Effets de la nicotine transdermique sur l'inhibition de la réponse aux signaux émotionnels dans la schizophrénie

Cette étude de laboratoire humain vise à tester l'hypothèse selon laquelle l'activation des récepteurs nicotiniques de l'acétylcholine (nAChR) dans le cerveau réduira le comportement impulsif en réponse aux signaux émotionnels négatifs par rapport aux signaux émotionnels neutres. Étant donné que l'action impulsive pendant les états d'humeur négatifs est fortement corrélée à l'agressivité impulsive chez les personnes en bonne santé et chez les personnes atteintes de schizophrénie (voir ci-dessous), l'objectif primordial à long terme des chercheurs est de déterminer si les nAChR en général ainsi que des sous-classes spécifiques de nAChR pourraient représenter de nouvelles cibles de traitement pour réduire les comportements agressifs impulsifs, un problème de santé publique important.

Les récepteurs nicotiniques de l'acétylcholine sont une grande famille de canaux ioniques excitateurs, pentamères, ionotropes, ligand-dépendants situés dans tout le cerveau et le reste du corps. Leur ligand endogène est l'acétylcholine, or cette famille se définit par leur activation commune par la nicotine. Fait intéressant, les effets anti-agressifs ou "séréniques" de la nicotine ont été démontrés sur un certain nombre de modèles animaux, y compris des souris, des rats et des primates non humains, et plusieurs études en laboratoire sur l'homme démontrent un effet anti-agressif de la nicotine chez l'homme. Le laboratoire des chercheurs a également démontré que l'administration aiguë de nicotine à des doses relativement faibles entraîne une réduction des comportements agressifs chez des modèles murins. Étant donné que la nicotine est active sur tous les nAChR, les chercheurs ont exploré ce mécanisme plus avant et ont découvert que les nAChR alpha-7 de l'hippocampe étaient à la fois nécessaires et suffisants pour l'effet serenique de la nicotine. Conformément à ces résultats, il existe des preuves substantielles chez l'homme que la réduction de la signalisation alpha-7 nAChR améliore le comportement agressif, y compris chez les personnes atteintes de 15q13.3 le syndrome de microdélétion, une maladie génétique résultant de la délétion de la région du chromosome 15 contenant le gène codant pour les nAChR alpha-7. Les chercheurs ont également traduit ces découvertes dans des populations cliniques humaines, découvrant récemment l'innocuité et l'efficacité de la nicotine transdermique pour réduire l'agressivité et l'irritabilité chez les jeunes adultes atteints de troubles du spectre autistique. Ce travail, ainsi que d'autres études de cas antérieures chez l'homme, soutient le ciblage des nAChR à l'aide de nicotine transdermique pour réduire les comportements agressifs.

L'urgence est une construction comportementale définie comme la tendance à agir de manière imprudente dans le contexte d'une forte émotion positive ou négative, et explique un degré élevé de variance dans le développement de l'agressivité impulsive chez les sujets atteints de schizophrénie et d'autres populations sans troubles psychiatriques. Chez les patients atteints de schizophrénie, le degré d'urgence est en corrélation avec les changements structurels et fonctionnels dans un réseau neuronal impliquant les régions cérébrales préfrontales corticales et limbiques/cognitives de contrôle. Un certain nombre d'études antérieures ont également démontré que l'impulsivité dans le contexte d'une émotion négative, appelée « urgence négative », est en corrélation avec des antécédents d'agression, ainsi qu'avec la consommation de substances et d'autres comportements à risque. L'urgence est un trait héréditaire qui peut être considéré comme un endophénotype d'agressivité impulsive.

Des études récentes chez l'homme ont exploré la relation entre l'impulsivité liée à l'humeur (c. urgence) et un comportement agressif à l'aide d'une tâche émotionnelle Go/NoGo. Cette tâche mesure la réponse ou la retenue de réponse aux stimuli visuels de valence neutre ou émotionnelle (généralement négative) et quantifie le temps de réaction et les erreurs de commission/omission en fonction de la valence du stimulus. En utilisant une tâche émotionnelle Go/NoGo, Krakowski et al. ont étudié des témoins sains, des patients atteints de schizophrénie avec ou sans antécédents de violence et des individus non psychotiques ayant des antécédents de violence. Dans tous les groupes, la valence émotionnelle a eu un effet significatif sur la commission d'erreur. Chez les patients schizophrènes, les personnes ayant des antécédents de violence étaient significativement plus rapides à donner une réponse incorrecte aux stimuli négatifs (c.-à-d. pas retenu une réponse) que les patients sans antécédents de violence, alors que les deux groupes ne différaient pas dans les temps de réponse aux stimuli de valence neutre. D'autres études ont également démontré une interaction entre la valence émotionnelle et les erreurs impulsives dans la schizophrénie, ainsi qu'une relation entre la valence émotionnelle, les erreurs impulsives, les antécédents de violence et la liaison des récepteurs 5-HT1B du cortex frontal.

Alors que les études des investigateurs chez la souris suggèrent un effet direct de la stimulation du nAChR sur l'agressivité via l'activation du nAChR alpha-7 et sont étayées par les résultats de l'utilisation de la nicotine transdermique chez l'homme, à la connaissance des investigateurs, aucune étude antérieure n'a examiné directement la relation entre ciblage pharmacologique des nAChR à l'aide de nicotine transdermique et effets sur l'impulsivité dans le contexte des signaux émotionnels chez l'homme. Les chercheurs visent maintenant à tester directement cette hypothèse en utilisant une tâche Emotional Go/NoGo chez des sujets atteints de schizophrénie et des témoins sains pour déterminer si la nicotine transdermique améliore le comportement impulsif et les corrélats neuronaux dans le contexte des signaux de valence négatifs et neutres. Compte tenu de la relation entre l'impulsivité et le comportement agressif, les résultats de cette étude proposée éclaireront fortement les futures études sur le ciblage des nAChR au sens large et les nAChR alpha-7 plus spécifiquement pour identifier de nouveaux traitements pour les personnes atteintes de troubles neuropsychiatriques graves aux prises avec une agression impulsive pathologique persistante.