透皮尼古丁对精神分裂症情绪线索反应抑制的影响

这项人体实验室研究旨在检验这样一个假设，即与中性情绪线索相比，大脑中烟碱乙酰胆碱受体 (nAChRs) 的激活会减少对负面情绪线索的冲动行为。 由于消极情绪状态下的冲动行为与健康个体和精神分裂症患者的冲动攻击密切相关（下文讨论），研究人员的总体长期目标是确定一般的 nAChR 以及特定的 nAChR 子类是否可能代表新的治疗目标是减少冲动的攻击行为，这是一个重要的公共卫生问题。

烟碱型乙酰胆碱受体是一大类兴奋性、五聚体、离子型、配体门控离子通道，遍布大脑和身体的其余部分。 它们的内源性配体是乙酰胆碱，但这个家族的定义是它们被尼古丁共同激活。 有趣的是，尼古丁的抗攻击性或“安宁”作用已在许多动物模型中得到证实，包括小鼠、大鼠和非人类灵长类动物，并且多项人体实验室研究表明尼古丁对人类具有抗攻击性作用。 研究人员的实验室还证明，急性给予相对低剂量的尼古丁可以减少小鼠模型的攻击行为。 由于尼古丁对所有 nAChRs 都有活性，研究人员进一步探索了这一机制，发现海马 alpha-7 nAChRs 对尼古丁的镇静作用既必要又充分。 与这些发现一致，人类有大量证据表明 alpha-7 nAChR 信号的减少会增强攻击行为，包括具有 15q13.3 的个体 微缺失综合征，一种遗传性疾病，由 15 号染色体区域缺失引起，该区域含有编码 alpha-7 nAChRs 的基因。 研究人员还将这些发现转化为人类临床人群，最近发现透皮尼古丁在减少患有自闭症谱系障碍的年轻人的攻击性和易怒性方面的安全性和有效性。 这项工作，连同其他先前的人类案例研究，支持使用透皮尼古丁靶向 nAChRs 以减少攻击行为。

紧迫感是一种行为结构，被定义为在强烈的积极或消极情绪的背景下轻率行事的倾向，并解释了精神分裂症患者和其他没有精神疾病的人群在冲动攻击的发展中存在很大程度的差异。 在精神分裂症患者中，紧迫程度与涉及前额皮质和边缘/认知控制脑区的神经元网络的结构和功能变化相关。 之前的一些研究类似地证明了消极情绪背景下的冲动，称为“消极紧迫感”，与攻击史、药物使用和其他危险行为相关。 紧迫感是一种可遗传的特征，可以被认为是冲动攻击的内表型。

最近对人类的研究探索了与情绪相关的冲动（即 紧迫感）和使用情绪 Go/NoGo 任务的攻击性行为。 此任务测量对中性或情绪（通常为负）效价的视觉刺激的反应或反应抑制，并将反应时间和委托/遗漏错误量化为刺激效价的函数。 使用情绪 Go/NoGo 任务，Krakowski 等人。研究了健康对照组、有或没有暴力史的精神分裂症患者，以及有暴力史的非精神病患者。 在所有组中，情绪效价对错误率有显着影响。 在精神分裂症患者中，有暴力史的人对负面刺激做出错误反应的速度明显更快（即 没有隐瞒反应）比没有暴力史的患者，而两组对中性价刺激的反应时间没有差异。 其他研究也证明了精神分裂症中情绪效价和冲动错误之间的相互作用，以及情绪效价、冲动错误、暴力史和额叶皮质 5-HT1B 受体结合之间的关系。

虽然研究人员对小鼠的研究表明，nAChR 刺激通过激活 alpha-7 nAChR 直接影响攻击行为，并且得到在人体中使用透皮尼古丁的结果的支持，但据研究人员所知，之前没有研究直接检查过两者之间的关系使用透皮尼古丁对 nAChRs 的药理学靶向作用以及在人类情绪线索背景下对冲动的影响。 研究人员现在的目标是在患有精神分裂症的受试者和健康对照者中使用情绪 Go/NoGo 任务直接检验这一假设，以确定透皮尼古丁是否在消极和中性效价线索的背景下改善冲动行为和神经相关性。 鉴于冲动性和攻击性行为之间的关系，这项拟议研究的结果将有力地指导未来广泛靶向 nAChRs 和更具体地靶向 alpha-7 nAChRs 的研究，以确定针对与持续病理性冲动攻击作斗争的严重神经精神疾病患者的新疗法。