Účinky transdermálního nikotinu na inhibici odezvy na emocionální podněty u schizofrenie

Tato lidská laboratorní studie se snaží otestovat hypotézu, že aktivace nikotinových acetylcholinových receptorů (nAChR) v mozku sníží impulzivní chování v reakci na negativní emocionální podněty ve srovnání s neutrálními emocionálními podněty. Vzhledem k tomu, že impulzivní akce během stavů negativní nálady silně koreluje s impulzivní agresí jak u zdravých jedinců, tak u jedinců se schizofrenií (diskutované níže), je zastřešujícím dlouhodobým cílem výzkumníků určit, zda nAChR obecně, stejně jako specifické podtřídy nAChR mohou představovat nové léčebné cíle ke snížení impulzivního agresivního chování, významného veřejného zdravotního problému.

Nikotinové acetylcholinové receptory jsou velkou rodinou excitačních, pentamerních, ionotropních, ligandem řízených iontových kanálů umístěných v mozku a ve zbytku těla. Jejich endogenním ligandem je acetylcholin, přesto je tato rodina definována jejich společnou aktivací nikotinem. Je zajímavé, že antiagresivní nebo "serenické" účinky nikotinu byly prokázány na řadě zvířecích modelů, včetně myší, potkanů ​​a primátů, a četné laboratorní studie na lidech prokazují antiagresivní účinek nikotinu u lidí. Laboratoř výzkumníků také prokázala, že akutní podávání nikotinu v relativně nízkých dávkách vede ke snížení agresivního chování u myších modelů. Protože nikotin je aktivní na všech nAChR, výzkumníci tento mechanismus dále prozkoumali a zjistili, že hipokampální alfa-7 nAChR jsou nezbytné a dostatečné pro serenický účinek nikotinu. V souladu s těmito zjištěními existují u lidí podstatné důkazy, že snížení signalizace alfa-7 nAChR zvyšuje agresivní chování, včetně jedinců s 15q13.3 mikrodeleční syndrom, genetická porucha vyplývající z delece oblasti chromozomu 15 obsahující gen kódující alfa-7 nAChR. Výzkumníci také převedli tato zjištění do lidských klinických populací a nedávno zjistili bezpečnost a účinnost transdermálního nikotinu ke snížení agresivity a podrážděnosti u mladých dospělých s poruchou autistického spektra. Tato práce, spolu s dalšími předchozími případovými studiemi u lidí, podporuje zacílení nAChR pomocí transdermálního nikotinu ke snížení agresivního chování.

Naléhavost je behaviorální konstrukt definovaný jako tendence jednat unáhleně v kontextu silných pozitivních nebo negativních emocí a vysvětluje velkou míru rozptylu ve vývoji impulzivní agrese u subjektů se schizofrenií a jiné populace bez psychiatrických poruch. U pacientů se schizofrenií stupeň naléhavosti koreluje se strukturálními a funkčními změnami v neuronální síti zahrnující prefrontální kortikální a limbické/kognitivní kontrolní oblasti mozku. Řada předchozích studií podobně prokázala impulzivitu v kontextu negativních emocí, nazývaných „negativní naléhavost“, koreluje s anamnézou agrese, stejně jako užívání návykových látek a jiného rizikového chování. Naléhavost je dědičný rys, který lze považovat za endofenotyp impulzivní agrese.

Nedávné studie na lidech zkoumaly vztah mezi impulzivitou související s náladou (tj. naléhavost) a agresivní chování pomocí úkolu Emotional Go/NoGo. Tento úkol měří reakci nebo zadržování odezvy na vizuální podněty neutrální nebo emocionální (typicky negativní) valence a kvantifikuje reakční dobu a chyby provize/opomenutí jako funkci valence stimulu. Pomocí úkolu Emotional Go/NoGo Krakowski et al. zkoumali zdravé kontrolní skupiny, pacienty se schizofrenií s nebo bez násilí v anamnéze a nepsychotické jedince s anamnézou násilí. Ve všech skupinách měla emoční valence významný vliv na chybovou provizi. U pacientů se schizofrenií byli jedinci s anamnézou násilí významně rychlejší v nesprávné reakci na negativní podněty (tj. nezadrželi odpověď) než pacienti bez násilí v anamnéze, zatímco obě skupiny se nelišily v době odezvy na neutrální valenční stimuly. Jiné studie také prokázaly interakci mezi emoční valencí a impulzivními chybami u schizofrenie, stejně jako vztah mezi emoční valencí, impulzivními chybami, anamnézou násilí a vazbou na receptor 5-HT1B frontálního kortexu.

Zatímco studie vědců na myších naznačují přímý účinek stimulace nAChR na agresi prostřednictvím aktivace alfa-7 nAChR a jsou podporovány výsledky s použitím transdermálního nikotinu u lidí, pokud je vědcům známo, žádné předchozí studie přímo nezkoumaly vztah mezi farmakologické cílení nAChR pomocí transdermálního nikotinu a účinky na impulzivitu v kontextu emocionálních podnětů u lidí. Vyšetřovatelé se nyní snaží přímo otestovat tuto hypotézu pomocí úlohy Emotional Go/NoGo u subjektů se schizofrenií a zdravých kontrol, aby zjistili, zda transdermální nikotin zlepšuje impulzivní chování a nervové korelace v kontextu negativních a neutrálních valenčních signálů. Vzhledem ke vztahu mezi impulzivitou a agresivním chováním budou zjištění této navrhované studie silně informovat o budoucích studiích zaměřených na nAChR široce a konkrétněji na alfa-7 nAChR pro identifikaci nových léčebných postupů pro jedince se závažnými neuropsychiatrickými poruchami, kteří se potýkají s přetrvávající patologickou impulzivní agresí.