook belangrijk zijn voor de strategie voor naadlekkage, ongeacht de ernst van de lekkage (bijv. cervicale naadlekkage kan een andere behandeling vereisen dan intrathoracale naadlekkage) en we streven ernaar dit te onderzoeken in onze andere onderzoeksdoelen (zie hoofdstuk 3.2 - Andere onderzoeksdoelen). Daarnaast is het een van onze andere onderzoeksdoelen om een ​​model samen te stellen dat 90-dagen mortaliteit bij naadlekkage voorspelt (zie hoofdstuk 3.2 - Overige onderzoeksdoelen) en voor dit model zullen alle voorspellende factoren die in dit onderzoek zijn geregistreerd worden rekening mee gehouden.

7.2 Hoofddoel van het onderzoek 1 Het eerste hoofddoel van het onderzoek is om te onderzoeken welke factoren bijdragen aan de ernst van de naadlekkage en om een ​​evidence-based score voor de ernst van de naadlekkage samen te stellen.

Eerst wordt een univariate analyse uitgevoerd op relevante parameters die worden beschreven in hoofdstuk 7.3 - Lijst met onderzoeksparameters / Lekkagekarakteristieken en in hoofdstuk 7.3 - Lijst met onderzoeksparameters / Patiëntparameters op het moment van diagnose. Relevante parameters worden ingevoerd in aparte binaire logistische regressiemodellen met 90-dagen mortaliteit als uitkomstparameter om associaties in de data te onderzoeken. Ten tweede worden factoren die op basis van literatuur en/of de mening van deskundigen als klinisch relevant worden beschouwd, geselecteerd voor multivariate analyse. Achterwaartse stapsgewijze selectie wordt gebruikt om waarden van p>0,05 uit het model uit te sluiten. Resultaten worden gepresenteerd als odds ratio (OR) met 95% betrouwbaarheidsintervallen (BI). Een tweezijdige p

Om de relatieve invloed van casemixparameters (bijv. leeftijd, comorbiditeit etc.) op de lekkage-ernstscore wordt een soortgelijke analyse uitgevoerd in welke casemixparameters kenmerken) zijn ook inbegrepen. Als casemix zeer sterk blijkt samen te hangen met uitkomst ten opzichte van de ernstscore (voor zover de ernstscore van beperkte toegevoegde waarde is in het regressiemodel), wordt latente klasse-analyse gebruikt [Rabe-Hesketh 2008]. De parameters die worden gebruikt voor de ernstscore van de naadlekkage (hoofdstuk 7.3 - Lijst met onderzoeksparameters / Lekkagekarakteristieken en in hoofdstuk 7.3 - Lijst met onderzoeksparameters / Patiëntparameters op het moment van diagnose) worden gebruikt om casemix-gecorrigeerde klassen van de ernst van de naadlekkage te creëren.

De resultaten verkregen door de beschreven analyses zullen ook worden uitgevoerd in subgroepen van patiënten die McKeown, Ivor Lewis en Orringer slokdarmresectie ondergaan. Door deze sensitiviteitsanalyse uit te voeren, zullen we onderzoeken of het verkregen model bruikbaar is voor alle soorten slokdarmresectie of dat verschillende factoren voorspellend zijn voor 90-dagen mortaliteit voor de verschillende soorten slokdarmresectie. Als er substantiële verschillen worden gevonden tussen de primaire analyse en deze gevoeligheidsanalyse, zal de mogelijkheid worden overwogen om verschillende scoresystemen voor de ernst van de naadlekkage samen te stellen.

Daarnaast onderzoeken en rapporteren we of de ernstscore van de naadlekkage ook voorspellend is voor de andere uitkomstparameters. Samen met gegevens uit het secundaire onderzoeksdoel (zie hoofdstuk 3.2 - Overige onderzoeksdoelen) waarin associaties tussen 90-dagen mortaliteit en andere uitkomstparameters worden onderzocht, zal dit resulteren in het bepalen of andere parameters kunnen worden gebruikt als proxy voor 90-dagen sterfte.

7.3 Hoofddoel van het onderzoek 2 Het tweede hoofddoel van het onderzoek is om te onderzoeken welke kenmerken van naadlekkage samenhangen met het succes van verschillende initiële behandelingen en om de effectiviteit van verschillende initiële naadlekkagebehandelingen te vergelijken voor lekkages geclassificeerd naar ernst en lekkenmerken.

In de eerste analyse zijn relevante primaire behandelingsparameters (opgesomd in hoofdstuk 6.3 - Lijst met onderzoeksparameters / Primaire behandeling) de blootstellingen. Het verband tussen naadlekkagekarakteristieken en operatiekarakteristieken (zie hoofdstuk 6.3 - Lijst met onderzoeksparameters / Lekkagekarakteristieken en hoofdstuk 6.3 - Lijst met onderzoeksparameters / Operatiekarakteristieken) en uitkomstparameters (zie hoofdstuk 6.1 - Primaire uitkomstparameter en hoofdstuk 6.2 - Secundaire uitkomstmaat parameters) worden geëvalueerd voor de blootstellingen in regressieanalyse. Correctie voor patiëntkarakteristieken, tumorkarakteristieken en ernstscore naadlekkage wordt uitgevoerd, indien van toepassing.

Op basis van de resultaten van deze eerste analyse worden subgroepen van patiënten gecreëerd op basis van individuele operatie- of lekkagekenmerken of op basis van combinaties van kenmerken. De effectiviteit van de primaire behandelstrategieën wordt beoordeeld in een regressiemodel voor de verschillende uitkomstparameters en er wordt, indien van toepassing, gecorrigeerd voor patiëntkenmerken, tumorkenmerken en ernstscore naadlekkage. Vergelijking van de primaire uitkomstparameter en secundaire uitkomstparameters zal worden uitgedrukt in termen van een relatief risico en overeenkomstige 95% betrouwbaarheidsintervallen. Een tweezijdige P < 0,05 wordt als statistisch significant beschouwd.

7.4 Andere studiedoelen De analyse van andere studiedoelen zal dezelfde principes volgen als beschreven in hoofdstuk 7.2 - Hoofddoel van het onderzoek 1 en hoofdstuk 7.3 hoofddoel van het onderzoek 2. Gedetailleerde en vooraf gedefinieerde analyseplannen zullen worden geschreven tijdens de voorbereidingsfase van het TENTACLE-onderzoek (zie Hoofdstuk 4.3 - Studietijdlijn).

8. ETHISCHE VERKLARING EN WETTELIJKE GOEDKEURING

Deze studie zal worden uitgevoerd in overeenstemming met de principes van de verklaring van Helsinki. Het onderzoeksprotocol en relevante documenten zijn goedgekeurd door de medisch ethische commissie van het Radboud Universitair Medisch Centrum, Nijmegen, Nederland. Alle deelnemende centra ontvangen in januari 2019 het onderzoeksprotocol en relevante documenten, zodat de deelnemende centra indien nodig hun lokale ethische commissies om goedkeuring kunnen vragen volgens de lokale ethische protocollen.

9. GEGEVENSVERWERKING

9.1 Databasesysteem Er wordt gebruik gemaakt van het Castor databasesysteem (www.castoredc.com). Dit online databasesysteem voor medisch onderzoek is gecertificeerd om te voldoen aan internationale veiligheidsnormen en voldoet aan alle relevante regelgeving, waaronder ICH-GCP, GDPR, HIPAA, FDA 21 CFR part 11, ISO 27001 en ISO 9001. Meer informatie en individuele beveiligingscertificaten zijn te vinden op https://www.castoredc.com/security-statement.

9.2 Case Report Form (CRF) Er wordt een gedetailleerd CRF gemaakt vanuit de Castor (www.castoredc.com) databank en verstrekt aan de uitgenodigde centra (zie ook bijlage 1). De CRF bevat infopunten met definities en richtlijnen die helpen bij het adequaat scoren van de vermelde parameters.

9.3 Gegevensverzameling en gegevensinvoer Alle patiëntgegevens worden anoniem ingevoerd door of onder toezicht van de behandelend arts(en). Maximaal 4 gebruikers per deelnemend centrum ontvangen een gebruikersnaam en wachtwoord voor Castor-login en deze gebruikers kunnen gegevens invoeren in de database. Naast het individueel invoeren van gegevens per patiënt, kunnen lokale onderzoeksteams hun reeds bestaande database uploaden naar het Castor-databasesysteem en alleen de aanvullende gegevens toevoegen die nodig zijn voor deze studie. Het TENTACLE-onderzoeksteam zal een korte stapsgewijze handleiding verstrekken en kan hierbij indien nodig aanvullende hulp bieden.

9.4 Gegevensprivacyverklaring Alle anonieme onderzoeksgegevens zullen beschikbaar zijn voor het TENTACLE-onderzoeksteam. De gegevens van een centrum zijn alleen beschikbaar voor dat specifieke centrum via de website van het Castor-databasesysteem. De gegevens bevatten geen identificeerbare patiëntparameters (bijv. geen geboortedatum, geen operatiedatum etc.). In overeenstemming met de Algemene Verordening Gegevensbescherming (AVG - EU 2016/679). Elke patiënt wordt gecodeerd met een uniek patiëntnummer zodat patiënten in de studie onvindbaar zijn in de studiedatabase. Chirurgen die deelnemen aan de TENTACLE-studie wordt gevraagd om een ​​met een wachtwoord gecodeerd bestand bij te houden dat individuele patiënten kan identificeren die opgesloten zitten in hun praktijk. Dit bestand kan indien nodig door de lokale onderzoekers worden geraadpleegd, bijvoorbeeld als voor een relevante nieuwe onderzoeksvraag aanvullende gegevens in de database moeten worden ingevoerd.

10. PUBLICATIES

10.1 Belangrijkste publicaties

We streven ernaar twee hoofdmanuscripten te publiceren die betrekking hebben op het onderzoek van onze belangrijkste studiedoelstellingen:

1. Onderzoek welke factoren samenhangen met de ernst van de naadlekkage en de samenstelling van de score voor de ernst van de naadlekkage.
2. Onderzoek welke kenmerken van naadlekkage samenhangen met het succes van verschillende naadlekkagebehandelingen en vergelijking van de effectiviteit van verschillende initiële naadlekkagebehandelingen voor lekkages geclassificeerd naar ernst en lekkenmerken.

10.2 Andere publicaties Andere mogelijke publicaties zullen betrekking hebben op de secundaire leerdoelen. Deze manuscripten zullen in een later stadium van het onderzoek worden gedefinieerd.

10.3 Publicatiebeleid Het TENTACLE-onderzoek omarmt zakelijk auteurschap en alle medewerkers die bijdragen aan dit onderzoek zullen de TENTACLE-samenwerkingsgroep vormen. Deze groep zal co-auteur zijn van alle publicaties waarin TENTACLE-onderzoeksgegevens worden gebruikt.

De commissie voor het schrijven van protocollen is volledig betrokken bij de uitvoering van dit onderzoek en zal als auteurs worden opgenomen in beide hoofdpublicatie(s) waarin de gegevens van het TENTACLE-onderzoek worden gebruikt. Als het tijdschrift waarbij een manuscript wordt ingediend het aantal auteurs van de twee belangrijkste manuscripten niet toestaat, sluiten auteurs zich aan bij de samenwerkingsgroep, op basis van wetenschappelijke input tijdens de studie, het schrijven en reviseren van het manuscript.

11. REFERENTIES

1. Jemal A, Bray F, Center MM, et al. Wereldwijde kankerstatistieken. CA kanker J Clin 2011;61:69-90.Biere SS, Maas KW, Cuesta MA, van der Peet DL. Cervicale of thoracale anastomose na slokdarmresectie voor kanker: een systematische review en meta-analyse. Dig Surg 2011;28:29-35.
2. Laag DE, Alderson D, Cecconello I, et al. Internationale consensus over standaardisatie van gegevensverzameling voor complicaties in verband met slokdarmresectie: Consensusgroep voor slokdarmresectie (ECCG). Ann Surg2015;262:286-94.
3. Biere SS, Maas KW, Cuesta MA, van der Peet DL. Cervicale of thoracale anastomose na slokdarmresectie voor kanker: een systematische review en meta-analyse. Graaf Surg. 2011;28(1):29-35.
4. Saluja SS, Ray S, Pal S, et al. Gerandomiseerde studie waarin side-to-side geniete en met de hand genaaide slokdarm-gastrische anastomose in de nek werden vergeleken. J Gastro-intest Surg 2012;16:1287-95.
5. Alanezi K, Urschel JD. Sterfte secundair aan slokdarm-anastomoselekkage. Ann Thorac Cardiovasc Surg. 2004;10(2):71-5.
6. Luketich JD, Pennathur A, Awais O, et al. Uitkomsten na minimaal invasieve slokdarmresectie: beoordeling van meer dan 1000 patiënten. Ann Surg. 2012;256(1):95-103.
7. Blackmon SH, Correa AM, Wynn B, et al. Propensity-matched analyse van drie technieken voor intrathoracale oesofagogastrische anastomose. Ann Thorac Surg 2007;83:1805-13; discussie 13.
8. Verstegen MPH, Bouwense SAW, van Workum F, et al. Beheer van intrathoracale en cervicale naadlekkage na slokdarmresectie voor slokdarmkanker: een systematische review. Ingezonden 2018.
9. Slankamenac K, Graf R, Barkun J, Puhan MA, Clavien PA. De uitgebreide complicatie-index: een nieuwe continue schaal om chirurgische morbiditeit te meten. Ann Surg. 2013 juli;258(1):1-7.
10. Seymour CW, Liu VX, Iwashyna TJ, et al. Beoordeling van klinische criteria voor sepsis: voor de derde internationale consensusdefinities voor sepsis en septische shock (sepsis-3). JAMA. 23 februari 2016;315(8):762-74.
11. Weijs TJ, Seesing MF, van Rossum PS, et al. Interne en externe validatie van een multivariabel model om in het ziekenhuis opgelopen longontsteking na slokdarmresectie te definiëren. J Gastro-intest Surg. 2016 april;20(4):680-7.
12. Rabe-Hesketh S, Skkrondal A. Klassieke latente variabele modellen voor medisch onderzoek. Stat Methoden Med Res 2008;17:5-32