Effekter av transdermal nikotin på responshemming på emosjonelle signaler ved schizofreni

Denne menneskelige laboratoriestudien søker å teste hypotesen om at aktivering av nikotiniske acetylkolinreseptorer (nAChRs) i hjernen vil redusere impulsiv atferd som respons på negative emosjonelle signaler sammenlignet med nøytrale emosjonelle signaler. Fordi impulsiv handling under negative stemningstilstander er sterkt korrelert med impulsiv aggresjon hos både friske individer og individer med schizofreni (diskutert nedenfor), er etterforskernes overordnede, langsiktige mål å avgjøre om nAChR-er generelt så vel som spesifikke nAChR-underklasser kan representere nye behandlingsmål for å redusere impulsiv aggressiv atferd, et betydelig folkehelseproblem.

Nikotiniske acetylkolinreseptorer er en stor familie av eksitatoriske, pentamere, ionotrope, ligand-gatede ionekanaler lokalisert i hele hjernen og resten av kroppen. Deres endogene ligand er acetylkolin, men denne familien er definert av deres vanlige aktivering av nikotin. Interessant nok har anti-aggressive eller "sereniske" effekter av nikotin blitt demonstrert på tvers av en rekke dyremodeller, inkludert mus, rotter og ikke-menneskelige primater, og flere humane laboratoriestudier viser en anti-aggressiv effekt av nikotin hos mennesker. Etterforskernes laboratorium har også vist at akutt administrering av nikotin i relativt lave doser resulterer i reduksjon av aggressiv atferd i musemodeller. Fordi nikotin er aktivt ved alle nAChR-er, utforsket etterforskerne denne mekanismen videre og fant at hippocampus alfa-7 nAChR-er både var nødvendig og tilstrekkelig for nikotins sereniske effekt. I samsvar med disse funnene er det betydelig bevis hos mennesker for at reduksjon av alfa-7 nAChR-signalering forsterker aggressiv atferd, inkludert hos individer med 15q13.3 mikrodelesjonssyndrom, en genetisk lidelse som skyldes sletting av regionen til kromosom 15 som inneholder genet som koder for alfa-7 nAChRs. Etterforskerne har også oversatt disse funnene til humane kliniske populasjoner, og har nylig funnet sikkerheten og effekten av transdermal nikotin for å redusere aggresjon og irritabilitet hos unge voksne med autismespekterforstyrrelse. Dette arbeidet, sammen med andre tidligere casestudier på mennesker, støtter målretting av nAChRs ved bruk av transdermal nikotin for å redusere aggressiv atferd.

Urgency er en atferdskonstruksjon definert som tendensen til å opptre overilet i sammenheng med sterke positive eller negative følelser, og forklarer en stor grad av variasjon i utviklingen av impulsiv aggresjon hos personer med schizofreni og andre populasjoner uten psykiatriske lidelser. Hos pasienter med schizofreni korrelerer graden av hastegrad med strukturelle og funksjonelle endringer i et nevronalt nettverk som involverer prefrontale kortikale og limbiske/kognitive kontroller hjerneregioner. En rekke tidligere studier har på lignende måte demonstrert impulsivitet i sammenheng med negative følelser, kalt "negativ haster", korrelerer med historie med aggresjon, samt rusbruk og annen risikabel atferd. Urgency er en arvelig egenskap som kan betraktes som en endofenotype av impulsiv aggresjon.

Nyere studier på mennesker har utforsket forholdet mellom humørrelatert impulsivitet (dvs. haster) og aggressiv atferd ved å bruke en emosjonell Go/NoGo-oppgave. Denne oppgaven måler respons eller tilbakeholding av respons på visuelle stimuli av nøytral eller emosjonell (typisk negativ) valens, og kvantifiserer reaksjonstid og provisjons-/utelatelsesfeil som en funksjon av stimulusvalens. Ved å bruke en emosjonell Go/NoGo-oppgave har Krakowski et al. studerte friske kontroller, pasienter med schizofreni med eller uten en historie med vold, og ikke-psykotiske individer med en historie med vold. I alle gruppene hadde emosjonell valens en signifikant effekt på feilkommisjonen. Hos schizofrenipasienter var personer med voldshistorie betydelig raskere til å gi en feil respons på negative stimuli (dvs. ikke tilbakeholde en respons) enn pasienter uten voldshistorie, mens de to gruppene ikke skilte seg i responstider på nøytral valensstimuli. Andre studier har også vist en interaksjon mellom emosjonell valens og impulsive feil ved schizofreni, samt en sammenheng mellom emosjonell valens, impulsive feil, voldshistorie og frontal cortex 5-HT1B reseptorbinding.

Mens etterforskernes studier på mus antyder en direkte effekt av nAChR-stimulering på aggresjon gjennom aktivering av alfa-7 nAChR og støttes av resultatene ved bruk av transdermal nikotin hos mennesker, har etterforskernes kunnskap ingen tidligere studier direkte undersøkt sammenhengen mellom farmakologisk målretting av nAChRs ved bruk av transdermal nikotin og effekter på impulsivitet i sammenheng med emosjonelle signaler hos mennesker. Etterforskerne tar nå sikte på å teste denne hypotesen direkte ved å bruke en emosjonell Go/NoGo-oppgave hos personer med schizofreni og sunne kontroller for å avgjøre om transdermal nikotin forbedrer impulsiv atferd og nevrale korrelasjoner i sammenheng med negative og nøytrale valenssignaler. Gitt forholdet mellom impulsivitet og aggressiv atferd, vil funnene i denne foreslåtte studien sterkt informere fremtidige studier av målretting av nAChRs bredt og alfa-7 nAChRs mer spesifikt for å identifisere nye behandlinger for individer med alvorlige nevropsykiatriske lidelser som sliter med vedvarende patologisk impulsiv aggresjon.