Transdermaalisen nikotiinin vaikutukset emotionaalisten vihjeiden vasteen estoon skitsofreniassa

Tällä ihmisillä tehdyssä laboratoriotutkimuksessa pyritään testaamaan hypoteesia, että nikotiiniasetyylikoliinireseptorien (nAChR:iden) aktivoituminen aivoissa vähentää impulsiivista käyttäytymistä vasteena negatiivisiin tunnevihjeisiin verrattuna neutraaleihin tunnevihjeisiin. Koska impulsiivinen toiminta negatiivisten mielialatilojen aikana korreloi vahvasti impulsiivisen aggression kanssa sekä terveillä henkilöillä että skitsofreniapotilailla (käsitelty alla), tutkijoiden yleisenä pitkän aikavälin tavoitteena on määrittää, voivatko nAChR:t yleensä sekä tietyt nAChR-alaluokat edustaa. uudet hoitotavoitteet vähentämään impulsiivista aggressiivista käyttäytymistä, joka on merkittävä kansanterveysongelma.

Nikotiiniasetyylikoliinireseptorit ovat suuri joukko kiihottavia, pentameerisiä, ionotrooppisia, ligandiin ohjattuja ionikanavia, jotka sijaitsevat kaikkialla aivoissa ja muualla kehossa. Niiden endogeeninen ligandi on asetyylikoliini, mutta tämän perheen määrittelee niiden yhteinen aktivaatio nikotiinilla. Mielenkiintoista on, että nikotiinin aggressiivisia tai "sereenisiä" vaikutuksia on osoitettu useissa eläinmalleissa, mukaan lukien hiiret, rotat ja kädelliset, ja useat ihmislaboratoriotutkimukset osoittavat nikotiinin aggressiivista vaikutusta ihmisiin. Tutkijoiden laboratorio on myös osoittanut, että nikotiinin akuutti antaminen suhteellisen pieninä annoksina vähentää aggressiivista käyttäytymistä hiirimalleissa. Koska nikotiini on aktiivinen kaikissa nAChR:issä, tutkijat tutkivat tätä mekanismia tarkemmin ja havaitsivat, että hippokampuksen alfa-7 nAChR:t olivat sekä välttämättömiä että riittäviä nikotiinin sereenivaikutukselle. Näiden löydösten mukaisesti ihmisillä on huomattavaa näyttöä siitä, että alfa-7 nAChR-signaloinnin vähentäminen lisää aggressiivista käyttäytymistä, myös henkilöillä, joilla on 15q13.3 mikrodeleetiooireyhtymä, geneettinen häiriö, joka johtuu alfa-7-nAChR:itä koodaavan geenin sisältävän kromosomin 15 alueen deleetiosta. Tutkijat ovat myös muuntaneet nämä havainnot kliinisiksi ihmispopulaatioiksi ja löytäneet äskettäin transdermaalisen nikotiinin turvallisuuden ja tehon vähentämään aggressiivisuutta ja ärtyneisyyttä nuorilla aikuisilla, joilla on autismikirjon häiriö. Tämä työ yhdessä muiden aikaisempien ihmisillä tehtyjen tapaustutkimusten kanssa tukee nAChR:ien kohdistamista ihon läpi tapahtuvan nikotiinin avulla vähentämään aggressiivista käyttäytymistä.

Kiireellisyys on käyttäytymisrakennelma, joka määritellään taipumukseksi toimia harkitsemattomasti voimakkaiden positiivisten tai negatiivisten tunteiden yhteydessä, ja se selittää suuren vaihtelun impulsiivisen aggression kehittymisessä skitsofreniapotilailla ja muilla väestöryhmillä, joilla ei ole psykiatrisia häiriöitä. Skitsofreniapotilailla kiireellisyyden aste korreloi hermosoluverkoston rakenteellisten ja toiminnallisten muutosten kanssa, joihin liittyy prefrontaalisia kortikaalisia ja limbisiä/kognitiivisia aivojen kontrollialueita. Useat aiemmat tutkimukset ovat samalla tavoin osoittaneet impulsiivisuuden negatiivisten tunteiden yhteydessä, jota kutsutaan "negatiiviseksi kiireellisyydeksi", ja se korreloi historian aggressiivisuuden sekä päihteiden käytön ja muiden riskialttiiden käyttäytymisten kanssa. Kiireellisyys on perinnöllinen ominaisuus, jota voidaan pitää impulsiivisen aggression endofenotyyppinä.

Viimeaikaiset tutkimukset ihmisillä ovat tutkineet mielialaan liittyvän impulsiivisuuden (ts. kiireellisyys) ja aggressiivinen käyttäytyminen Emotional Go/NoGo -tehtävän avulla. Tämä tehtävä mittaa reagoimista tai vasteen pidättämistä neutraalin tai emotionaalisen (tyypillisesti negatiivisen) valenssin visuaalisiin ärsykkeisiin ja kvantifioi reaktioajan ja välitys-/välitysvirheet ärsykkeen valenssin funktiona. Käyttämällä Emotional Go/NoGo -tehtävää Krakowski et al. tutki terveitä kontrolleja, skitsofreniapotilaita, joilla on ollut väkivaltaa tai ei, ja ei-psykoottisia henkilöitä, joilla on ollut väkivaltaa. Kaikissa ryhmissä tunnevalenssilla oli merkittävä vaikutus virheiden määrään. Skitsofreniapotilailla henkilöt, joilla on ollut väkivaltaa, reagoivat huomattavasti nopeammin väärin negatiivisiin ärsykkeisiin (esim. eivät pidättele vastausta) kuin potilaat, joilla ei ole ollut väkivaltaa, kun taas näiden kahden ryhmän vasteajat neutraaleihin valenssiärsykkeisiin eivät eronneet. Muut tutkimukset ovat myös osoittaneet vuorovaikutuksen emotionaalisen valenssin ja impulsiivisten virheiden välillä skitsofreniassa sekä emotionaalisen valenssin, impulsiivisten virheiden, väkivallan historian ja etukuoren 5-HT1B-reseptoriin sitoutumisen välisen suhteen.

Vaikka tutkijoiden hiirillä tekemät tutkimukset viittaavat nAChR-stimulaation suoraan vaikutukseen aggressiivisuuteen alfa-7 nAChR:n aktivoitumisen kautta, ja niitä tukevat transdermaalisen nikotiinin ihmisillä tehdyt tulokset, tutkijoiden tietojen mukaan mikään aikaisempi tutkimus ei ole suoraan tutkinut suhdetta nAChR:ien farmakologinen kohdistus käyttämällä transdermaalista nikotiinia ja vaikutukset impulsiivisuuteen ihmisten emotionaalisten vihjeiden yhteydessä. Tutkijat pyrkivät nyt testaamaan tätä hypoteesia suoraan käyttämällä Emotional Go/NoGo -tehtävää skitsofreniapotilailla ja terveillä kontrolleilla selvittääkseen, parantaako transdermaalinen nikotiini impulsiivista käyttäytymistä ja hermokorrelaatioita negatiivisten ja neutraalien valenssimerkkien yhteydessä. Ottaen huomioon impulsiivisuuden ja aggressiivisen käyttäytymisen välisen suhteen tämän ehdotetun tutkimuksen havainnot tukevat voimakkaasti tulevia tutkimuksia, jotka koskevat nAChR:ien kohdistamista laajasti ja alfa-7 nAChR:iin tarkemmin, jotta voidaan tunnistaa uusia hoitoja henkilöille, joilla on vakavia neuropsykiatrisia häiriöitä ja jotka kamppailevat jatkuvan patologisen impulsiivisen aggression kanssa.