Effekter af transdermal nikotin på responshæmning på følelsesmæssige signaler ved skizofreni

Denne humane laboratorieundersøgelse søger at teste hypotesen om, at aktivering af nikotiniske acetylcholin-receptorer (nAChRs) i hjernen vil reducere impulsiv adfærd som reaktion på negative følelsesmæssige signaler sammenlignet med neutrale følelsesmæssige signaler. Fordi impulsiv handling under negative stemningstilstande er stærkt korreleret med impulsiv aggression hos både raske individer og individer med skizofreni (diskuteret nedenfor), er efterforskernes overordnede, langsigtede mål at bestemme, om nAChR'er generelt såvel som specifikke nAChR-underklasser kan repræsentere nye behandlingsmål for at reducere impulsiv aggressiv adfærd, et betydeligt folkesundhedsproblem.

Nikotiniske acetylcholinreceptorer er en stor familie af excitatoriske, pentamere, ionotrope, ligand-gatede ionkanaler placeret i hele hjernen og resten af ​​kroppen. Deres endogene ligand er acetylcholin, men denne familie er defineret af deres almindelige aktivering af nikotin. Interessant nok er anti-aggressive eller "sereniske" virkninger af nikotin blevet påvist på tværs af en række dyremodeller, herunder mus, rotter og ikke-menneskelige primater, og flere humane laboratorieundersøgelser viser en anti-aggressiv effekt af nikotin hos mennesker. Efterforskernes laboratorium har også vist, at akut administration af nikotin i relativt lave doser resulterer i reduktion af aggressiv adfærd i musemodeller. Fordi nikotin er aktivt ved alle nAChR'er, udforskede efterforskerne denne mekanisme yderligere og fandt ud af, at hippocampus alpha-7 nAChR'er både var nødvendige og tilstrækkelige til nikotins sereniske effekt. I overensstemmelse med disse resultater er der væsentlige beviser hos mennesker for, at reduktion af alfa-7 nAChR-signalering øger aggressiv adfærd, herunder hos personer med 15q13.3 mikrodeletionssyndrom, en genetisk lidelse som følge af deletion af regionen af ​​kromosom 15, der indeholder genet, der koder for alfa-7 nAChR'er. Forskerne har også oversat disse resultater til humane kliniske populationer, hvor de for nylig har fundet sikkerheden og effektiviteten af ​​transdermal nikotin til at reducere aggression og irritabilitet hos unge voksne med autismespektrumforstyrrelse. Dette arbejde, sammen med andre tidligere casestudier hos mennesker, understøtter målretning af nAChR'er ved hjælp af transdermal nikotin for at reducere aggressiv adfærd.

Urgency er en adfærdskonstruktion defineret som tendensen til at handle overilet i sammenhæng med stærke positive eller negative følelser og forklarer en stor grad af varians i udviklingen af ​​impulsiv aggression hos personer med skizofreni og andre befolkningsgrupper uden psykiatriske lidelser. Hos patienter med skizofreni korrelerer graden af ​​uopsættelighed med strukturelle og funktionelle ændringer i et neuronalt netværk, der involverer præfrontale kortikale og limbiske/kognitive kontrolhjerneregioner. En række tidligere undersøgelser har på samme måde demonstreret impulsivitet i sammenhæng med negative følelser, kaldet "negative urgency", korrelerer med historie med aggression, såvel som stofbrug og anden risikofyldt adfærd. Urgency er en arvelig egenskab, der kan betragtes som en endofenotype af impulsiv aggression.

Nylige undersøgelser på mennesker har udforsket forholdet mellem humørrelateret impulsivitet (dvs. haster) og aggressiv adfærd ved hjælp af en Emotional Go/NoGo-opgave. Denne opgave måler respons eller responstilbageholdelse på visuelle stimuli af neutral eller følelsesmæssig (typisk negativ) valens og kvantificerer reaktionstid og kommissions-/udeladelsesfejl som en funktion af stimulusvalens. Ved hjælp af en Emotional Go/NoGo-opgave, Krakowski et al. undersøgte raske kontroller, patienter med skizofreni med eller uden en historie med vold og ikke-psykotiske personer med en historie med vold. I alle grupper havde følelsesmæssig valens en signifikant effekt på fejlkommission. Hos skizofrenipatienter var personer med en historie med vold betydeligt hurtigere til at reagere forkert på negative stimuli (dvs. ikke tilbageholde et svar) end patienter uden en historie med vold, hvorimod de to grupper ikke adskilte sig i responstider på neutral valensstimuli. Andre undersøgelser har også påvist en interaktion mellem følelsesmæssig valens og impulsive fejl i skizofreni, såvel som en sammenhæng mellem følelsesmæssig valens, impulsive fejl, voldshistorie og frontal cortex 5-HT1B receptorbinding.

Mens efterforskernes undersøgelser i mus antyder en direkte effekt af nAChR-stimulering på aggression gennem aktivering af alpha-7 nAChR og understøttes af resultaterne ved brug af transdermal nikotin hos mennesker, har efterforskernes viden ingen tidligere undersøgelser direkte undersøgt sammenhængen mellem farmakologisk målretning af nAChR'er ved hjælp af transdermal nikotin og effekter på impulsivitet i sammenhæng med følelsesmæssige signaler hos mennesker. Efterforskerne sigter nu mod direkte at teste denne hypotese ved hjælp af en Emotional Go/NoGo-opgave i forsøgspersoner med skizofreni og sunde kontroller for at bestemme, om transdermal nikotin forbedrer impulsiv adfærd og neurale korrelater i sammenhæng med negative og neutrale valenssignaler. I betragtning af forholdet mellem impulsivitet og aggressiv adfærd, vil resultaterne af denne foreslåede undersøgelse stærkt informere fremtidige undersøgelser af målretning af nAChR'er bredt og alfa-7 nAChR'er mere specifikt for at identificere nye behandlinger for personer med alvorlige neuropsykiatriske lidelser, der kæmper med vedvarende patologisk impulsiv aggression.