Efectos de la nicotina transdérmica sobre la inhibición de la respuesta a señales emocionales en la esquizofrenia

Este estudio de laboratorio humano busca probar la hipótesis de que la activación de los receptores nicotínicos de acetilcolina (nAChR) en el cerebro reducirá el comportamiento impulsivo en respuesta a señales emocionales negativas en comparación con señales emocionales neutrales. Debido a que la acción impulsiva durante los estados de ánimo negativos está fuertemente correlacionada con la agresión impulsiva tanto en individuos sanos como en individuos con esquizofrenia (discutido más adelante), el objetivo general a largo plazo de los investigadores es determinar si los nAChR en general, así como las subclases específicas de nAChR, podrían representar nuevos objetivos de tratamiento para reducir el comportamiento agresivo impulsivo, un importante problema de salud pública.

Los receptores nicotínicos de acetilcolina son una gran familia de canales iónicos activados por ligandos, ionotrópicos, pentaméricos y excitatorios, ubicados en todo el cerebro y el resto del cuerpo. Su ligando endógeno es la acetilcolina, aunque esta familia se define por su activación común por la nicotina. Curiosamente, los efectos antiagresivos o "serenos" de la nicotina se han demostrado en varios modelos animales, incluidos ratones, ratas y primates no humanos, y múltiples estudios de laboratorio en humanos demuestran un efecto antiagresivo de la nicotina en humanos. El laboratorio de los investigadores también ha demostrado que la administración aguda de nicotina en dosis relativamente bajas da como resultado una reducción de los comportamientos agresivos en modelos de ratones. Debido a que la nicotina es activa en todos los nAChR, los investigadores exploraron más a fondo este mecanismo y descubrieron que los nAChR alfa-7 del hipocampo eran necesarios y suficientes para el efecto sereno de la nicotina. De acuerdo con estos hallazgos, existe evidencia sustancial en humanos de que la reducción de la señalización de alfa-7 nAChR mejora el comportamiento agresivo, incluso en individuos con 15q13.3 síndrome de microdeleción, un trastorno genético resultante de la eliminación de la región del cromosoma 15 que contiene el gen que codifica los nAChR alfa-7. Los investigadores también han trasladado estos hallazgos a poblaciones clínicas humanas y han encontrado recientemente la seguridad y eficacia de la nicotina transdérmica para reducir la agresión y la irritabilidad en adultos jóvenes con trastorno del espectro autista. Este trabajo, junto con otros estudios de casos anteriores en humanos, respalda la orientación de los nAChR mediante el uso de nicotina transdérmica para reducir los comportamientos agresivos.

La urgencia es un constructo conductual definido como la tendencia a actuar precipitadamente en el contexto de una fuerte emoción positiva o negativa, y explica un alto grado de variación en el desarrollo de la agresión impulsiva en sujetos con esquizofrenia y otras poblaciones sin trastornos psiquiátricos. En pacientes con esquizofrenia, el grado de urgencia se correlaciona con cambios estructurales y funcionales en una red neuronal que involucra regiones cerebrales de control límbico/cognitivo y cortical prefrontal. Varios estudios previos han demostrado de manera similar que la impulsividad en el contexto de la emoción negativa, llamada "urgencia negativa", se correlaciona con antecedentes de agresión, así como con el uso de sustancias y otros comportamientos de riesgo. La urgencia es un rasgo hereditario que puede considerarse un endofenotipo de la agresión impulsiva.

Estudios recientes en humanos han explorado la relación entre la impulsividad relacionada con el estado de ánimo (i.e. urgencia) y comportamiento agresivo usando una tarea Emocional Pasa/No Pasa. Esta tarea mide la respuesta o la retención de respuesta a estímulos visuales de valencia neutra o emocional (típicamente negativa), y cuantifica el tiempo de reacción y los errores de comisión/omisión en función de la valencia del estímulo. Usando una tarea Emocional Go/NoGo, Krakowski et al. estudió controles sanos, pacientes con esquizofrenia con o sin antecedentes de violencia e individuos no psicóticos con antecedentes de violencia. En todos los grupos, la valencia emocional tuvo un efecto significativo en la comisión de errores. En pacientes con esquizofrenia, las personas con antecedentes de violencia fueron significativamente más rápidas para dar una respuesta incorrecta a los estímulos negativos (es decir, no ocultar una respuesta) que los pacientes sin antecedentes de violencia, mientras que los dos grupos no difirieron en los tiempos de respuesta a los estímulos de valencia neutra. Otros estudios también han demostrado una interacción entre la valencia emocional y los errores impulsivos en la esquizofrenia, así como una relación entre la valencia emocional, los errores impulsivos, el historial de violencia y la unión del receptor 5-HT1B de la corteza frontal.

Si bien los estudios de los investigadores en ratones sugieren un efecto directo de la estimulación de nAChR sobre la agresión a través de la activación del nAChR alfa-7 y están respaldados por los resultados que usan nicotina transdérmica en humanos, hasta donde saben los investigadores, ningún estudio previo ha examinado directamente la relación entre Orientación farmacológica de nAChR con nicotina transdérmica y efectos sobre la impulsividad en el contexto de señales emocionales en humanos. Los investigadores ahora tienen como objetivo probar directamente esta hipótesis utilizando una tarea Emocional Go/NoGo en sujetos con esquizofrenia y controles sanos para determinar si la nicotina transdérmica mejora el comportamiento impulsivo y los correlatos neuronales en el contexto de señales de valencia negativa y neutra. Dada la relación entre la impulsividad y el comportamiento agresivo, los hallazgos de este estudio propuesto informarán fuertemente a los estudios futuros sobre los nAChR en general y los nAChR alfa-7 de manera más específica para identificar tratamientos novedosos para personas con trastornos neuropsiquiátricos graves que luchan contra la agresión impulsiva patológica persistente.