TRAITEMENT DE LA FUITE ANASTOMOTIQUE APRÈS ŒSOPHAGECTOMIE (TENTACLE)

2. INTRODUCTION ET JUSTIFICATION

L'incidence du cancer de l'œsophage est en augmentation, avec une incidence annuelle estimée à 480 000 cas dans le monde [Jemal 2011]. L'œsophagectomie reste la pierre angulaire du traitement curatif, souvent en association avec une chimiothérapie ou une chimioradiothérapie. Cependant, l'œsophagectomie est associée à une morbidité considérable et la fuite anastomotique est une complication postopératoire sévère.

La fuite anastomotique est définie comme une « anomalie gastro-intestinale de pleine épaisseur impliquant l'œsophage, l'anastomose, la ligne d'agrafage ou le conduit, quelle que soit la présentation ou la méthode d'identification », selon la définition de l'Esophagectomy Complications Consensus Group (ECCG) [Low 2015]. Une fuite anastomotique a été décrite comme se produisant dans 0 à 30 %. Si une fuite anastomotique se produit, elle est associée à des taux de mortalité allant de 2 % à 12 % [Biere 2011, Saluja 2012]. De plus, il est souvent associé à un traitement prolongé en USI, à la durée du séjour à l'hôpital et à de multiples réinterventions [Lubbers 2019, soumis]. L'impact de la fuite anastomotique sur la qualité de vie est élevé et il est associé à une charge importante en termes de ressources et de coûts hospitaliers [Biere 2011, Alanezi 2004, Luketich 2012, Blackmon 2007].

Le traitement de la fuite anastomotique va de la prise en charge conservatrice (néant par bouche, antibiotiques et drainage par sonde nasogastrique) au drainage radiologique, au traitement endoscopique avec des stents, des drains ou des systèmes endoVAC (Vacuum Assisted Closure) et à l'exploration chirurgicale. Une revue systématique récente réalisée par notre groupe a évalué la littérature actuelle pour les études qui rapportaient spécifiquement des thérapies spécifiques et les résultats de la fuite anastomotique [Verstegen 2018, soumis]. Dix-neuf études portant sur 273 patients ont été incluses et les études étaient de qualité faible à modérée. Aucune méta-analyse n'a été effectuée en raison de l'hétérogénéité clinique substantielle des études incluses. La principale conclusion de la revue était qu'en raison de la petite taille des cohortes et de l'hétérogénéité clinique, aucune stratégie de traitement fondée sur des données probantes ne pouvait être élaborée à partir de la littérature actuelle. Une étude multicentrique rétrospective de 79 patients a révélé que la modalité de traitement utilisée d'une fuite anastomotique est non seulement dépendante du patient, mais également dépendante de l'hôpital [Lubbers 2019, soumis]. Jusqu'à présent, la prise en charge d'une fuite anastomotique est plus ou moins basée sur l'opinion d'experts plutôt que sur un algorithme de traitement des fuites anastomotiques fondé sur des preuves. À partir de ces études, il est devenu évident que l'absence d'un score de sévérité de la fuite anastomotique complique la réalisation de recherches solides sur ce sujet.

La sévérité de la fuite anastomotique est actuellement graduée en fonction de son traitement (grade I : traitement conservateur, intervention endoscopique ou radiologique de grade II et intervention chirurgicale de grade III) [Low 2015]. Bien que ce système de notation soit utile pour signaler les conséquences d'une fuite anastomotique, par définition, il ne peut pas être utilisé pour guider la prise de décision lorsqu'une fuite anastomotique est diagnostiquée dans un cadre clinique. Des exemples de facteurs pouvant influencer la gravité de la fuite anastomotique sont l'emplacement de l'anastomose (intrathoracique ou cervicale), la circonférence du défaut, la surface du défaut, l'étendue de la contamination (c. locale, médiastinale, intrathoracique), le degré de sepsis et le délai entre le diagnostic et le traitement. Cependant, on sait peu de choses sur la mesure dans laquelle ces facteurs et d'autres contribuent à la gravité de la fuite anastomotique. De plus, il y a peu de données sur les caractéristiques de fuite qui dictent le succès d'un traitement spécifique.

3. OBJECTIFS DE L'ETUDE 3.1 Principaux objectifs de l'étude

1. Étudier les facteurs qui contribuent à la sévérité des fuites anastomotiques et composer un score de sévérité des fuites anastomotiques basé sur des preuves.
2. Étudier quelles caractéristiques de fuite anastomotique sont associées au succès de différents traitements de fuite anastomotique et comparer l'efficacité de différents traitements initiaux de fuite anastomotique pour les fuites classées en fonction de la gravité et des caractéristiques de fuite.

3.2 Autres objectifs de l'étude Il s'agit d'une étude exploratoire et les interactions pertinentes entre les facteurs seront étudiées. Les autres objectifs d'étude suivants sont prédéfinis. Les résultats seront évalués en termes de mortalité, d'indice global de complications (ICC), de nombre de réinterventions, de durée de séjour et de coûts.

1. Étudier les facteurs associés à la mortalité postopératoire chez les patients présentant une fuite anastomotique après œsophagectomie et composer un modèle qui prédit la mortalité.
2. Étudier la variation de la pratique dans le traitement de la fuite anastomotique et évaluer l'hétérogénéité de ses résultats.
3. Déterminer si le nombre de jours postopératoires où la fuite est diagnostiquée est associé au résultat.
4. Déterminer si les tests diagnostiques effectués dans les 48 heures suivant le diagnostic de fuite anastomotique (par ex. tomodensitométrie, endoscopie) sont associés au résultat.
5. Étudier si le temps écoulé entre le diagnostic et le premier traitement invasif (dans un sous-groupe de patients traités de manière invasive) est associé au résultat.
6. Étudier si les résultats sont différents chez les patients présentant une fuite anastomotique après une œsophagectomie Ivor Lewis versus McKeown versus Orringer.
7. Déterminer si les résultats sont différents chez les patients subissant une œsophagectomie ouverte ou mini-invasive.
8. Rechercher si les résultats sont différents chez les patients chez qui un enveloppement omental de lambeau pleural a été utilisé pour couvrir l'anastomose.
9. Comparer les résultats chez les patients recevant une décontamination sélective du tube digestif (SDD) par rapport aux patients qui n'ont pas reçu de SDD.
10. Comparer les résultats chez les patients dont la fuite est drainée par des drains postopératoires au moment du diagnostic (par ex. drain médiastinal, drain cervical, drain thoracique) par rapport aux patients dont la fuite n'avait pas été drainée au moment du diagnostic.
11. Étudier s'il existe une différence dans le taux de réussite et les résultats pour les endoVAC placés dans l'œsophage/la sonde gastrique par rapport aux endoVAC placés à travers le défaut anastomotique.

4. CONCEPTION DE L'ÉTUDE

4.1 Type d'étude Étude de cohorte rétrospective multicentrique internationale.

4.2 Durée de l'étude Les données d'une cohorte récente de patients ayant subi une œsophagectomie avec reconstruction du tube gastrique du 1er janvier 2011 au 31 décembre 2018 seront enregistrées. La durée de l'étude sera de janvier 2019 à avril 2020 (15 mois).

4.3 Calendrier de l'étude

• 1er janvier - 15 janvier 2019 : Construction de la base de données et approbation de la première version du protocole.
• 16 janvier 2019 : Invitation des chirurgiens par envoi de la première version du protocole et du CRF (voir Chapitre 5.5 - Faisabilité pour les chirurgiens qui seront invités).
• Janvier 2019 - mars 2019 : préparation du document d'étude et pilote à Radboudumc, hôpital Canisius-Wilhelmina et groupe hospitalier Twente (ZGT). Raffinement du protocole et du CRF basé sur les commentaires des résultats de l'étude pilote.
• 16 mars 2019 : Le protocole final et le CRF sont envoyés aux centres participants. Tous les chirurgiens participants reçoivent une connexion à la base de données Castor.
• Avril 2019 - Septembre 2019 : Collecte des données.
• Septembre 2019 - Avril 2020 : Analyse et rédaction manuscrite.

4.4 Suivi des patients La durée du suivi sera de 180 jours.

4.5 Cadre de l'étude Cette étude sera réalisée dans un cadre multicentrique et multinational. Un grand groupe d'hôpitaux néerlandais qui pratiquent actuellement des œsophagectomies (Dutch Upper-GI Cancer Audit - DUCA group) ont consenti à participer à cette étude. L'étude TENTACLE a également été approuvée par le groupe d'étude Oesophago-Gastric Anastomosis Audit (OGAA). En outre, une collaboration est recherchée avec le chapitre des stagiaires de la Société européenne pour les maladies de l'œsophage (ESDE) et l'initiative du groupe de réflexion sur l'œsophagectomie mini-invasive (MIO) (voir chapitre 5.5 - Faisabilité).

5. POPULATION ÉTUDIÉE

5.1 Population Tous les patients adultes présentant une fuite anastomotique après œsophagectomie et reconstruction du conduit gastrique pour cancer de l'œsophage peuvent être inclus.

5.2 Critères d'inclusion

Pour pouvoir participer à cette étude, un sujet doit répondre à tous les critères suivants :

• Âgé de 18 ans ou plus ;

• Œsophagectomie et reconstruction du conduit gastrique pour le cancer de l'œsophage résécable (cT1-4aN0-3M0) ;
• Fuite anastomotique postopératoire selon la définition ECCG [Low 2015].

5.3 Critères d'exclusion

• Oesophagectomie pour maladie bénigne ;
• Résection d'urgence ;
• Patients subissant une gastrectomie totale étendue.

5.4 Calcul de la taille de l'échantillon Il s'agit d'une étude exploratoire et les données seront utilisées pour déterminer dans quelle mesure les caractéristiques spécifiques des fuites anastomotiques sont associées à la gravité de la fuite et comment elles sont liées à la réussite des différents traitements. Par conséquent, aucun calcul formel de la taille de l'échantillon n'a été effectué. Afin de pouvoir tirer des conclusions solides de cette étude, de développer un score de gravité de la fuite anastomotique basé sur des preuves et d'acquérir une base solide pour les futures recherches liées à la fuite anastomotique, nous visons à inclure au moins 1000 patients présentant une fuite anastomotique après œsophagectomie pour cancer .

5.5 Faisabilité Afin d'inclure le nombre de patients proposé et de collecter les données d'une cohorte internationale de patients, nous visons à acquérir les données de 4 réseaux de chirurgiens oesophagiens. Bien qu'il y ait un certain chevauchement entre ces groupes, nous pensons qu'inviter les 4 réseaux à participer optimisera les chances d'obtenir des résultats solides de cette étude.

1. Le groupe Dutch Upper-GI Cancer Audit (DUCA) Un grand groupe d'hôpitaux néerlandais pratiquant des œsophagectomies ont accepté de participer à cette étude. Au cours de la période d'étude de 8 ans, environ 750 résections ont été réalisées par an et l'incidence des fuites anastomotiques était d'environ 18 %. Par conséquent, les données de 1080 patients présentant une fuite anastomotique (750*8*0,18) peut être inclus depuis les Pays-Bas.
2. Section des stagiaires de la Société européenne pour les maladies de l'œsophage (ESDE) La section des stagiaires de l'ESDE est une collaboration de recherche gérée par des membres stagiaires de la société. Les centres de ce réseau d'une vingtaine d'hôpitaux seront invités à participer à cette étude. Nous estimons qu'environ 10 hôpitaux participeront, avec une charge de travail moyenne de 40 œsophagectomies par an et une incidence moyenne de fuite anastomotique de 15 %. Nous estimons donc que 480 patients pourraient être inclus à partir de cette collaboration (10*40*8*0,15).
3. Le groupe Oesophago-Gastric Anastomosis Audit (OGAA) L'OGAA a été créé en 2017 et visait à identifier les patients et les différences de technique opératoire qui influencent les résultats. Ce réseau mondial de chirurgiens de l'œsophage a réalisé une étude instantanée de 6 mois et comprendra environ 1750 cas d'ici le 31 décembre 2018. Nous inviterons les centres de l'OGAA à participer à cette étude et à apporter les cas déjà enregistrés à l'OGAA et à apporter des données supplémentaires de leurs cohortes 2011-2018. Nous estimons qu'il y aura environ 263 patients présentant une fuite anastomotique dans l'OGAA (1 750 * 0,15). Il est possible que davantage de cas soient fournis par les centres participants s'ils fournissent des données supplémentaires à partir de leurs cohortes 2011-2018.
4. L'initiative du groupe de réflexion sur l'œsophagectomie minimalement invasive (MIO) Le groupe de réflexion européen MIO comprend des membres d'environ 15 centres européens à volume élevé. Nous estimons qu'au cours des 8 dernières années, chaque centre a pratiqué 40 œsophagectomies par an et avec une incidence de fuite d'environ 10 %, ce groupe pourrait contribuer à environ 480 cas (15*50*8*0,10).

6. MÉTHODES

6.1 Paramètre de résultat principal • Mortalité à 90 jours

6.2 Paramètres de résultats secondaires

• Mortalité hospitalière, mortalité à 30 jours et mortalité à 180 jours.
• Index complet des complications (ICC) [Slankamenac 2013].
• Nombre total de réinterventions (endoscopiques, radiologiques, chirurgicales).
• Durée du séjour à l'hôpital, durée du séjour en unité de soins intensifs et taux de réadmission.
• Estimation du coût.

6.3 Liste des paramètres de l'étude Il s'agit d'une étude rétrospective et nous nous attendons à ce que toutes les données pertinentes ne puissent pas être obtenues à partir des dossiers des patients. Par exemple, l'estimation de la circonférence ou de la surface de fuite ne sera pas possible sans endoscopie et nous nous attendons à ce que tous les patients n'aient pas subi d'endoscopie. Cependant, on s'attend à ce que le grand nombre de patients fournisse suffisamment de données pour analyser si les facteurs avec beaucoup de données manquantes ont une influence. Par conséquent, ces facteurs qui sont susceptibles d'avoir beaucoup de données manquantes sont repris dans cette liste, même si les données manquantes peuvent introduire un biais.

• Caractéristiques de l'hôpital : volume annuel, diagnostic et stratégie de traitement par chirurgien de garde ou chirurgien gastro-intestinal supérieur, types de modalités de traitement effectuées dans chaque hôpital.
• Caractéristiques du patient et de la tumeur : année de chirurgie, sexe ; âge; longueur, poids, classification ASA ; indice de comorbidité de Charlsson ; score de performance de l'OMS ; note de Karnofsky ; créatinine, bilirubine, plaquettes (au départ, jusqu'à trois mois avant l'opération) ; type de tumeur ; emplacement de la tumeur ; stade T préopératoire ; stade N préopératoire ; stade M préopératoire ; thérapie néoadjuvante (radiothérapie, chimiothérapie, chimioradiothérapie).
• Caractéristiques de fonctionnement : type de résection (c'est-à-dire McKeown, Ivor Lewis, transhiatale); type d'exploitation (MIE total, MIE robotique, MIE hybride, ouvert); technique anastomotique; configuration anastomotique ; site d'anastomose; enveloppement omental; lambeau pleural ; décontamination digestive sélective (SDD) périopératoire reçue.
• Diagnostic de fuite anastomotique : délai entre la chirurgie et le diagnostic de fuite (jours) ; évaluation qui a diagnostiqué une fuite anastomotique ; évaluations d'anastomose réalisées
• Paramètres du patient au moment du diagnostic (les paramètres les plus proches des diagnostics doivent être utilisés et les paramètres dans les 24 heures précédant le diagnostic peuvent être utilisés) : diagnostiqué dans quel service (service chirurgical, soins intensifs, soins moyens/hauts soins, PACU) ; ventilé si aux soins intensifs ; Score q-SOFA (déduit de : état mental altéré/GCS170 µg/L, foie : bilirubine >33µmol/L, coagulation : plaquettes
• Caractéristiques de fuite : emplacement de la fuite (par ex. anastomose œsogastrique, sonde gastrique, boucle aveugle) ; circonférence estimée de la fuite (0-25 %, 25-50 %, 50-75 % et 75-100 %) ; surface estimée de la fuite (en cm2) ; état général de la sonde gastrique (par ex. vital, ischémique, nécrotique) ; l'étendue de la contamination (par ex. aucune, collections de liquide médiastinal, liquide pleural ou collections abdominales) ; (postopératoire) drains en place au moment du diagnostic (par ex. drain médiastinal, drain cervical, drains thoraciques) ; drainage clinique de la fuite anastomotique par drains (dont sonde NG) au moment du diagnostic.
• Traitement primaire (traitement dans les 48 heures qui devait avoir lieu lorsque la fuite a été diagnostiquée) : (ré-)admission en soins intensifs ou en soins moyens/élevés ; régime nul par voie orale ; traitement antibiotique selon les protocoles locaux ; Placement du tube NG (avec/sans aspiration) ; Repositionnement du tube NG (avec/sans aspiration) ; placement du tube à travers le défaut anastomotique ; placement endoVAC/endoSponge ; mise en place d'un stent (type de stent, le cas échéant) ; coupure endoscopique; mise en place d'une sonde d'alimentation nasoduodénale/nasojéjunale ; drainage radiologique (cavité thoracique, médiastin); mise en place d'un drain thoracique chirurgical au chevet du patient ; réopération ; approche de réintervention ; procédure de réintervention (drainage seul, suture de la fuite ; résection de la fuite et ré-anastomose ; réparation de l'anastomose avec lambeau musculaire ; déconnexion et oesophagostomie cervicale ; sonde jéjunale chirurgicale).
• Traitement secondaire (traitement à tout moment qui n'était pas prévu au moment du diagnostic de la fuite) : délai entre la chirurgie et le traitement secondaire (jours) ; (ré-) admission en soins intensifs ou en soins moyens/élevés ; régime nul par voie orale ; traitement antibiotique selon les protocoles locaux ; placement du tube NG ; repositionnement du tube NG ; placement du tube à travers le défaut anastomotique ; placement endoVAC/endoSponge ; mise en place d'un stent (type de stent, le cas échéant) ; coupure endoscopique; mise en place d'une sonde d'alimentation nasoduodénale/nasojéjunale ; drainage radiologique (cavité thoracique, médiastin); mise en place d'un drain thoracique chirurgical au chevet du patient ; réopération ; approche de réintervention ; procédure de réintervention (drainage seul, suture de la fuite ; résection de la fuite et ré-anastomose ; réparation de l'anastomose avec lambeau musculaire ; déconnexion et oesophagostomie cervicale ; sonde jéjunale chirurgicale).
• Cicatrisation de la fuite : cicatrisation de la fuite anastomotique (évaluée par endoscopie, imagerie radiologique ou clinique). La guérison clinique est définie comme se produisant si le patient est réglé sur des aliments solides). Délai entre le diagnostic et la cicatrisation de la fuite anastomotique.

Complications avec le grade Clavien Dindo (liste ECCG et définitions sauf mention contraire) : pour les pneumonies, la définition du score universel de pneumonie (UPS [Weijs 2016]) est utilisée ; l'index global des complications (CCI [Slankamenac 2013]) est calculé à partir de toutes les complications notées.

Réinterventions : nombre total d'interventions endoscopiques ; nombre total de poses de stent ; nombre total de traitements endoVAC/endoSponge ; nombre total d'interventions radiologiques ; nombre total de réinterventions chirurgicales au chevet du patient (par ex. ouverture des plaies, placement des drains thoraciques) ; nombre total de réinterventions chirurgicales mini-invasives ; nombre total de réinterventions chirurgicales ouvertes.

Durée du séjour et mortalité : durée du séjour en unité de soins intensifs (nombre total de jours) ; réadmission en unité de soins intensifs ; mortalité hospitalière; mortalité à 30 jours ; mortalité à 90 jours ; mortalité à 180 jours.

Coûts : estimation des coûts à l'hôpital en fonction de la durée du séjour à l'hôpital, de la durée du séjour en USI et des réinterventions. Des listes de coûts standardisées sont utilisées.

7. ANALYSE

7.1 Stratégie d'analyse - considérations générales Le but ultime de l'objectif principal 1 de l'étude est d'obtenir un score de sévérité des fuites anastomotiques basé sur des preuves qui reflète l'influence des paramètres associés aux fuites sur la mortalité à 90 jours. Cela permettra aux chercheurs de décrire la gravité des fuites dans des groupes de patients et peut être utilisé pour corriger les différences entre les groupes concernant la gravité des fuites anastomotiques. Cela aidera donc à effectuer de futures études comparatives d'efficacité.

Seuls les facteurs qui concernent les caractéristiques de fuite (énumérés au chapitre 7.3 - Liste des paramètres de l'étude / Caractéristiques de fuite) et les facteurs qui concernent les conséquences de la fuite pour un patient (énumérés au chapitre 7.3 - Liste des paramètres de l'étude / Paramètres du patient au moment du diagnostic ) sont utilisés pour composer cette partition.

D'autres paramètres importants susceptibles d'être prédictifs de la mortalité à 90 jours (par ex. âge, indice de comorbidité, état de performance préopératoire, etc.) ne sont pas inclus dans le score de gravité car ils peuvent être rapportés (et corrigés) séparément. Caractéristiques de fonctionnement (par ex. type de résection, site anastomotique, etc.) peuvent également être prédictifs de la mortalité à 90 jours en cas de fuite anastomotique. Les caractéristiques de l'opération ne sont pas incluses dans le score de gravité car il est probable que ces facteurs soient également importants pour la stratégie de fuite anastomotique, quelle que soit la gravité de la fuite (par ex. la fuite anastomotique cervicale peut nécessiter un traitement différent de la fuite anastomotique intrathoracique) et nous visons à étudier cela dans nos autres objectifs d'étude (voir chapitre 3.2 - Autres objectifs d'étude). De plus, c'est l'un des autres objectifs de notre étude de composer un modèle qui prédit la mortalité à 90 jours en cas de fuite anastomotique (voir chapitre 3.2 - Autres objectifs de l'étude) et pour ce modèle tous les facteurs prédictifs qui sont enregistrés dans cette étude seront pris en compte.

7.2 Objectif principal de l'étude 1 Le premier objectif principal de l'étude est d'étudier les facteurs qui contribuent à la sévérité de la fuite anastomotique et de composer un score de sévérité de la fuite anastomotique fondé sur des preuves.

Dans un premier temps, une analyse univariée est effectuée sur les paramètres pertinents qui sont décrits au chapitre 7.3 - Liste des paramètres de l'étude / Caractéristiques de fuite et au chapitre 7.3 - Liste des paramètres de l'étude / Paramètres du patient au moment du diagnostic. Les paramètres pertinents sont entrés dans des modèles de régression logistique binaire séparés avec la mortalité à 90 jours comme paramètre de résultat afin d'explorer les associations dans les données. Deuxièmement, les facteurs considérés comme cliniquement pertinents sur la base de la littérature et/ou de l'opinion d'experts sont sélectionnés pour une analyse multivariée. La sélection pas à pas vers l'arrière est utilisée pour exclure les valeurs de p>0,05 du modèle. Les résultats sont présentés sous forme de rapport de cotes (OR) avec des intervalles de confiance (IC) à 95 %. Un p à 2 queues

Afin d'étudier l'influence relative des paramètres de casemix (par ex. âge, comorbidité, etc.) sur le score de sévérité des fuites, une analyse similaire sera effectuée dans laquelle les paramètres de casemix (listés dans (listés au chapitre 7.3 - Liste des paramètres de l'étude / Caractéristiques du patient et de la tumeur et au chapitre 7.3 - Liste des paramètres de l'étude / opération caractéristiques) sont également inclus. S'il s'avère que le casemix est très fortement associé au résultat par rapport au score de gravité (dans la mesure où le score de gravité a une valeur supplémentaire limitée dans le modèle de régression), une analyse de classe latente est utilisée [Rabe-Hesketh 2008]. Les paramètres utilisés pour le score de sévérité de la fuite anastomotique (chapitre 7.3 - Liste des paramètres de l'étude / Caractéristiques de la fuite et au chapitre 7.3 - Liste des paramètres de l'étude / Paramètres du patient au moment du diagnostic) sont utilisés pour créer des classes de sévérité de la fuite anastomotique corrigées du casemix.

Les résultats obtenus par les analyses décrites seront également effectués dans des sous-groupes de patients subissant une œsophagectomie de McKeown, Ivor Lewis et Orringer. En effectuant cette analyse de sensibilité, nous étudierons si le modèle obtenu est utile pour tous les types d'œsophagectomie ou si différents facteurs sont prédictifs de la mortalité à 90 jours pour les différents types d'œsophagectomie. Si des différences substantielles sont trouvées entre l'analyse primaire et cette analyse de sensibilité, la possibilité de composer différents systèmes de notation de la sévérité des fuites anastomotiques sera envisagée.

De plus, nous étudierons et rapporterons si le score de gravité de la fuite anastomotique est également prédictif des autres paramètres de résultat. Avec les données de l'objectif secondaire de l'étude (voir chapitre 3.2 - Autres objectifs de l'étude) dans lequel les associations entre la mortalité à 90 jours et d'autres paramètres de résultats sont étudiées, cela aboutira à définir si d'autres paramètres peuvent être utilisés comme approximation de la mortalité à 90 jours. mortalité.

7.3 Objectif principal de l'étude 2 Le deuxième objectif principal de l'étude est d'étudier quelles caractéristiques de fuite anastomotique sont associées au succès de différents traitements initiaux et de comparer l'efficacité de différents traitements initiaux de fuite anastomotique pour les fuites classées en fonction de leur gravité et de leurs caractéristiques.

En première analyse, les paramètres de traitement primaire pertinents (énumérés au chapitre 6.3 - Liste des paramètres de l'étude / Traitement primaire) sont les expositions. L'association entre les caractéristiques de fuite anastomotique et les caractéristiques de fonctionnement (voir chapitre 6.3 - Liste des paramètres d'étude / Caractéristiques de fuite et chapitre 6.3 - Liste des paramètres d'étude / Caractéristiques de fonctionnement) et les paramètres de résultat (voir chapitre 6.1 - Paramètre de résultat principal et chapitre 6.2 - Résultat secondaire paramètres) seront évalués pour les expositions dans l'analyse de régression. Une correction des caractéristiques du patient, des caractéristiques de la tumeur et du score de gravité de la fuite anastomotique est effectuée, le cas échéant.

Sur la base des résultats de cette première analyse, des sous-groupes de patients sont créés en fonction des caractéristiques individuelles de fonctionnement ou de fuite ou en fonction de combinaisons de caractéristiques. L'efficacité des stratégies de traitement primaires est évaluée dans un modèle de régression pour les différents paramètres de résultats et une correction des caractéristiques du patient, des caractéristiques de la tumeur et du score de sévérité de la fuite anastomotique est effectuée, le cas échéant. La comparaison du paramètre de résultat principal et des paramètres de résultat secondaires sera exprimée en termes de risque relatif et d'intervalles de confiance à 95 % correspondants. Un P bilatéral < 0,05 est considéré comme statistiquement significatif.

7.4 Autres objectifs de l'étude L'analyse des autres objectifs de l'étude suivra les mêmes principes que ceux décrits au chapitre 7.2 - Objectif principal de l'étude 1 et au chapitre 7.3 objectif principal de l'étude 2. Des plans d'analyse détaillés et prédéfinis seront rédigés lors de la phase de préparation de l'étude TENTACLE (voir Chapitre 4.3 - Chronologie de l'étude).

8. DÉCLARATION ÉTHIQUE ET APPROBATION RÉGLEMENTAIRE

Cette étude sera menée dans le respect des principes de la déclaration d'Helsinki. Le protocole d'étude et les documents pertinents ont été approuvés par le comité d'éthique médicale du Radboud University Medical Center, Nijmegen, Pays-Bas. Tous les centres participants reçoivent le protocole d'étude et les documents pertinents en janvier 2019, afin que les centres participants puissent demander l'approbation de leurs comités d'éthique locaux si nécessaire, conformément aux protocoles d'éthique locaux.

9. TRAITEMENT DES DONNÉES

9.1 Système de base de données Le système de base de données Castor (www.castoredc.com) sera utilisé. Ce système de base de données de recherche médicale en ligne est certifié conforme aux normes de sécurité internationales et est conforme à toutes les réglementations pertinentes, parmi lesquelles ICH-GCP, GDPR, HIPAA, FDA 21 CFR part 11, ISO 27001 et ISO 9001. Plus d'informations et des certificats de sécurité individuels peuvent être trouvés sur https://www.castoredc.com/security-statement.

9.2 Formulaire de rapport de cas (CRF) Un CRF détaillé est créé à partir du Castor (www.castoredc.com) base de données et fournies aux centres invités (voir aussi annexe 1). Le CRF comprend des points d'information avec des définitions et des lignes directrices qui aident à une notation adéquate des paramètres énumérés.

9.3 Collecte et saisie des données Toutes les données des patients seront saisies de manière anonyme par ou sous la supervision du ou des médecins traitants. Jusqu'à 4 utilisateurs par centre participant recevront un nom d'utilisateur et un mot de passe de connexion Castor et ces utilisateurs pourront entrer des données dans la base de données. En plus de saisir les données par patient individuellement, les équipes d'étude locales peuvent télécharger leur base de données déjà existante dans le système de base de données Castor et ajouter uniquement les données supplémentaires requises pour cette étude. L'équipe d'étude TENTACLE fournira un court manuel étape par étape et pourra fournir une aide supplémentaire à ce sujet, si nécessaire.

9.4 Déclaration de confidentialité des données Toutes les données d'étude anonymes seront disponibles pour l'équipe d'étude TENTACLE. Les données d'un centre seront disponibles pour ce centre spécifique uniquement via le site Web du système de base de données Castor. Les données ne contiendront pas de paramètres identifiables du patient (par ex. pas de date de naissance, pas de date de chirurgie, etc.). Conformément au Règlement Général sur la Protection des Données (RGPD - UE 2016/679). Chaque patient sera codé avec un numéro de patient unique afin que les patients de l'étude soient introuvables à partir de la base de données de l'étude. Les chirurgiens qui participent à l'étude TENTACLE sont invités à conserver un fichier codé par mot de passe qui peut identifier les patients individuels enfermés dans leur pratique. Ce fichier peut être consulté par les enquêteurs locaux si nécessaire, par exemple dans le cas où une nouvelle question de recherche pertinente nécessite la saisie de données supplémentaires dans la base de données.

10. PUBLICATIONS

10.1 Principales publications

Nous visons à publier deux manuscrits principaux qui couvrent l'investigation de nos principaux objectifs d'étude :

1. Enquête sur les facteurs associés à la gravité de la fuite anastomotique et la composition du score de gravité de la fuite anastomotique.
2. Étudier quelles caractéristiques de fuite anastomotique sont associées au succès de différents traitements de fuite anastomotique et comparer l'efficacité de différents traitements initiaux de fuite anastomotique pour les fuites classées en fonction de la gravité et des caractéristiques de fuite.

10.2 Autres publications D'autres publications éventuelles couvriront les objectifs d'études secondaires. Ces manuscrits seront définis à un stade ultérieur de l'étude.

10.3 Politique de publication L'étude TENTACLE englobe la paternité d'entreprise et tous les collaborateurs qui contribuent à cette étude formeront le groupe collaboratif TENTACLE. Ce groupe sera co-auteur de toutes les publications dans lesquelles les données de l'étude TENTACLE sont utilisées.

Le comité de rédaction du protocole est pleinement impliqué dans la conduite de cette étude et sera inclus en tant qu'auteurs dans les deux publications principales dans lesquelles les données de l'étude TENTACLE sont utilisées. Si la revue à laquelle un manuscrit est soumis ne permet pas le nombre d'auteurs des deux manuscrits principaux, les auteurs rejoignent le groupe collaboratif à la place, sur la base de l'apport scientifique au cours de l'étude, de la rédaction et de la révision du manuscrit.

11. RÉFÉRENCES

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