Efeitos da nicotina transdérmica na inibição da resposta a estímulos emocionais na esquizofrenia

Este estudo de laboratório humano procura testar a hipótese de que a ativação dos receptores nicotínicos de acetilcolina (nAChRs) no cérebro reduzirá o comportamento impulsivo em resposta a sugestões emocionais negativas em comparação com sugestões emocionais neutras. Como a ação impulsiva durante estados de humor negativos está fortemente correlacionada com a agressão impulsiva em indivíduos saudáveis ​​e indivíduos com esquizofrenia (discutido abaixo), o objetivo abrangente e de longo prazo dos investigadores é determinar se os nAChRs em geral, bem como subclasses específicas de nAChR, podem representar novos alvos de tratamento para reduzir o comportamento agressivo impulsivo, um problema significativo de saúde pública.

Os receptores nicotínicos de acetilcolina são uma grande família de canais iônicos excitatórios, pentaméricos, ionotrópicos e controlados por ligantes localizados em todo o cérebro e no restante do corpo. Seu ligante endógeno é a acetilcolina, mas esta família é definida por sua ativação comum pela nicotina. Curiosamente, os efeitos antiagressivos ou "serenos" da nicotina foram demonstrados em vários modelos animais, incluindo camundongos, ratos e primatas não humanos, e vários estudos de laboratório em humanos demonstram um efeito antiagressivo da nicotina em humanos. O laboratório dos pesquisadores também demonstrou que a administração aguda de nicotina em doses relativamente baixas resulta na redução de comportamentos agressivos em modelos de camundongos. Como a nicotina é ativa em todos os nAChRs, os pesquisadores exploraram ainda mais esse mecanismo e descobriram que os alfa-7 nAChRs do hipocampo eram necessários e suficientes para o efeito serênico da nicotina. Consistente com esses achados, há evidências substanciais em humanos de que a redução da sinalização alfa-7 nAChR aumenta o comportamento agressivo, inclusive em indivíduos com 15q13.3 síndrome de microdeleção, um distúrbio genético resultante da deleção da região do cromossomo 15 que contém o gene que codifica para alfa-7 nAChRs. Os pesquisadores também traduziram essas descobertas em populações clínicas humanas, descobrindo recentemente a segurança e a eficácia da nicotina transdérmica para reduzir a agressividade e a irritabilidade em adultos jovens com transtorno do espectro autista. Este trabalho, juntamente com outros estudos de caso anteriores em humanos, apóia o direcionamento de nAChRs usando nicotina transdérmica para reduzir comportamentos agressivos.

A urgência é uma construção comportamental definida como a tendência de agir precipitadamente no contexto de forte emoção positiva ou negativa e explica um grande grau de variação no desenvolvimento de agressão impulsiva em indivíduos com esquizofrenia e outras populações sem transtornos psiquiátricos. Em pacientes com esquizofrenia, o grau de urgência correlaciona-se com alterações estruturais e funcionais em uma rede neuronal envolvendo regiões do cérebro cortical pré-frontal e controle límbico/cognitivo. Vários estudos anteriores demonstraram de forma semelhante que a impulsividade no contexto da emoção negativa, chamada de "urgência negativa", se correlaciona com o histórico de agressão, bem como com o uso de substâncias e outros comportamentos de risco. A urgência é um traço hereditário que pode ser considerado um endofenótipo da agressividade impulsiva.

Estudos recentes em humanos exploraram a relação entre a impulsividade relacionada ao humor (i.e. urgência) e comportamento agressivo usando uma tarefa Emocional Go/NoGo. Esta tarefa mede a resposta ou retenção de resposta a estímulos visuais de valência neutra ou emocional (normalmente negativa) e quantifica o tempo de reação e os erros de comissão/omissão em função da valência do estímulo. Usando uma tarefa Emocional Go/NoGo, Krakowski et al. estudaram controles saudáveis, pacientes com esquizofrenia com ou sem histórico de violência e indivíduos não psicóticos com histórico de violência. Em todos os grupos, a valência emocional teve um efeito significativo na comissão de erros. Em pacientes com esquizofrenia, indivíduos com histórico de violência foram significativamente mais rápidos para dar uma resposta incorreta a estímulos negativos (i.e. não reter uma resposta) do que pacientes sem histórico de violência, enquanto os dois grupos não diferiram em tempos de resposta a estímulos de valência neutra. Outros estudos também demonstraram uma interação entre valência emocional e erros impulsivos na esquizofrenia, bem como uma relação entre valência emocional, erros impulsivos, história de violência e ligação do receptor 5-HT1B do córtex frontal.

Embora os estudos dos pesquisadores em camundongos sugiram um efeito direto da estimulação do nAChR na agressão por meio da ativação do alfa-7 nAChR e sejam apoiados pelos resultados usando nicotina transdérmica em humanos, até onde os pesquisadores sabem, nenhum estudo anterior examinou diretamente a relação entre direcionamento farmacológico de nAChRs usando nicotina transdérmica e efeitos na impulsividade no contexto de pistas emocionais em humanos. Os pesquisadores agora pretendem testar diretamente essa hipótese usando uma tarefa Emotional Go/NoGo em indivíduos com esquizofrenia e controles saudáveis ​​para determinar se a nicotina transdérmica melhora o comportamento impulsivo e os correlatos neurais no contexto de pistas de valência negativas e neutras. Dada a relação entre impulsividade e comportamento agressivo, os achados deste estudo proposto irão informar fortemente estudos futuros de direcionamento amplo de nAChRs e alfa-7 nAChRs mais especificamente para identificar novos tratamentos para indivíduos com distúrbios neuropsiquiátricos graves que lutam com agressão impulsiva patológica persistente.