Effekter av transdermalt nikotin på responshämning på känslomässiga signaler vid schizofreni

Denna mänskliga laboratoriestudie försöker testa hypotesen att aktivering av nikotinacetylkolinreceptorer (nAChRs) i hjärnan kommer att minska impulsivt beteende som svar på negativa känslomässiga signaler jämfört med neutrala känslomässiga signaler. Eftersom impulsiv verkan under negativa humörtillstånd är starkt korrelerad med impulsiv aggression hos både friska individer och individer med schizofreni (diskuteras nedan), är utredarnas övergripande, långsiktiga mål att avgöra om nAChRs i allmänhet såväl som specifika nAChR-subklasser kan representera nya behandlingsmål för att minska impulsivt aggressivt beteende, ett betydande folkhälsoproblem.

Nikotinacetylkolinreceptorer är en stor familj av excitatoriska, pentamera, jonotropa, ligandstyrda jonkanaler belägna i hela hjärnan och resten av kroppen. Deras endogena ligand är acetylkolin, men denna familj definieras av deras vanliga aktivering av nikotin. Intressant nog har antiaggressiva eller "sereniska" effekter av nikotin påvisats i ett antal djurmodeller, inklusive möss, råttor och icke-mänskliga primater, och flera mänskliga laboratoriestudier visar en antiaggressiv effekt av nikotin hos människor. Utredarnas laboratorium har också visat att akut administrering av nikotin i relativt låga doser resulterar i minskning av aggressiva beteenden i musmodeller. Eftersom nikotin är aktivt vid alla nAChR, undersökte forskarna denna mekanism ytterligare och fann att hippocampus alfa-7 nAChR var både nödvändiga och tillräckliga för nikotinets sereniska effekt. I enlighet med dessa fynd finns det betydande bevis hos människor att minskning av alfa-7 nAChR-signalering förbättrar aggressivt beteende, inklusive hos individer med 15q13.3 mikrodeletionssyndrom, en genetisk störning som beror på deletionen av regionen av kromosom 15 som innehåller genen som kodar för alfa-7 nAChRs. Utredarna har också översatt dessa fynd till mänskliga kliniska populationer och upptäckte nyligen säkerheten och effekten av transdermalt nikotin för att minska aggression och irritabilitet hos unga vuxna med autismspektrumstörning. Detta arbete, tillsammans med andra tidigare fallstudier på människor, stöder inriktning på nAChRs med transdermalt nikotin för att minska aggressivt beteende.

Urgency är en beteendekonstruktion som definieras som tendensen att agera förhastat i samband med starka positiva eller negativa känslor, och förklarar en stor grad av varians i utvecklingen av impulsiv aggression hos patienter med schizofreni och andra populationer utan psykiatriska störningar. Hos patienter med schizofreni korrelerar graden av brådska med strukturella och funktionella förändringar i ett neuronalt nätverk som involverar prefrontala kortikala och limbiska/kognitiva kontrollhjärnregioner. Ett antal tidigare studier har på liknande sätt visat impulsivitet i samband med negativa känslor, kallade "negativ brådska", korrelerar med historia av aggression, såväl som droganvändning och andra riskabla beteenden. Urgency är en ärftlig egenskap som kan anses vara en endofenotyp av impulsiv aggression.

Nyligen genomförda studier på människor har utforskat sambandet mellan humörrelaterad impulsivitet (dvs. brådskande) och aggressivt beteende med en emotionell Go/NoGo-uppgift. Denna uppgift mäter svar eller svarsunderhållning på visuella stimuli av neutral eller emotionell (typiskt negativ) valens och kvantifierar reaktionstid och kommissions-/utelämnandefel som en funktion av stimulusvalens. Med hjälp av en emotionell Go/NoGo-uppgift, Krakowski et al. studerade friska kontroller, patienter med schizofreni med eller utan en historia av våld, och icke-psykotiska individer med en historia av våld. I alla grupper hade emotionell valens en signifikant effekt på felprovision. Hos schizofrenipatienter var individer med en historia av våld betydligt snabbare att ge ett felaktigt svar på negativa stimuli (dvs. inte undanhålla ett svar) än patienter utan tidigare våld, medan de två grupperna inte skilde sig åt i svarstider på neutral valensstimuli. Andra studier har också visat en interaktion mellan emotionell valens och impulsiva fel vid schizofreni, såväl som ett samband mellan emotionell valens, impulsiva fel, våldshistoria och frontal cortex 5-HT1B-receptorbindning.

Medan utredarnas studier på möss tyder på en direkt effekt av nAChR-stimulering på aggression genom aktivering av alfa-7 nAChR och stöds av resultaten med användning av transdermalt nikotin hos människor, har såvitt utredarna vet inga tidigare studier direkt undersökt sambandet mellan farmakologisk inriktning av nAChRs med användning av transdermalt nikotin och effekter på impulsivitet i samband med känslomässiga signaler hos människor. Utredarna siktar nu på att direkt testa denna hypotes med hjälp av en emotionell Go/NoGo-uppgift i försökspersoner med schizofreni och friska kontroller för att avgöra om transdermalt nikotin förbättrar impulsivt beteende och neurala korrelationer i samband med negativa och neutrala valenssignaler. Med tanke på sambandet mellan impulsivitet och aggressivt beteende, kommer resultaten av denna föreslagna studie starkt att informera framtida studier av att rikta nAChRs brett och alfa-7 nAChRs mer specifikt för att identifiera nya behandlingar för individer med allvarliga neuropsykiatriska störningar som kämpar med ihållande patologisk impulsiv aggression.