Effetti della nicotina transdermica sull'inibizione della risposta ai segnali emotivi nella schizofrenia

Questo studio di laboratorio sull'uomo cerca di testare l'ipotesi che l'attivazione dei recettori nicotinici dell'acetilcolina (nAChR) nel cervello ridurrà il comportamento impulsivo in risposta a segnali emotivi negativi rispetto a segnali emotivi neutri. Poiché l'azione impulsiva durante gli stati d'animo negativi è fortemente correlata con l'aggressività impulsiva sia negli individui sani che negli individui con schizofrenia (discussa di seguito), l'obiettivo generale a lungo termine dei ricercatori è determinare se i nAChR in generale così come specifiche sottoclassi di nAChR potrebbero rappresentare nuovi obiettivi terapeutici per ridurre il comportamento aggressivo impulsivo, un importante problema di salute pubblica.

I recettori nicotinici dell'acetilcolina sono una grande famiglia di canali ionici eccitatori, pentamerici, ionotropici, ligando-dipendenti situati in tutto il cervello e nel resto del corpo. Il loro ligando endogeno è l'acetilcolina, tuttavia questa famiglia è definita dalla loro comune attivazione da parte della nicotina. È interessante notare che gli effetti anti-aggressivi o "serenici" della nicotina sono stati dimostrati in numerosi modelli animali, inclusi topi, ratti e primati non umani, e numerosi studi di laboratorio sull'uomo dimostrano un effetto anti-aggressivo della nicotina negli esseri umani. Il laboratorio dei ricercatori ha anche dimostrato che la somministrazione acuta di nicotina a dosi relativamente basse comporta una riduzione dei comportamenti aggressivi nei modelli murini. Poiché la nicotina è attiva in tutti i nAChR, i ricercatori hanno esplorato ulteriormente questo meccanismo e hanno scoperto che i nAChR alfa-7 dell'ippocampo erano sia necessari che sufficienti per l'effetto serenico della nicotina. Coerentemente con questi risultati, ci sono prove sostanziali negli esseri umani che la riduzione della segnalazione alfa-7 nAChR migliora il comportamento aggressivo, anche negli individui con 15q13.3 sindrome da microdelezione, una malattia genetica risultante dalla delezione della regione del cromosoma 15 contenente il gene che codifica per alfa-7 nAChR. I ricercatori hanno anche tradotto questi risultati in popolazioni cliniche umane, trovando recentemente la sicurezza e l'efficacia della nicotina transdermica per ridurre l'aggressività e l'irritabilità nei giovani adulti con disturbo dello spettro autistico. Questo lavoro, insieme ad altri casi di studio precedenti negli esseri umani, supporta il targeting dei nAChR utilizzando la nicotina transdermica per ridurre i comportamenti aggressivi.

L'urgenza è un costrutto comportamentale definito come la tendenza ad agire in modo avventato nel contesto di forti emozioni positive o negative e spiega un ampio grado di varianza nello sviluppo dell'aggressività impulsiva nei soggetti con schizofrenia e in altre popolazioni senza disturbi psichiatrici. Nei pazienti con schizofrenia, il grado di urgenza è correlato ai cambiamenti strutturali e funzionali in una rete neuronale che coinvolge le regioni cerebrali di controllo prefrontale corticale e limbico/cognitivo. Numerosi studi precedenti hanno dimostrato in modo simile che l'impulsività nel contesto di un'emozione negativa, chiamata "urgenza negativa", è correlata alla storia dell'aggressività, nonché all'uso di sostanze e ad altri comportamenti rischiosi. L'urgenza è un tratto ereditario che può essere considerato un endofenotipo dell'aggressività impulsiva.

Recenti studi sugli esseri umani hanno esplorato la relazione tra l'impulsività correlata all'umore (ad es. urgenza) e comportamento aggressivo utilizzando un compito Emotional Go/NoGo. Questo compito misura la risposta o il rifiuto della risposta a stimoli visivi di valenza neutra o emotiva (tipicamente negativa) e quantifica il tempo di reazione e gli errori di commissione/omissione in funzione della valenza dello stimolo. Usando un'attività Go/NoGo emozionale, Krakowski et al. hanno studiato controlli sani, pazienti con schizofrenia con o senza una storia di violenza e individui non psicotici con storia di violenza. In tutti i gruppi, la valenza emotiva ha avuto un effetto significativo sulla commissione degli errori. Nei pazienti schizofrenici, gli individui con una storia di violenza erano significativamente più veloci nel dare una risposta errata a stimoli negativi (es. non trattenere una risposta) rispetto ai pazienti senza storia di violenza, mentre i due gruppi non differivano nei tempi di risposta a stimoli di valenza neutra. Altri studi hanno anche dimostrato un'interazione tra valenza emotiva ed errori impulsivi nella schizofrenia, nonché una relazione tra valenza emotiva, errori impulsivi, storia di violenza e legame del recettore 5-HT1B della corteccia frontale.

Mentre gli studi dei ricercatori sui topi suggeriscono un effetto diretto della stimolazione del nAChR sull'aggressività attraverso l'attivazione dell'alfa-7 nAChR e sono supportati dai risultati dell'uso della nicotina transdermica negli esseri umani, a conoscenza dei ricercatori nessuno studio precedente ha esaminato direttamente la relazione tra targeting farmacologico di nAChR utilizzando nicotina transdermica ed effetti sull'impulsività nel contesto di segnali emotivi nell'uomo. I ricercatori mirano ora a testare direttamente questa ipotesi utilizzando un compito Emotional Go/NoGo in soggetti con schizofrenia e controlli sani per determinare se la nicotina transdermica migliora il comportamento impulsivo e i correlati neurali nel contesto di segnali di valenza negativi e neutri. Data la relazione tra impulsività e comportamento aggressivo, i risultati di questo studio proposto informeranno fortemente gli studi futuri sul targeting dei nAChR in senso lato e degli alfa-7 nAChR in modo più specifico per identificare nuovi trattamenti per gli individui con gravi disturbi neuropsichiatrici alle prese con un'aggressività impulsiva patologica persistente.